低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血管相關(guān)因子表達觀測

涂學(xué)君　鄧桂珍

[摘要] 目的 研究低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血管相關(guān)因子表達。方法 2017年6月—2018年8月間方便選擇復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者作為該次研究對象，并采用“電腦隨機法”將100例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者進行分組，主要包括兩組，其中觀察組、實施低分子肝素治療;對照組、實施傳統(tǒng)保胎治療，分析兩組治療效果、血管相關(guān)因子表達以及不良反應(yīng)情況。結(jié)果 觀察組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者治療總有效率高于對照組，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.714，P<0.05）。觀察組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者mRNA中TLR4（23.11±1.21）、NF-kB p65（39.65±1.54）均低于對照組;蛋白中TLR4（132.21±1.54）、NF-kB p65（139.55±1.54）均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=76.254、62.961、90.385、77.083，P<0.05）。觀察組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者不良反應(yīng)發(fā)生率2.00%低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.699，P<0.05）。 結(jié)論 低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者效果顯著，能夠降低其血管相關(guān)因子表達，值得研究。

[關(guān)鍵詞] 低分子肝素;治療;復(fù)發(fā)性流產(chǎn);血管相關(guān)因子表達

[中圖分類號] R541? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2019）07（c）-0077-03

Observation of Vascular Related Factors Expression in Patients with Recurrent Spontaneous Abortion Treated with Low Molecular Weight Heparin

TU Xue-jun， DENG Gui-zhen

Department of Pharmacy， Affiliated Hospital of Jiaying College of Medicine， Meizhou， Guangdong Province， 514031 China

[Abstract] Objective To study the expression of vascular related factors in patients with recurrent spontaneous abortion treated with low molecular weight heparin. Methods From June 2017 to August 2018 patients with recurrent spontaneous abortion were convenient selected as the study patients or subjects. 100 patients with recurrent spontaneous abortion were divided into two groups， including the observation group and low molecular weight heparin treatment. The traditional treatment of fetal miscarriage was carried out， and the therapeutic effects， the expression of vascular related factors and the adverse reactions were analyzed. Results The total effective rate of the patients with recurrent spontaneous abortion in the observation group was higher than that in the control group （χ2=10.714，P<0.05）. The difference was statistically significant. The TLR4 （23.11±1.21） and NF-kB p65 （39.65±1.54） in the recurrent spontaneous abortion patients in the observation group were lower than those in the control group; the TLR4 （132.21±1.54） and NF-kB p65 （139.55±1.54） were high in the protein. In the control group， the difference was statistically significant （t=76.254， 62.961， 90.385， 77.083， P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 2.00% lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （χ2=10.699， P<0.05）. Conclusion Low molecular weight heparin is effective in the treatment of patients with recurrent spontaneous abortion and can reduce the expression of vascular related factors. It is worthy of study.

[Key words] Low molecular weight heparin; Treatment; Recurrent spontaneous abortion; Vascular related factor expression

在常見妊娠并發(fā)癥中，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)十分常見，其主要是指妊娠期女性懷孕28周前連續(xù)出現(xiàn)2次及以上流產(chǎn)，該疾病在全部生育期女性發(fā)病率中占比5%[1]。研究顯示，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病機制十分復(fù)雜，研究認為與免疫疾病、感染、血栓形成傾向、外界刺激、內(nèi)分泌紊亂、環(huán)境、遺傳學(xué)因素、子宮畸形、內(nèi)分泌紊亂等密切相關(guān)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者多數(shù)存在血小板過度凝集和血液持續(xù)高凝狀態(tài)，進而對子宮胎盤循環(huán)產(chǎn)生選擇性影響，形成胎盤微血栓，最終引發(fā)疾病[2]。該文通過分析2017年6月—2018年8月該院收治的100例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的各項情況，總結(jié)治療效果，現(xiàn)報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

方便選取該院收治的100例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者作為研究對象或研究患者，分組原則為“隨機方式”，分為50例觀察組患者、50例對照組患者。

納入標準：①研究結(jié)果顯示甲狀腺功能和內(nèi)分泌激素水平正常;②衣原體、支原體和TORCH病理化驗結(jié)果正常;③既往存在2次及以上流產(chǎn)史;④患者同意研究，且簽署知情同意書;⑤父母雙方無家族遺傳學(xué)疾病，且染色體檢查結(jié)果正常;⑥經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

