痤瘡疤痕的發(fā)病機制及治療進展

易東菊，李彥希

（1 重慶美萊整形美容醫(yī)院，重慶，400011；2 重慶市中醫(yī)院，重慶，400011）

痤瘡疤痕是痤瘡最常見的并發(fā)癥之一，因其對青年患者外觀的影響，常常影響其社交及帶來一系列沮喪、抑郁等心理問題。痤瘡疤痕的治療方法多樣，其核心是控制好痤瘡本來的炎癥反應，減少疤痕發(fā)生的幾率，治療方式多樣，從藥物治療到物理治療等各種方式，通常采取聯(lián)合治療的方式。本文就目前痤瘡疤痕的治療方式及其優(yōu)缺點做一綜述。

1 發(fā)病機制

尋常型痤瘡是一好發(fā)于面部、胸部及上肢以皮脂腺單位為中心的炎癥性疾病。目前公認的發(fā)病環(huán)節(jié)包括毛囊口異常角化、皮脂腺的過度分泌、雄性激素水平升高以及痤瘡丙酸桿菌感染。炎癥過程貫穿發(fā)病的整個過程，從微粉刺-閉合性粉刺-炎性丘疹-炎性紅斑（postinflammatory erythema，PIE）-炎癥后色素沉著（post-inflammatory hyperpigmentation ，PIH）-疤痕的整個過程。PIE易發(fā)生于膚色較白的人群，而PIH易發(fā)生于膚色顏色較深的患者，兩者組織病理上都可以看到炎癥細胞的浸潤[1]。

痤瘡疤痕分為萎縮性、增生性和瘢痕疙瘩性。在痤瘡愈合過程中膠原蛋白的產(chǎn)生和分解出現(xiàn)異常， 80%-90%的患者存在真皮膠原蛋白破壞。其中萎縮性疤痕最為常見，其分類根據(jù)皮損的深度和大小，分為冰錐樣瘢痕、箱車形疤痕及碾壓型疤痕，通常同一患者出現(xiàn)多種類型的疤痕。痤瘡疤痕與其炎癥嚴重程度和持續(xù)時間正相關，77%的萎縮性疤痕中發(fā)現(xiàn)炎癥細胞浸潤，因此痤瘡早期抗炎治療非常關鍵[2]。研究證實痤瘡炎癥與其皮損處炎癥通路中NFK-B和AP-1這兩個轉錄因子的活化有關。特別是NFK-B活化增加了細胞因子(如TNF -α和IL-1)的表達，這些細胞因子能打破炎癥級聯(lián)反應并促進炎細胞局部趨化，使循環(huán)中的炎細胞趨化至皮膚炎癥局部，從而破壞毛囊皮脂腺單位，加重局部組織損傷，促進疤痕形成[3]。AP-1是一種轉錄因子，能夠調節(jié)不同的基因，激活MMP-1、MMP-3、MMP-9等不同金屬蛋白酶(MMPs)的表達。這些MMPs的亞型在真皮內參與細胞外基質降解[4]。此外，不同類型的痤瘡丙酸桿菌對表皮免疫激活能力不同，局部皮膚CD4+T細胞數(shù)量多，非特異性免疫反應強的患者更易形成痤瘡疤痕[5]。除疤痕外，患者皮膚外觀還受PIE的影響，因此PIE的治療也非常重要。在萎縮性疤痕中，60-70%為冰錐樣疤痕，表現(xiàn)為非常窄的，直徑小于2mm的“v”形損害，通常邊緣尖銳，冰錐樣疤痕較深，一般深及真皮或皮下組織。20-30%為箱車形疤痕，此類疤痕較寬，直徑約1.5-4mm，呈圓形或橢圓形，邊緣垂直。較淺的箱車形疤痕(直徑約0.1-0.5mm)。15-25%為碾壓型疤痕，此種類型疤痕最寬，直徑可達5mm，此類型真皮纖維與皮下組織的錨定使得疤痕呈現(xiàn)凹凸不平的外觀，因此痤瘡疤痕的治療不僅局限于真皮，也要涉及皮下組織。

