獨(dú)活寄生湯聯(lián)合氨基葡萄糖治療膝骨關(guān)節(jié)炎的Meta分析

付玉　魏良綱　吳斌　李延萍

【摘 要】 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)獨(dú)活寄生湯聯(lián)合氨基葡萄糖治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效和安全性。方法：檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)系統(tǒng)（WanFang），從建庫(kù)到2018年3月發(fā)表的獨(dú)活寄生湯聯(lián)合氨基葡萄糖治療膝骨關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并采用Review Manager 5.3軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入13篇文獻(xiàn)，1201例患者。Meta分析聯(lián)合組與氨糖組比較，在總有效率、VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分、CRP方面更有優(yōu)勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;聯(lián)合組與獨(dú)活組比較，在總有效率方面更有優(yōu)勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：現(xiàn)有的證據(jù)表明獨(dú)活寄生湯聯(lián)合氨基葡萄糖較兩藥單用有優(yōu)勢(shì)，能緩解疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，但受納入研究的質(zhì)量偏低，尚需要更多高質(zhì)量研究來驗(yàn)證。

【關(guān)鍵詞】 獨(dú)活寄生湯;氨基葡萄糖;膝骨關(guān)節(jié)炎;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);系統(tǒng)評(píng)價(jià)

【中圖分類號(hào)】R684.3 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2019）10-0043-06

骨關(guān)節(jié)炎（Osterthritis，OA）是以關(guān)節(jié)軟骨局灶病變、軟骨下骨肥厚反應(yīng)和關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成為特征的慢性關(guān)節(jié)疾病，屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)的“骨痹”范疇[1 ]。臨床主要以慢性疼痛、功能障礙為主要表現(xiàn)。發(fā)病以中老年人為主，后期可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。其中獨(dú)活寄生湯作為治療骨關(guān)節(jié)炎的經(jīng)典方劑之一，氨基葡萄糖是治療骨關(guān)節(jié)炎的代表藥物，二者在臨床上運(yùn)用廣泛，筆者擬通過對(duì)獨(dú)活寄生湯聯(lián)合氨基葡萄糖治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效進(jìn)行Meta分析，以評(píng)價(jià)其有效性和安全性，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT）。②研究對(duì)象：符合膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。③干預(yù)方法：試驗(yàn)組給予獨(dú)活寄生湯+氨基葡萄糖，對(duì)照組給予獨(dú)活寄生湯或氨基葡萄糖。④結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率、VAS 評(píng)分、ESR、CRP、WOMAC評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹計(jì)分、不良反應(yīng)等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床文獻(xiàn);②結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)無(wú)法提取;②治療方案中聯(lián)合其他藥物者，包括內(nèi)服及外用藥物，如聯(lián)合內(nèi)服非甾體抗炎藥 （NSAIDs）、外用透明質(zhì)酸鈉或玻璃酸鈉藥物關(guān)節(jié)腔注射等;④治療方案中獨(dú)活寄生湯不采用口服方式，而采用其他給藥途徑;⑤綜述、個(gè)案、理論文獻(xiàn);⑥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)系統(tǒng)（WanFang）檢索已發(fā)表文章，時(shí)間為從建庫(kù)到2018年3月的全部文獻(xiàn)，檢索的關(guān)鍵詞、主題詞包括“獨(dú)活寄生湯”“氨基葡萄糖”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)與統(tǒng)計(jì)方法 運(yùn)用Cochrane Library提供的風(fēng)險(xiǎn)偏移評(píng)估工具[2 ]對(duì)納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，包括以下7個(gè)方面：①采用的隨機(jī)方法;②分配隱藏;③實(shí)施者與參與者的盲法;④結(jié)局設(shè)盲;⑤不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù);⑥選擇性報(bào)告偏倚;⑦其他偏倚。并對(duì)每個(gè)方面采用“高風(fēng)險(xiǎn)”、“不確定風(fēng)險(xiǎn)”、“低風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行判斷。統(tǒng)計(jì)方法采用國(guó)際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

[JP3]2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入13篇文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間在2009～2017年間;納入的OA患者總共為1201例，試驗(yàn)組572例，對(duì)照組629例。文獻(xiàn)特征見表1。

