中藥飄香留四季 智者無畏行遠程
——記中國藥學會科學技術獎一等獎獲得者吳嘉瑞

□ 戶 萬 吳 彪 張 聞

“春風和煦滿常山，芍藥天麻及牡丹；遠志去尋使君子，當歸何必找澤蘭……”我國古人筆下著名的中藥名四季歌，既符合一年四季的特征，又加入了20余味中草藥名，極富情趣。中藥是在中醫(yī)藥理論指導下使用的藥物，追根溯源，中藥學的理論形成于東漢時期，《神農本草經》收載365種藥物，并按有毒無毒和功效特點分為上、中、下三品，人參等許多知名藥材均首載于《神農本草經》。

一直以來，中藥都有著屬于自己的獨特優(yōu)勢，方劑組合在優(yōu)選最佳配伍比例和用量的基礎上，強化主效應，兼顧次效應，減少副效應。隨著時代的發(fā)展，中藥研制和臨床應用由經驗組方過渡到在經驗基礎上結合實驗研究優(yōu)化設計組方，提高了中藥的科技含量，對中醫(yī)臨床組方和方劑研究具有重要的推動作用。時代更迭，中醫(yī)藥所蘊涵的博大精深的用藥之道卻一直流傳至今，并在現(xiàn)代科學的支撐之下有了極大的發(fā)展與進步，成為中華民族醫(yī)學文明中的重要組成部分。

近些年來，隨著人民生活水平逐步提高、人口老齡化加劇以及醫(yī)療保障體制不斷完善，百姓對中醫(yī)藥認知度在逐漸提高，在國家相關政策的扶植之下，中藥在我國的醫(yī)藥行業(yè)所發(fā)揮的作用越來越大，大量優(yōu)質中藥產品上市并廣泛應用于臨床之中，甚至走出了國門，走向了世界。但在這一背景之下，隨之而來的中藥“安全性問題”也在日益引起世界范圍內的關注。中藥的臨床療效究竟如何？中藥的安全性究竟如何？中藥的療效和安全性如何科學評價與認知？這些問題吸引了眾多科研人員投身其中，開展研究探索。北京中醫(yī)藥大學中藥藥物警戒與合理用藥研究中心副主任吳嘉瑞多年來潛心從事中藥上市后再評價和性效配伍規(guī)律研究，并取得了諸多引領性科研成果，為解決我國中藥行業(yè)所面臨的瓶頸問題，推動我國中藥事業(yè)的長遠發(fā)展做出了突出貢獻。

自幼耳濡目染，步入中醫(yī)藥研究之路

千百年來，中醫(yī)作為一種傳統(tǒng)醫(yī)學，融入了人們的日常生活，守護著中華民族的繁衍生息。雖未出生于醫(yī)學世家，但是吳嘉瑞的父親卻是一位實實在在的中醫(yī)藥愛好者和簇擁者。在這樣熱愛中醫(yī)藥的家庭環(huán)境影響下，吳嘉瑞對于中醫(yī)藥的好奇心隨著年齡的增長愈加深厚起來。

“陰陽者，天地之道也，萬物之綱紀，變化之父母，生殺之本始，神明之府也?！贝藶殛庩枌W說之總綱，旨在強調陰陽是包括人體在內的自然界萬事萬物運動變化的規(guī)律。受“陰陽說”等一系列思想的熏陶以及父親潛移默化的影響，從中學開始，吳嘉瑞就對中醫(yī)藥產生了濃厚興趣。雖然，那時候吳嘉瑞還沒有對中醫(yī)藥進行系統(tǒng)學習，但是在潛意識中，他卻對一些基本的中醫(yī)藥知識有了淺顯的了解，并決心將從事中醫(yī)藥工作作為自己的理想。

功夫不負有心人。高考時，吳嘉瑞以優(yōu)異的成績考入全國唯一教育部直屬高等中醫(yī)藥院校——北京中醫(yī)藥大學，開啟了他與中藥的結緣之旅。本科畢業(yè)后，他又在北京中醫(yī)藥大學相繼攻讀了臨床中藥學科的碩士以及博士學位。如今，步入中醫(yī)藥之門已24年，吳嘉瑞一直堅定前行，愈發(fā)勤奮地工作在臨床中藥學科研、教學之中，一刻都不曾懈怠。

