環(huán)孢素A移植腎毒性損害的病理特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用探討

桑義民　王淑秋

【摘要】 目的：探討環(huán)孢素A（CsA）移植腎毒性損害的病理特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用效果。方法：選取2017年3月-2018年3月本院收治的腎移植患者70例。根據(jù)腎損傷情況將其分為研究組（n=40，發(fā)生腎毒性損害）和對(duì)照組（n=30，未發(fā)生腎毒性損害）。兩組患者在腎移植后均服用環(huán)孢素膠囊，分析研究組CsA移植腎毒性損害的病理特點(diǎn)，比較兩組總膽汁酸（TBA）、血清總膽紅素（STB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）異常情況，研究組不同CsA血藥濃度與肝功能指標(biāo)情況。結(jié)果：研究組中急性腎毒性損害38例（其中合并急性排斥6例，合并腎小管壞死11例），急性患者的病理表現(xiàn)主要為腎小管毒性損害，嗜銀染色腎小管基底膜未發(fā)現(xiàn)明顯增厚現(xiàn)象，一小部分上皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)生了鈣化沉著與包涵體樣物，腎近曲小管上皮細(xì)胞有大小不一的空泡樣變;慢性腎毒性損傷2例，主要的病理表現(xiàn)為近腎小球細(xì)小動(dòng)脈表現(xiàn)為黏液與玻璃樣病變，腎間質(zhì)表現(xiàn)為病灶狀纖維化、嗜銀染色、纖維化區(qū)域沒(méi)有明顯的細(xì)胞浸潤(rùn)、基底膜增厚、沒(méi)有腎小管上皮發(fā)生萎縮。研究組TBA、STB、ALT異常率均高于對(duì)照組（P<0.05）。CsA血藥濃度>600 ng/mL的TBA、STB、ALT水平及肝損傷發(fā)生率均高于其他血液濃度（P<0.05）。結(jié)論：患者進(jìn)行腎移植后給予CsA的過(guò)程中，要對(duì)患者的血藥濃度進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)，同時(shí)要根據(jù)患者的肝功能情況，對(duì)CsA的使用劑量進(jìn)行調(diào)整，以預(yù)防或減輕患者腎毒性損害的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 環(huán)孢素A; 移植腎毒性損害; 病理特點(diǎn); 肝功能; 血藥濃度

The Pathologic Features and Clinical Application of Cyclosporine A in Toxic Damage of Transplanted Kidney/SANG Yimin，WANG Shuqiu.//Medical Innovation of China，2019，16（20）：0-074

【Abstract】 Objective：To investigate the pathological features and clinical application of cyclosporine A（CsA）in toxic damage of transplanted kidney.Method：A total of 70 patients with renal transplantation admitted to our hospital from March 2017 to March 2018 were selected.According to the condition of kidney injury，they were divided into study group（n=40，with nephrotoxic damage）and control group（n=30，without nephrotoxic damage）.Cyclosporine Capsules were taken after kidney transplantation in both groups.The pathological characteristics of renal toxicity damage after CsA transplantation was analyzed in study group.the abnormalities of total bile acid（TBA），serum total bilirubin（STB）and alanine aminotransferase（ALT）between two groups were compared，the levels of liver function indices in different serum CsA concentrations in study group were compared.Result：There were 38 cases of acute nephrotoxic damage in study group（included 6 cases of complicated with acute rejection and 11 cases of complicated with tubular necrosis），the pathological manifestation of acute patients was mainly renal tubule toxicity damage，no significant thickening was found in the basilar membrane of silver-stained renal tubule，calcification and inclusion bodies occurred in a small number of epithelial cells，and renal proximal tubule epithelial cells，there were different sizes of vacuoidal changes;chronic nephrotoxic injury occurred in 2 cases，the main pathological manifestations were mucinous and vitreous lesions in the small near glomerular arterioles，focal fibrosis in the renal interstitium，argyrophilic staining，no obvious cell infiltration in the fibrotic area，basement membrane thickening，and no atrophy of tubular epithelium.The abnormal rates of TBA，STB and ALT in study group were higher than those of control group（P<0.05）.The levels of TBA，STB，ALT and the incidence of liver injury in patients with CsA blood concentration>600 ng/mL

were higher than those of other blood concentrations（P<0.05）.Conclusion：During the course of giving CsA after kidney transplantation，patients blood drug concentration should be closely monitored，at the same time，the dosage of CsA should be adjusted according to patients liver function to prevent or alleviate the occurrence of renal toxicity damage.