注：○總有效率;①WOMAC關(guān)節(jié)指數(shù);②腫脹分?jǐn)?shù);③hs-CRP、TNF-α、IL-6、關(guān)節(jié)液基質(zhì)MMP-3、MMP-9、MMP-13;④VAS 評(píng)分;⑤行走距離;⑥關(guān)節(jié)活動(dòng)度;⑦β-catenin;⑧ESR;⑨CRP;（10）髕上囊積液量;（11）滑膜厚度;（12）中醫(yī)癥候評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹癥狀;（13）Lequesne指數(shù);（14）WORMS 積分、血清 COMP、蛋白聚糖含量;（15）壓痛點(diǎn)計(jì)數(shù);（16）ISOA評(píng)分。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的13篇RCT中，1個(gè)RCT[3 ]按就診順序隨機(jī)，評(píng)定為“高風(fēng)險(xiǎn)”，4個(gè)RCT[5-10，14-15 ]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1個(gè)RCT[8 ]按《試驗(yàn)病例隨機(jī)編碼表》編碼隨機(jī)評(píng)定為“低風(fēng)險(xiǎn)”，7個(gè)RCT[4-9，11-13 ]僅提及隨機(jī)字樣，并未給出具體隨機(jī)方法，故評(píng)定為“不確定風(fēng)險(xiǎn)”。1個(gè)RCT[7 ]提及盲法，但未描述分配隱藏方案，評(píng)定為“不確定風(fēng)險(xiǎn)”。9個(gè)RCT[3-9，11，15 ]文獻(xiàn)數(shù)據(jù)完整，未出現(xiàn)退出及失訪病例，均評(píng)定為“低風(fēng)險(xiǎn)”，4個(gè)RCT[10-14 ]出現(xiàn)退出病例，具體說明原因，未影響統(tǒng)計(jì)分析，因此判定“低風(fēng)險(xiǎn)”。納入的RCT[3-15 ]均無(wú)法獲取研究計(jì)劃書，未能判定是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果評(píng)定為“不確定風(fēng)險(xiǎn)”，納入文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)其他偏移，評(píng)定為“低風(fēng)險(xiǎn)”。Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖如圖1所示。

3 結(jié)果

3.1 聯(lián)合組與氨糖組總有效率比較 11個(gè)RCT[3-5，7-9，11-15]樣本量為959例，聯(lián)合組484例，氨糖組475例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示同質(zhì)性好（I2=0%，P=0.93）結(jié)果聯(lián)合組有效率與氨糖組比有優(yōu)勢(shì)[OR=3.19，95%CI=（2.12，4.82）;Z=5.54，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖2a所示。

VAS評(píng)分比較：3個(gè)RCT[6，14，15]樣本量為231例，聯(lián)合組116例，氨糖組115例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性好（I2=91%，P<0.0001）。結(jié)果聯(lián)合組VAS評(píng)分較氨糖組有優(yōu)勢(shì)[MD=-1.14，95%CI=（-1.26，-1.03）;Z=19.50，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖2b所示。

WOMAC評(píng)分比較：3個(gè)RCT[[4，10，13]]樣本量為235例，聯(lián)合組117例，氨糖組118例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示同質(zhì)性好（I2=0%，P=0.62）。與氨糖組相比，聯(lián)合組WOMAC評(píng)分有優(yōu)勢(shì)[MD=-6.63，95%CI=（-8.68，-4.57）;Z=6.32，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖2c所示。

CRP、ESR比較：2個(gè)RCT[[8-10]]樣本量為179例，聯(lián)合組90例，氨糖組89例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果分別是CRP（I2=84%，P=0.01），ESR（I2=84%，P=0.01）顯示異質(zhì)性好。結(jié)果聯(lián)合組CRP與氨糖組比有優(yōu)勢(shì)，ESR兩組相當(dāng)。CRP合并結(jié)果[MD=-0.37，95%CI=（-0.58，-0.16）;Z=3.46，P=0.0005]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2d。ESR合并結(jié)果[MD=-0.34，95%CI=（-1.21，0.53）;Z=0.77，P=0.44]，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖2e所示。

3.2 聯(lián)合組與獨(dú)活組總有效率比較 2個(gè)RCT[[4-12]]樣本量134例，聯(lián)合組69例，獨(dú)活組65例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示同質(zhì)性好（I2=0%，P=0.47）。結(jié)果聯(lián)合組總有效率比獨(dú)活組有優(yōu)勢(shì)[OR=9.48，95%CI=（3.61，24.90）;Z=4.56，P<0.00001]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖3所示。

3.3 安全性分析 7個(gè)RCT[[5-7，10，12-14]]提及不良反應(yīng)，周小莉等[10]研究中有2例因胃腸道反應(yīng)退出研究，未提及具體所在分組，余6個(gè)RCT[5-7，12-14 ]出現(xiàn)不良反應(yīng)（聯(lián)合組20例，對(duì)照組53例），異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示低度異質(zhì)性（I2=37%，P=0.16）。結(jié)果聯(lián)合組與對(duì)照組比安全性占有優(yōu)勢(shì)[OR=0.33，95%CI=（0.19，0.57）;Z=3.91，P<0.0001]。如圖4所示。

3.4 敏感性分析與發(fā)表偏倚 對(duì)納入的11篇[3-5，7-9，11-15 ]文獻(xiàn)中聯(lián)合治療對(duì)比單用氨糖行漏斗圖分析發(fā)表偏倚，顯示研究的散點(diǎn)集中分布在直線兩側(cè)，但有一定的不對(duì)稱性，提示納入分析的文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚，如圖5所示。納入的聯(lián)合組對(duì)比獨(dú)活組文獻(xiàn)低于10篇，因此未行漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