臨床中藥學是研究中藥臨床使用規(guī)律的一門學科。其核心理念是中藥治療的安全性、有效性和合理性，因而對提高中醫(yī)藥臨床療效、減少不良反應都具有十分重要的意義?！芭R床中藥學是以中藥基本理論為基礎，以研究中藥臨床合理應用為核心任務的一門學科，具有醫(yī)藥交叉的學術特點。其宗旨是推動中藥上市后再評價和全程化藥學服務，實現(xiàn)中藥應用的安全、有效、經濟與適當性。中藥臨床評價和中藥配伍性效規(guī)律研究是臨床中藥學科的核心研究任務?！眳羌稳鹫f。

在這一背景之下，從2007年起，吳嘉瑞就跟隨我國首屆國醫(yī)大師、首屆首都國醫(yī)名師、北京中醫(yī)藥大學終身教授顏正華先生出診，努力踐行一位中醫(yī)藥工作者的使命。十幾年來，吳嘉瑞對自己所從事研究領域的熱愛之情愈加濃厚，并在不斷實踐中鍛造了自己醫(yī)藥結合的知識體系，為今后科研工作的開展打下了堅實的基礎。

與國醫(yī)大師顏正華教授合影

開展臨床評價，保障安全、有效用藥

從事臨床中藥領域的研究，不僅需要發(fā)自內心的熱愛，還需要持之以恒的毅力。自2007年7月在北京中醫(yī)藥大學留校任教以來，吳嘉瑞就一直未曾停止過自己在臨床中藥領域奔跑的腳步。多年來，他依托國家級重點學科建設和國家級名醫(yī)工作室平臺開展科研探索，在中藥上市后再評價和中藥配伍性效規(guī)律研究等方向中創(chuàng)新開拓，建樹頗豐。

藥品上市后再評價是藥品研究的一個重要環(huán)節(jié)，是確保用藥安全、有效的手段，也是對新藥評價的擴大和延伸。對于患者來說，藥物的使用不僅要有療效，更要保障用藥的安全。評價上市后藥品的利益和風險，不僅可以為藥品的最佳使用提供科學依據(jù)，還保證了人民的用藥精準與用藥健康。

吳嘉瑞說：“中藥安全性問題應客觀看待，不應回避也不宜夸大。中藥安全性之所以引起人們的廣泛關注不是因為其不良反應數(shù)量多或嚴重，而主要是因為其不良反應發(fā)生因素復雜，難以準確評價和判斷。與化學藥物不同，中藥的安全性受炮制、藥材品種、采集時間等多方面因素影響，因此其不良反應評價更有難度。而這些正是臨床中藥學科應該面對和解決的問題?！?/p>

近年來隨著藥品不良反應監(jiān)測體系的發(fā)展和完善，中藥注射劑不良事件的報告數(shù)量明顯增加，業(yè)內、患者和公眾對中藥注射劑安全性問題日益關注。在這一背景下，要求開展中藥注射劑再評價的呼聲越來越高，中藥注射劑的臨床評價和安全問題亟待科學闡釋和突破。吳嘉瑞自2004年攻讀博士起，一直應用大數(shù)據(jù)研究理念和方法開展中藥注射劑的臨床評價研究，特別是應用貝葉斯網狀Meta分析和多維數(shù)據(jù)挖掘等國際先進評價方法對中藥注射劑臨床應用有效性和安全性開展了系統(tǒng)研究，并取得了一系列科研成果。

在中藥注射劑臨床療效評價方面，吳嘉瑞領導團隊深入相關合作醫(yī)院，對近些年來中藥注射劑的使用情況進行調研，并全面系統(tǒng)檢索了近40年的相關文獻，在此基礎上共完成了150余項中藥注射劑臨床療效Meta分析研究，涉及30余種中藥注射劑和40余種疾病，納入研究的隨機對照試驗（RCT）共計3000余個，患者樣本合計30萬人次。這些Meta分析研究不僅驗證了相關中藥注射劑的臨床療效，更篩選出治療或輔助治療急性腦梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、慢性阻塞性肺病、社區(qū)獲得性肺炎、心衰、胃癌、胰腺癌、肝癌、食管癌等20余種疾病的優(yōu)勢中藥注射劑品種。

在中藥注射劑臨床安全性評價方面，吳嘉瑞依托2014年和2016年中標的兩個國家自然科學基金面上項目，與國家藥品不良反應監(jiān)測中心合作，對多種中藥注射劑的不良反應流行病學特點進行了分析，首次構建了中藥注射劑不良反應決策樹、神經網絡和貝葉斯網絡模型，為中醫(yī)藥臨床大數(shù)據(jù)研究模式的創(chuàng)新提供了重要支撐。研究結果顯示，中藥注射劑嚴重不良反應的發(fā)生與聯(lián)合用藥等因素具有顯著相關性。