痤瘡疤痕的治療首先對患者進行全面的評估，考慮是否合并PIE、瘢痕的類型、深度和位置，以及患者的基本皮膚類型(SPT)。

2 治 療

痤瘡疤痕患者常合并疤痕相關紅斑（scarassociated erythema，SAE）。通常首先治療SAE，其次治療疤痕。通常同一痤瘡患者常合并不同類型的痤瘡疤痕，因此聯(lián)合治療是首選。對活動性痤瘡早期控制好炎癥仍然是預防或減輕痤瘡疤痕的最佳方法。在進行瘢痕治療之前，必須確保已治療了活動性痤瘡，以免炎癥繼續(xù)形成疤痕的風險。

2.1 SAE的治療

脈沖染料激光(Pulsed dye laser ，PDL )是治療SAE及PIE的首選。PDL作用靶點主要是皮膚血管內的氧合血紅蛋白，通過血管的選擇性吸收作用達到治療紅斑的作用。它吸收黃色和綠色范圍內的光，峰值分別為418、542和577nm。其中長脈沖PDL(595-600nm)緩慢加熱靶血管，能減少術后紫癜的風險。在對22名有PIE和面部增生性痤瘡疤痕的患者行雙側面部自身對照研究表明使用585nmPDL 1-2次療程后，面部疤痕和紅斑改善達68%[6]。PIE完全消退治療療程較長，PDL治療的主要不良反應為紫癜。在治療SAE的過程中，PDL還發(fā)揮膠原重建的作用，激光產(chǎn)生的熱能從靶血管擴散到附近的真皮組織，上調局部轉化生長因子β(TGF-β)，最終刺激成纖維細胞[6]。PDL治療萎縮性疤痕效果與1064nm Nd:YAG相當，對18名患者雙側面部的對照研究發(fā)現(xiàn)585nm PDL與長脈沖Nd:YAG (能量密度50-70 J/cm2,脈寬100ms,光斑直徑7mm)相當，但冰錐樣疤痕對PDL反應較好，箱車形疤痕對Nd:YAG激光反應較好[6]，對膚色較深的PIE患者應謹慎選擇PDL。

倍頻Nd：YAG激光（脈寬532nm KTP激光）：能同時被黑素和血紅蛋白較好吸收，作用深達真皮層甚至更深的組織。KTP和595nm PDL治療手術疤痕紅斑的雙盲研究表明，KTP治療后溫哥華瘢痕量表(Vancouver Scar Scale,VSS)顯示血管改善明顯，且KTP為長脈寬激光，傳導的熱能到達到真皮乳頭層，這使得它在影響膠原重塑的情況下，對PIE治療很有效[7]。

2.2 痤瘡疤痕的治療

痤瘡患者中可出現(xiàn)萎縮性瘢痕，而且通常數(shù)量眾多。其治療包括激光、化學剝脫術、皮膚磨削術、微針、射頻治療、手術及填充治療等。

2.2.1 激 光 近年來，點陣激光治療痤瘡疤痕的方法越來越多，主要分為兩大類：剝脫性和非剝脫性。點陣激光使用單色光傳遞熱能，刺激皮膚成纖維細胞，產(chǎn)生膠原纖維和彈性纖維。傳統(tǒng)的剝脫性點陣激光療效好，但疼痛明顯，恢復期長。非剝脫性點陣激光雖然疼痛相對輕微，但療程長，療效不如剝脫性點陣激光。常見剝脫性激光和非剝脫激光見表1.