【Key words】 Cyclosporine A; Toxic damage of transplanted kidney; Pathological features; Liver function; Blood drug concentration

First-authors address：Department of Pathophysiology，Basic Medical College，Jiamusi University，Jiamusi 157000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.20.018

環(huán)孢素A（CsA）屬于臨床上強(qiáng)效免疫抑制劑藥物的一種。當(dāng)前在臨床上主要應(yīng)用在心臟、肝臟、腎臟等器官移植與骨髓移植、異體移植中，主要的作用是治療、預(yù)防各種免疫排斥反應(yīng)[1]。對(duì)器官移植患者進(jìn)行CsA治療，可以有效提高器官的存活率，顯著改善各種器官移植患者的預(yù)后，但是患者在進(jìn)行器官移植后的初期需要服用劑量較大，用藥時(shí)間較長(zhǎng)，很多患者甚至需要終身服用，個(gè)體之間存在較大的差異性，特別是對(duì)肝腎等重要器官存在各種不良反應(yīng)，已經(jīng)在臨床上引起了高度的重視[2]。由于CsA所引發(fā)的不良反應(yīng)主要有肺部感染、神經(jīng)系統(tǒng)損害、高血壓、肝腎功能損害等[3]。腎移植是臨床上開展最為廣闊的移植，腎移植術(shù)后為患者應(yīng)用CsA所產(chǎn)生的毒性作用主要靶器官為肝臟，臨床研究發(fā)現(xiàn)，CsA所導(dǎo)致的肝毒性發(fā)生率在20%～40%[4]。本院在CsA移植腎毒性損害的病理特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用研究中，發(fā)現(xiàn)在患者腎移植后給予CsA的期間，要對(duì)患者的血藥濃度以及肝功能進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)，要根據(jù)實(shí)際監(jiān)測(cè)結(jié)果對(duì)用藥劑量進(jìn)行調(diào)整，以便降低腎毒性損害的發(fā)生率，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月-2018年3月本院收治的腎移植患者70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均在本院進(jìn)行腎移植的患者;腎移植術(shù)后1～3個(gè)月;無(wú)感染發(fā)生的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期服用過(guò)影響CsA濃度的藥物;精神失常的患者;存在血液疾病的患者。根據(jù)腎損傷情況將其分為研究組（n=40，發(fā)生腎毒性損害）和對(duì)照組（n=30，未發(fā)生腎毒性損害）?；颊呔獣酝獯舜窝芯?，本研究得到了醫(yī)院倫理委員會(huì)處批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者在腎移植后服用環(huán)孢素膠囊（生產(chǎn)廠家：山東新時(shí)代公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20067992），2次/d，4 mg/（kg·次），用藥1周后對(duì)患者的血藥濃度進(jìn)行檢測(cè)[5-6]。

1.2.2 檢測(cè)方法 （1）血液中CsA的濃度檢測(cè)：采集清晨空腹外周靜脈血1 mL，應(yīng)用單克隆抗體熒光偏振免疫分析法對(duì)血液中CsA的濃度進(jìn)行檢測(cè)，在代養(yǎng)血液樣品中吸取樣品150 μL放置到離心管中，后加入溶解劑（50 μL），不斷震蕩搖勻，后加入

300 μL蛋白沉淀劑，渦旋混合（5 min），再將其放入到離心機(jī)中離心分取上清液（250 μL），后將其放置到樣品池中應(yīng)用全自動(dòng)免疫分析儀（TDX）對(duì)血液中CsA的濃度進(jìn)行檢測(cè)[7-10]。線性范圍0～1 500 ng/mL，

日間變異<6%[11]。CsA移植腎毒性損害判斷標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)行腎移植術(shù)前總膽汁酸（TBA）、血清總膽紅素（STB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）在正常范圍內(nèi)[7]，術(shù)后患者服用CsA后，排除各項(xiàng)其他原因所導(dǎo)致的腎毒性損害外，患者的TBA水平持續(xù)升高，且濃度>10 μmol/L;STB水平持續(xù)升高，且濃度>21 μmol/L;ALT水平持續(xù)升高，且濃度>50 U/L[8];