基于以上研究，吳嘉瑞主編了88萬字的專著《中藥注射劑臨床應用系統(tǒng)評價研究》和38萬字的專著《中藥注射劑不良反應與安全應用》，并于2013年獲得了中國中西醫(yī)結合學會科學技術獎三等獎，更在2018年獲得了中國藥學會科學技術獎一等獎。陳可冀院士、李連達院士對相關成果給予高度評價，認為“這是中藥注射劑再評價領域的一項高水平研究成果”。吳嘉瑞的研究同時引起了社會和輿論的高度關注，《光明日報》邀請吳嘉瑞撰寫刊登了題為“科學理性看待中藥注射劑安全性”的文章。

發(fā)揮臨床療效，探索中藥復方配伍奧妙

中藥復方配伍是中醫(yī)藥發(fā)揮臨床療效的重要途徑。伴隨著中醫(yī)學的肇始、成長和發(fā)展，中藥復方也經歷了漫長的發(fā)展過程，成為當今中醫(yī)臨床治療的主要手段。一個好的中藥復方，絕不是簡單的藥物堆砌，其包含著中醫(yī)學獨特的醫(yī)理和思辨。由于中藥成分的復雜性和配伍的多樣性，配伍后如何實現(xiàn)1+1大于2？配伍與臨床療效的關系和規(guī)律是什么？配伍后作用機制發(fā)生哪些變化？這些學術問題均難以完全通過動物和化學實驗予以詮釋，需要科學家們結合多種研究手段深入探索和挖掘。

在這一背景之下，吳嘉瑞領導團隊在大數(shù)據(jù)理念指導下，通過海量信息數(shù)據(jù)挖掘，研究“藥性—配伍—藥效”相關性，從病證維度、名醫(yī)維度和中成藥維度對中醫(yī)治療30余種證候、疾病的處方用藥規(guī)律開展深入研究，取得了一系列創(chuàng)新性科研成果。一方面，他們應用復雜系統(tǒng)熵聚類和關聯(lián)規(guī)則等數(shù)據(jù)挖掘方法對中醫(yī)治療腫瘤、高血壓、冠心病、高脂血癥、風濕性關節(jié)炎、痛風等常見病、疑難病的處方和中藥七情配伍及藥性規(guī)律開展深入分析。同時，作為國醫(yī)大師顏正華教授的學生，吳嘉瑞一直悉心學習鉆研顏正華教授的臨床經驗，對顏正華教授治療胃脘痛、痞滿、泄瀉、便秘、呃逆等10余種常見病證的用藥規(guī)律開展研究，為顏正華教授的學術思想和臨床經驗的傳承發(fā)揚做出了突出貢獻。另一方面，吳嘉瑞和團隊成員們應用網絡藥理學和生物信息學等方法開展中藥治療腫瘤等疾病的作用機制研究，應用整合基因表達譜數(shù)據(jù)挖掘等方法篩選出胃癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、非小細胞肺癌、乙肝、丙肝等相關疾病的差異基因，進一步應用網絡藥理學方法篩選了白花蛇舌草、參芪扶正注射液、復方苦參注射液、茵陳蒿湯等中藥治療胃癌、結直腸癌、肺癌、乳腺癌、肝炎的關鍵成分、靶點、基因、通路，并構建了銀翹散、生脈散、四君子湯、吳茱萸湯、參附湯、安宮牛黃丸等20余種中藥名方或中成藥的網絡藥理學模型，為闡明這些中藥治療多種證候與疾病的作用機制提供了高質量證據(jù)。

基于以上研究，吳嘉瑞主編了中醫(yī)藥領域第一部臨床大數(shù)據(jù)研究專著《中醫(yī)藥臨床大數(shù)據(jù)研究》，并主編、副主編了《國醫(yī)大師顏正華臨床經驗實錄》《顏正華中藥學思想與臨床用藥研究全集》等國醫(yī)大師顏正華教授學術思想、臨床經驗著作4部，相關成果榮獲中華中醫(yī)藥學會科學技術獎二等獎，并已被多位院士、國醫(yī)大師提名為中國民族醫(yī)藥學會科學技術獎一等獎。陳可冀院士對相關成果的評價是：“本成果是中醫(yī)藥領域一項高水平研究成果，對科學揭示中藥民族藥配伍與藥性內涵具有重要實踐價值”。