剝脫性點陣激光：通過對組織氣化剝脫，引起局部損傷后再生達到治療作用。剝脫性點陣激光以CO2激光和Er：YAG激光為代表，是治療痤瘡疤痕的金標準，能使膠原蛋白收縮，重塑，和皮膚緊縮。CO2點陣激光不僅能汽化表皮，且熱刺激作用強，穿透較深。與非剝脫點陣激光需要多次治療相比，一次治療即有顯著改善。其不良反應也很突出，如疼痛，色素沉著、瘢痕和感染的風險增加，愈合時間長，對皮膚損傷較大，細菌感染風險大，因此患者建議術前預防性使用口服抗生素，部分患者有合并單純皰疹病毒感染的風險[8]。膠原重塑的時間長達12個月，一般治療后18個月評估一次看是否需要繼續(xù)治療。在10,600 nm CO2點陣激光對60例中到重度痤瘡萎縮性瘢痕的前瞻性研究表明在一個療程的高能量CO2激光治療1個月后69%的患者，18個月后75%的患者膚色、膚質及外觀均得到改善，并且18月后通過組織病理發(fā)現(xiàn)持久的膠原改變[9]。不良反應包括激光術后的紅斑，持續(xù)時間長達14周，1/3的患者有暫時性的色素沉著。2,940nm Er:YAG激光：其波長也在紅外光譜中，但能量更有限和精確。其能量能更有效被皮膚中的水吸收，提高了能量吸收的精準性，減輕對周圍組織的損傷，損傷減輕意味著恢復時間更短，術中疼痛減輕，但此激光較之CO2激光止血能力較差，因此出血風險增大。Er:YAG 激光對痘坑的治療基本和CO2激光相當。

非剝脫點陣激光：非剝脫點陣激光是一類波長在1400-1600nm的激光（近紅外激光），這類激光能量作用于真皮，通過熱刺激啟動皮膚修復再生，而不損傷覆蓋的表皮，減少術后恢復時間，但療程更長。其中最常見的是Nd:YAG激光和半導體激光。其中1,064nm Nd:YAG激光治療后的膠原重塑發(fā)生于真皮乳頭層和網(wǎng)狀層，組織學檢查證實，乳頭層真皮膠原增厚，真皮樹突狀細胞增加熱休克蛋白70和I型前膠原蛋白的表達也有所增加。Nd:YAG激光減少了散射和增加了穿透深度，而且熱損傷僅限于真皮，基本無表皮損傷，可用于深色皮膚類型。1,064nm Nd:YAG激光包括短脈沖(0.2-0.5ms,13-18J/cm2),長脈沖 (50-100ms, 50-70J/cm2)及Q-開關 (4-6ns, 5-15J/cm2)三型，研究表明對萎縮性疤痕有效率為20%-30%。其中短脈沖1,064nm Nd:YAG激光靶點為氧合血紅蛋白，通過皮膚內的累積吸收產(chǎn)生逐漸的皮膚加熱，由于熱量擴散到周圍的真皮需要一段時間，因此不需要冷卻系統(tǒng)來保護皮膚，一項對10例萎縮性瘢痕患者的非對照研究顯示，使用短脈沖1064 nm Nd:YAG激光治療8次后，平均累積改善29.4%。術后副作用很小，紅斑持續(xù)時間不到兩小時，無疼痛、腫脹、滲出或瘢痕等不良反應[10]。而治療區(qū)的表皮不受影響，平均恢復時間縮短至3天。

2.2.2 皮膚磨削術 皮膚磨削術是指用手動或機械裝置對表皮或部分真皮可控制的機械性磨削，適用于邊界清晰的局限性疤痕或邊界模糊的廣泛性疤痕，但不適用于冰錐樣或深箱車形車疤痕[11]。皮膚磨削術的目的是在不損傷真皮網(wǎng)狀層的情況下重建真皮乳頭膠原蛋白。不良反應包括疼痛、瘢痕、色素改變和粟丘疹的形成。治療后，患者術后光敏性增加，且有色素沉著風險。