排除標準：①生殖道存在急性炎性或慢性炎癥;②生殖器官伴有畸形或器質(zhì)性病變;③伴有認知功能障礙和精神疾病;④孕期具有甾體類藥物使用史。

觀察組50例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者年齡值在21～39歲，平均為（30.21±1.24）歲;妊娠次數(shù)3～5次，平均次數(shù)（4.02±1.02）次;既往流產(chǎn)次數(shù)2～5次，平均次數(shù)（3.55±0.31）次。

對照組50例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者年齡值在22～39歲，平均為（30.54±1.57）歲;妊娠次數(shù)3～6次，平均次數(shù)（4.41±1.47）次;既往流產(chǎn)次數(shù)2～6次，平均次數(shù)（4.21±0.85）次。

將兩組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者性別、年齡等資料進行對比和分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），即可比性成立。

1.2? 方法

1.2.1? 對照組方法? ?實施傳統(tǒng)保胎治療，給予其阿司匹林片（國藥準字H53020321，2010-08-02;0.5 g），待確認孕婦宮內(nèi)妊娠后，給予其肌肉注射黃體酮，并與維生素E聯(lián)合治療。阿司匹林片用法用量為1次/d、25 mg/次;黃體酮注射液（國藥準字H44020562，2011-09-07;1 mL：10 mg）1次/d、20 mg/次;維生素E軟膠囊（國藥準字H43021652，2010-03-16;50 mg）用法用量為2～3次/d、1粒/次。

1.2.2? 觀察組方法? 實施低分子肝素治療（批準文號：國藥準字H32021978，2002-05-24;藥品特性：化學(xué)藥品，2 mL：12 500 U），用法用量為次/d、40 mg/次，行皮下注射。

1.3? 觀察指標

對比觀察組、對照組兩組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者治療效果、血管相關(guān)因子表達以及不良反應(yīng)情況。

1.4? 統(tǒng)計方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料采用（x±s）表示，進行t檢驗;計數(shù)資料用%表示，進行χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 對比兩組治療效果

觀察組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2? 比較兩組血管相關(guān)因子表達

觀察組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者mRNA中TLR4（23.11±1.21）、NF-kB p65（39.65±1.54）均低于對照組;蛋白中TLR4（132.21±1.54）、NF-kB p65（139.55±1.54）均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3? 對比兩組不良反應(yīng)情況

觀察組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者不良反應(yīng)發(fā)生率2.00%低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3? 討論

在臨床常見妊娠并發(fā)癥中，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)具有極高發(fā)病率，其發(fā)病機制尚未明確，研究認為與凝血機制、血液持續(xù)高凝狀態(tài)等密切相關(guān)[3-4]。研究顯示，若患者機體內(nèi)存在血小板高度聚集情況，易導(dǎo)致其增加血液循環(huán)障礙風(fēng)險，進而導(dǎo)致其靜脈血栓形成，使其出現(xiàn)胎盤灌注不足情況，最終引起不良妊娠結(jié)局。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)主要是女性連續(xù)發(fā)生2次及以上的流產(chǎn)，且均為自然流產(chǎn)，其在臨床發(fā)病率大約為5%左右，其發(fā)病機制十分復(fù)雜，主要與內(nèi)分泌、感染、免疫、解剖以及遺傳因素等密切相關(guān)，但仍有50%～60%患者發(fā)病機制尚未明確，且對于該部分無法明確病因者無法確定治療方案。低分子肝素為臨床常用治療方式，其最初一般應(yīng)用于血栓形成傾向患者和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征患者中，其具有十分顯著的治療效果。而根據(jù)臨床研究顯示，對于部分無法明確因素的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，且蛻膜血管存在血栓情況，故此臨床認為采用LMWH治療原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療，能夠取得滿意效果。