4 討論

膝骨關(guān)節(jié)炎（Knee osteoarthritis，KOA）是中老年人的常見病、多發(fā)病，致殘率高，嚴(yán)重影響患者身體活動(dòng)功能和生活質(zhì)量[16-17 ]。目前其治療手段主要分為非藥物治療、藥物治療、手術(shù)治療三類[18 ]。氨基葡萄糖是臨床上治療KOA的代表性藥物之一，我國(guó)多位學(xué)者研究指出氨基葡萄糖能有效治療KOA[19-21 ]。2010年我國(guó)制定的骨關(guān)節(jié)炎診療指南把氨基葡萄糖作為治療藥物推薦[22 ]。然而2014年，國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)（OARSI）更新推薦骨關(guān)節(jié)炎治療指南，全面總結(jié)比較了目前31 種保守治療方法，并且認(rèn)為在藥物治療方面諸多與軟骨修復(fù)有關(guān)藥物均缺乏循證醫(yī)學(xué)推薦證據(jù)[23 ]。而手術(shù)治療，存在人工材料磨損和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)癥，限制其臨床應(yīng)用，僅用于癥狀嚴(yán)重的晚期KOA患者[24]。總的來說，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)該病的治療仍缺乏有效治療手段。膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)學(xué)屬“骨痹”范疇，本課題組前期應(yīng)用ROST Content Minin分析工具對(duì)骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)行文獻(xiàn)挖掘分析[25 ]，發(fā)現(xiàn)專家一致認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎的基本病機(jī)為肝腎虧虛。獨(dú)活寄生湯來源于《備急千金要方》，有祛風(fēng)濕、止痹痛、益肝腎、補(bǔ)氣血之功。本課題組前期亦通過統(tǒng)計(jì)學(xué)Meta分析發(fā)現(xiàn)其用于治療KOA療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療[26 ]，且臨床實(shí)踐也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用獨(dú)活寄生湯治療KOA可有效改善癥狀。那么氨基葡萄糖與獨(dú)活寄生湯聯(lián)合治療KOA是否能起到協(xié)同增效的作用？對(duì)比單用氨基葡萄糖或者單用獨(dú)活寄生湯是否存在優(yōu)勢(shì)呢？

為此，本課題組檢索出符合標(biāo)準(zhǔn)的13篇文獻(xiàn)并進(jìn)行Meta分析。13篇文獻(xiàn)均應(yīng)用獨(dú)活寄生湯聯(lián)合氨基葡萄糖治療KOA，其中11篇文獻(xiàn)與氨基葡萄糖進(jìn)行對(duì)比，在總有效率、VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分、CRP方面聯(lián)合治療組較單用氨基葡萄糖組有明顯優(yōu)勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但降低ESR方面，兩組相當(dāng)。2篇文獻(xiàn)與獨(dú)活寄生湯組進(jìn)行對(duì)比，聯(lián)合治療組的總有效率優(yōu)于單用獨(dú)活寄生湯組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性方面，聯(lián)合治療組與單用治療組比較占有優(yōu)勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明獨(dú)活寄生湯與氨基葡萄糖聯(lián)合治療KOA的療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用氨基葡萄糖或者單用應(yīng)用獨(dú)活寄生湯治療，獨(dú)活寄生湯與氨基葡萄糖聯(lián)合治療KOA中起到協(xié)同增效的作用。而且聯(lián)合治療組較單獨(dú)治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性更好。但上述研究中也存在諸多不足，比如：試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，如隨機(jī)方法不恰當(dāng)或未表述具體隨機(jī)方法;診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，13篇文獻(xiàn)就出現(xiàn)了5種診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中5篇未采用通用的診斷標(biāo)準(zhǔn);觀察療程不規(guī)范，比如最短為4周，最長(zhǎng)1年;療效評(píng)價(jià)指標(biāo)未采用國(guó)際公認(rèn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，13篇中僅2篇采用VAS疼痛評(píng)分，3篇采用WOMAC量表;13篇中僅7篇文獻(xiàn)提及不良反應(yīng)，且有1篇描述不清。這些都影響了高質(zhì)量循證依據(jù)的獲取。

鑒于目前臨床研究存在的不足，有必要在嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)下進(jìn)行臨床觀察，比如統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范療程，選用國(guó)際公認(rèn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)估安全性等。若能進(jìn)行多中心試驗(yàn)研究或者采用能體現(xiàn)真實(shí)事件的隊(duì)列研究，則可以獲得更加全面的循證依據(jù)。同時(shí)也可開展具有中醫(yī)證候特色的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，來體現(xiàn)中醫(yī)特色和療效。未來可設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)、雙盲、多中心臨床研究對(duì)照試驗(yàn)，獲取高質(zhì)量的循證依據(jù)，為中醫(yī)藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎提供更多的客觀依據(jù)。

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