教學相長，培育中醫(yī)藥后繼之才

“臨床中藥學科的發(fā)展必須汲取其他學科和專業(yè)的優(yōu)勢與特長，必須兼容并包，必須融通共贏。”吳嘉瑞說。為了推動學科發(fā)展，形成中醫(yī)藥領域臨床大數(shù)據(jù)研究平臺，吳嘉瑞于2018年發(fā)起成立了我國第一個以“大數(shù)據(jù)”為核心名詞的國家級中醫(yī)藥類學術組織——中國民族醫(yī)藥學會信息與大數(shù)據(jù)分會，并擔任副會長兼秘書長。依托學會平臺，他組建了中醫(yī)藥臨床大數(shù)據(jù)和蒙醫(yī)藥大數(shù)據(jù)跨學科研究團隊。不同學科思想的交流與碰撞，讓吳嘉瑞對自己所在的研究領域也有了更多的思考與收獲，如今團隊還在不斷擴大之中。

“研究中醫(yī)藥首先要明志，即樹立為中醫(yī)藥研究貢獻畢生精力的遠大志向；其次要潛心，即摒除雜念，專心致志地研究中醫(yī)藥學。只有這樣才能使治學的航船達到勝利的彼岸?！币恢币詠?，吳嘉瑞始終將顏正華教授對學生的教誨名言作為座右銘時刻牢記，并在科研、教學和人才培養(yǎng)中身體力行。在10余年的教學工作中，他先后講授10門研究生、本?？粕n程，如今，作為博士研究生導師，他仍然兢兢業(yè)業(yè)堅守在教學育人的工作崗位中，一刻也未曾懈怠。

在人才培養(yǎng)中，吳嘉瑞始終秉持因材施教的理念。“因為每個學生都有自己不同的特點，有的學生擅長做實驗、有的學生愿意做數(shù)據(jù)分析，有的學生更想從事貼近臨床的研究……在這種情況下，需要老師根據(jù)每位學生的特點，安排相關的研究工作，充分發(fā)揮每位學生的主觀能動性以及相關優(yōu)勢?！眳羌稳鹫f。在研究生教育的過程中，他擅長以目標為導向來培養(yǎng)學生，在新生入學之時，他就會明確告訴學生，在3年之內要完成怎樣的目標，每一年的分解目標又是什么，以減少學生在求學以及科研的過程中的迷惑和茫然，讓他們更有使命感、奮斗感和方向感。

團隊合影

“睿智、平和、謙遜、幽默”是學生們對吳嘉瑞最多的評價。一直以來，吳嘉瑞始終保持著和學生們亦師亦友的融洽關系。這樣在日常生活中與學生的良好互動，不僅構建了和諧團隊關系，也調動了學生們的內在動力，使他們更好地投入到研究工作中。時光如梭，薪火相傳，迄今為止，吳嘉瑞已經培養(yǎng)博士、碩士研究生40余人，其中已經畢業(yè)17人。

在本科教學中吳嘉瑞也取得突出成績，他兩次獲得北京市高等教育教學成果獎一等獎，榮獲首屆全國高等醫(yī)學院校教學比賽二等獎、北京市高等學校教學比賽（全國重點大學理工組）二等獎和最受學生歡迎獎及北京中醫(yī)藥大學教學比賽一等獎第一名。同時，吳嘉瑞還帶領本科生從事科研基礎工作，培養(yǎng)他們的科研方法、科研意識、科研思路、科研能力，為構建一支良好的科研梯隊打下了堅實基礎。吳嘉瑞指導的本科生已經以第一作者在影響因子4.1的SCI刊物發(fā)表學術論文，指導本科生完成的科研項目先后獲得首都大學生挑戰(zhàn)杯大賽三等獎和北京中醫(yī)藥大學第二屆“杏林杯”創(chuàng)意創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽銀獎。

“萬里云天萬里路，仗劍杏林寄征途”，吳嘉瑞用堅實的腳步在臨床中藥學領域留下了深深的足跡。他常說：“科研之路是沒有盡頭的，將更多的研究成果服務行業(yè)，奉獻社會，造福人民，是科研工作者的使命?！比缃?，吳嘉瑞正在帶領團隊與國際、國內多個學術團隊合作，開展中醫(yī)藥生物信息大數(shù)據(jù)平臺建設和中藥注射劑大品種再評價研究，這些研究面向行業(yè)需求，順應社會發(fā)展，體現(xiàn)學科優(yōu)勢，相信這些研究的成果將為臨床中藥學科的科研創(chuàng)新注入新的能量。

中醫(yī)藥文化博大精深，一株株中藥植物，無論高低榮枯，在研究中藥的人眼中，都有著非凡的意義。始于興趣，終于責任。跋涉在中藥學的研究長河中，吳嘉瑞還有很多的目標想要實現(xiàn)，而他愿做一位堅毅勇敢的行者，上下求索不倦，為中藥學學術的傳承和發(fā)展而不懈前行。