低分子肝素是普通未分化肝素通過酶或化學(xué)解聚過程產(chǎn)生的，其主要是由多個糖單位所組成的葡萄糖氨聚糖。其分子量與普通肝素相比較高，其平均分子量約為4～5 kD。低分子肝素的作用機制與UFH十分相似，但低分子肝素相比其具有更多優(yōu)勢。但臨床對于低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用機制尚未明確。而根據(jù)近期研究顯示，低分子肝素在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療中，不僅是給予其抗血栓治療，同時具有多種特性，其可能與治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療效果具有密切關(guān)聯(lián)性。主要包括以下幾點：①低分子肝素具有一定抗炎效果，其通過對人體炎癥細胞的活性造成影響，進而對腫瘤壞死因子進行抑制，阻止組織損傷、白細胞反流和黏附，進而達到顯著的抗炎作用。研究顯示，對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者來說，其脫膜與正常者相比存在血管栓塞和急慢性反應(yīng)情況。而采用低分子肝素治療，能夠使該類患者蛻膜的炎癥反應(yīng)得到改善，進而使妊娠預(yù)后得到改善。②低分子肝素能夠促進增殖：研究顯示，在人體外，低分子肝素能夠使滋養(yǎng)細胞的分化和入侵增加，而肝素能夠間接或直接參與子宮內(nèi)膜上皮和孕囊的黏附和植入，肝素通過與上皮生長因子相結(jié)合，能夠作為胚胎植入過程中重要信號分子。③肝素具有抗補體效應(yīng)：補體激活作為血栓形成和自然流產(chǎn)的重要過程，肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機制可能與抗補體效應(yīng)具有密切關(guān)聯(lián)性。低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的不良反應(yīng)以及相關(guān)注意事項，采用低分子肝素治療過程中，安全性高，且不良反應(yīng)低，其對于母體存在的不良反應(yīng)包括血小板減少、骨質(zhì)疏松、過敏、出血等，故此，用藥過程中應(yīng)對其有無牙齦出血、皮膚黏膜出血、陰道出血等情況進行密切觀察。對胎兒不良反應(yīng)方面，臨床尚無明確機制。雖然低分子肝素?zé)o法通過胎盤屏障，但不會增加胎兒并發(fā)癥風(fēng)險，故此，在妊娠期，低分子肝素能夠作為一種安全有效的治療藥物，能夠在臨床獲得十分顯著的療效，且安全性極高。

目前臨床對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)通常以阿司匹林作為保胎藥物，其雖然具有一定效果，但無法改善患者因免疫損傷所致的血液持續(xù)高凝狀態(tài)，進而導(dǎo)致其使用受到限制。低分子肝素具有顯著抗血栓效果，且起效迅速、持續(xù)作用時間長，同時對人體補體激活抑制滋養(yǎng)細胞侵襲能夠產(chǎn)生抑制，進而使機體免疫功能紊亂情況得到改善[5]。該研究結(jié)果顯示，觀察組治療效果優(yōu)于對照組，提示低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)效果顯著，能夠使患者凝血功能得到改善，使其靜脈栓塞發(fā)生率降低。此外，低分子肝素不僅能夠達到預(yù)防血栓的效果，同時能夠使其血液高凝狀態(tài)得到改善，降低其機體血液黏稠度，同時能夠有效抑制血小板聚集，使胎盤供血得以改善[6-8]。

該文研究數(shù)據(jù)顯示，觀察組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者治療總有效率高于對照組，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者mRNA中TLR4（3.11±1.21）、NF-kB p65（39.65±1.54均低于對照組;蛋白中TLR4（132.21±1.54）、NF-kB p65（139.55±1.54）均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者不良反應(yīng)發(fā)生率2.00%低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

從佚名等[9]學(xué)者研究的“葉酸聯(lián)合低分子肝素和小劑量阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床研究”一文中，將94例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者作為研究對象，并將其分為觀察組47例、對照組47例，兩組在治療效果方面相比較，觀察組活產(chǎn)率93.62%高于對照組，該研究結(jié)果與該文研究結(jié)果中觀察組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者治療總有效率 96.00%高于對照組十分相似，提示低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者效果顯著，且能夠提高胎兒活產(chǎn)率，降低死胎風(fēng)險。

綜上所述，低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者效果顯著，能夠降低其血管相關(guān)因子表達，值得進一步推廣與探究。

[參考文獻]

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（收稿日期：2019-04-26）