血丙肝、乙肝特異性IgM抗體呈陽(yáng)性，CsA劑量減少或經(jīng)過(guò)保肝利膽治療后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常，但是同時(shí)需要根據(jù)其他臨床指征進(jìn)行確定[9]。（2）TBA、STB、ALT檢測(cè)：應(yīng)用雙波長(zhǎng)比色法與雙試劑酶速率法對(duì)ALT進(jìn)行檢測(cè)，全自動(dòng)分析儀（型號(hào)CX9）與試劑盒均為Beckman公司，血校準(zhǔn)品及軟件系統(tǒng)（貝克曼系統(tǒng)、SYNCHON CX9 PRO檢測(cè)系統(tǒng)），應(yīng)用廠家所提供的K值，測(cè)定波長(zhǎng)為340 nm/380 nm[12];應(yīng)用雙試劑雙波長(zhǎng)對(duì)STB、TBA水平進(jìn)行檢測(cè)，使用膽紅素氧化酶法，波長(zhǎng)為

600 nm/450 nm[13]。TBA正常值<10 μmol/L、STB正常值3.4～17.0 μmol/L、ALT正常值0～40 U/L[14]。

1.3 觀察指標(biāo) （1）分析研究組CsA移植腎毒性損害的病理特點(diǎn);（2）比較兩組TBA、STB、ALT異常情況;（3）分析研究組中不同CsA血藥濃度的肝功能指標(biāo)及肝功能損傷情況，其中肝損傷判斷標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)臨床肝組織學(xué)、影像學(xué)檢查、血液生化檢查確診為肝損傷或者是肝病。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對(duì)照組男20例，女10例，年齡25～63歲，平均（42.2±2.2）歲;體重33～52 kg，平均（42.4±2.3）kg;研究組男24例，女16例，年齡26～65歲，平均（43.3±2.7）歲;體重34～53 kg，平均（42.6±2.1）kg。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 研究組CsA移植腎毒性損害的病理特點(diǎn)分

析 研究組中急性腎毒性損害38例（其中合并急性排斥6例，合并腎小管壞死11例），急性患者的病理表現(xiàn)主要為腎小管毒性損害，嗜銀染色腎小管基底膜未發(fā)現(xiàn)明顯增厚現(xiàn)象，一小部分上皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)生了鈣化沉著與包涵體樣物，腎近曲小管上皮細(xì)胞有大小不一的空泡樣變;慢性腎毒性損傷2例，主要的病理表現(xiàn)為近腎小球細(xì)小動(dòng)脈表現(xiàn)為黏液與玻璃樣病變，腎間質(zhì)表現(xiàn)為病灶狀纖維化、嗜銀染色、纖維化區(qū)域沒(méi)有明顯的細(xì)胞浸潤(rùn)、基底膜增厚、沒(méi)有腎小管上皮發(fā)生萎縮。

2.3 兩組TBA、STB、ALT異常情況比較 研究組TBA、STB、ALT異常率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.4 研究組不同CsA血藥濃度的肝功能指標(biāo)比

較 CsA血藥濃度>600 ng/mL的TBA、STB、ALT水平及肝損傷發(fā)生率均高于其他血液濃度，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

隨著臨床各種器官移植手術(shù)的發(fā)展，CsA等強(qiáng)效免疫抑制劑藥物在臨床上也應(yīng)用越來(lái)越廣泛，CsA是臨床上常用的器官移植藥物，在術(shù)后給予患者該藥物可以有效降低免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生[15]。但是該藥物也會(huì)引發(fā)肝功能損傷、腎毒性損害等不良反應(yīng)。

CsA所引發(fā)的肝損害癥狀主要為血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高、高膽紅素血癥、低蛋白血癥等，有時(shí)還會(huì)伴有乳酸脫氫酶（LD）、堿性磷酸酶（Are）持續(xù)升高。對(duì)腎移植患者進(jìn)行CsA治療，可以有效降低免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生，但是在移植術(shù)后的1年中均可能會(huì)發(fā)生腎毒性損害，肝功能損害一般發(fā)生在移植后的3個(gè)月內(nèi)，且發(fā)生率高達(dá)40%～60%[15]。這是由于在腎移植后患者需要服用較高劑量的CsA，這樣可以有效降低急性免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生。隨著腎移植時(shí)間的不斷增長(zhǎng)，半年后患者肝中毒發(fā)生率可達(dá)10%～20%[16]。這是由于隨著機(jī)體的存活時(shí)間的增長(zhǎng)，宿主會(huì)對(duì)移植腎的免疫功能增強(qiáng)，隨之需要的CsA的含量也會(huì)減少，肝中毒、肝損傷的發(fā)生率也會(huì)隨之下降。因此研究所納入的患者為腎移植術(shù)后1～3個(gè)月。

CsA對(duì)肝臟造成的損傷程度與血藥濃度存在緊密的聯(lián)系，CsA濃度越高，對(duì)肝臟造成的損傷也越大，一般肝腎損傷多發(fā)于CsA血藥濃度在200～400 ng/mL[17]。CsA的藥物動(dòng)力學(xué)、生物利用程度、吸收情況與個(gè)體有很大的關(guān)系，CsA血藥濃度越高越容易引發(fā)肝腎損傷，損傷也越嚴(yán)重，CsA血藥濃度過(guò)低，也會(huì)導(dǎo)致急、慢性排異反應(yīng)的發(fā)生，最終會(huì)導(dǎo)致腎移植失敗，并且，CsA在腎移植后的不同階段會(huì)由于患者的身體情況發(fā)生不同程度的免疫排斥反應(yīng)，在患者服用CsA的過(guò)程中，要對(duì)血藥濃度進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)，這樣可隨時(shí)根據(jù)監(jiān)測(cè)情況對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整[18]。本研究結(jié)果顯示，CsA血藥濃度>600 ng/mL的TBA、STB、ALT水平及肝損傷發(fā)生率均高于其他血液濃度（P<0.05），這就說(shuō)明，對(duì)血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)隨時(shí)對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整非常重要。

CsA是當(dāng)前進(jìn)行器官移植后主要的免疫抑制劑藥物，但是該藥物的副作用主要為腎毒性損傷。CsA導(dǎo)致的腎毒性損傷主要分為慢性與急性。急性腎毒性損傷所發(fā)生的機(jī)制主要與CsA使腎血管持續(xù)收縮有關(guān)[19]。由于入球小動(dòng)脈的收縮加大了去神經(jīng)移植腎的血管阻力，最終導(dǎo)致了腎小管血流量下降，腎小管灌注降低。病理表現(xiàn)主要為部分上皮細(xì)胞有鈣沉著、上皮細(xì)胞出現(xiàn)大小相似的空泡變性、腎小管周圍纖維化、局灶性腎小管塌陷、變性等。CsA對(duì)腎臟血栓素A2、前列腺素的平衡進(jìn)行破壞，尤其會(huì)增加血栓素A2的分泌與合成，最終會(huì)導(dǎo)致腎血管持續(xù)收縮，使患者發(fā)生腎毒性損害[20]。本研究結(jié)果顯示，研究組中急性腎毒性損害38例（其中合并急性排斥6例，合并腎小管壞死11例），急性患者的病理表現(xiàn)主要為腎小管毒性損害，嗜銀染色腎小管基底膜未發(fā)現(xiàn)明顯增厚現(xiàn)象，一小部分上皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)生了鈣化沉著與包涵體樣物，腎近曲小管上皮細(xì)胞有大小不一的空泡樣變;慢性腎毒性損傷2例，主要的病理表現(xiàn)為近腎小球細(xì)小動(dòng)脈表現(xiàn)為黏液與玻璃樣病變，腎間質(zhì)表現(xiàn)為病灶狀纖維化、嗜銀染色、纖維化區(qū)域沒(méi)有明顯的細(xì)胞浸潤(rùn)、基底膜增厚、沒(méi)有腎小管上皮發(fā)生萎縮。這說(shuō)明通過(guò)病理表現(xiàn)可以對(duì)CsA引發(fā)的腎毒性損傷進(jìn)行判斷。

綜上所述，患者進(jìn)行腎移植后給予CsA的過(guò)程中，要對(duì)患者的血藥濃度進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)，同時(shí)要根據(jù)患者的肝功能情況，對(duì)CsA的使用劑量進(jìn)行調(diào)整，以預(yù)防或減輕患者腎毒性損害的發(fā)生。

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