2.2.3 化學換膚術 化學換膚術主要用于治療小的、淺表的疤痕，對冰錐樣或深箱車形車疤痕療效差。化學換膚術對皮膚造成可控性損傷，刺激膠原蛋白重塑，根據(jù)損傷的深度分為淺層、中層和深層。表淺的換膚術如乳酸、水楊酸、乙醇酸、Jessner溶液、10 - 25%的三氯乙酸，只影響表皮。如Jessner溶液與35 ～ 50%三氯乙酸聯(lián)合使用，影響可達表皮和乳頭狀真皮，這叫中度化學剝脫術，在大多數(shù)患者而言，中等化學剝脫術可導致中度臨床改善(51-75%的清除率)，出現(xiàn)的PIH在3個月內可基本消退。深層的換膚術，如苯酚，會損傷真皮中部網(wǎng)狀層，在一項研究中，深度化學換膚術在術后3個月組織學發(fā)現(xiàn)比CO2激光治療誘導的膠原蛋白增生更顯著[12]，但很難精確控制剝離深度，不良反應包括長時間的紅斑，感染，PIH甚至瘢痕，這些不良反應在皮膚日光暴露部位及深色皮膚更易出現(xiàn)。雖然苯酚皮比脈沖CO2激光刺激膠原重塑效果更佳，但由于其有心臟毒性的風險且以全身吸收，限制了其臨床使用。

2.2.4 皮膚瘢痕化學重建術

（The chemicaI reconstruction of skin scars，CROSS) CROSS技術主要用于冰錐樣及表淺的箱車形疤痕，主要把高濃度（65-100%） 三氯乙酸用于局部疤痕處，引起皮膚剝脫，之后發(fā)生創(chuàng)傷后真皮增厚及膠原重塑，使得瘢痕被修復。臨床改善程度與療程數(shù)成正比，一般3 ～ 6個療程后改善病例達90%以上[13]。PIH發(fā)生率為34%左右。

表1 常見剝脫性激光和非剝脫激光一覽表

2.2.5 微針 微針通過在皮膚上多次穿刺開放數(shù)個微小通道，通過穿透真皮的微損傷，繼而引起局部創(chuàng)面愈合啟動和生長因子釋放，真皮上部膠原蛋白的生成和沉積。微針可改善皮膚外觀，通過局部膠原蛋白及彈性蛋白的生成，常用于碾壓型疤痕的治療，一般一療程治療3次以上，每次治療間隔4周，治療一般6周開始起效，觀察到皮膚比較明顯的改善約需3個月。由于膠原蛋白及彈性蛋白的生成緩慢，因此組織學在治療后12月才可發(fā)現(xiàn)真皮內膠原及彈性纖維明顯增加。由于微針對表皮無損傷，因此沒有大部分化學換膚術或激光治療的不良反應。在一項對36名患者(SPTs IV-V)進行的研究中，研究者在局部麻醉下進行了5次微針治療，痤瘡疤痕評估的平均評分從基線時的11.73分下降到6.5分[14]。此外，微針還能通過開放的通道行局部用藥，如富血小板血漿(PRP)。自體PRP能促進組織修復，減輕術后疼痛，促進創(chuàng)面愈合，血小板首先到達組織損傷，通過釋放生長因子，細胞因子和趨化因子等促進創(chuàng)傷修復。聯(lián)合治療具有協(xié)同作用，因為微針加強了PRP的吸收，局部分泌的血小板有助于創(chuàng)傷愈合[15]。在自身面部對照研究發(fā)現(xiàn)，一側面部使用微針聯(lián)合PRP與對側面部使用微針聯(lián)合蒸餾水的研究發(fā)現(xiàn)，3個月治療的有效率分別為62.20%和45.84%，聯(lián)合PRP治療的面部痤瘡疤痕治療效果更佳[16]。微針和1340nm非剝脫激光(5ms, 120J/cm2)的對照研究顯示，6個月后兩者療效相當[17]。微針聯(lián)合1,550nm餌點陣激光治療痤瘡疤痕臨床觀察發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療面部一側ECCA 評分優(yōu)于單一治療，組織病理學和免疫組化結果證實了臨床表現(xiàn)[18]。

2.2.6 射頻治療 射頻通過真皮傳遞電流，在皮膚內電能轉化為熱能，刺激真皮重塑，產(chǎn)生新的膠原蛋白，達到軟化疤痕的作用。射頻可作為單一治療或點陣激光的聯(lián)合治療，傳統(tǒng)的單極射頻，一個電極可以穿透皮膚深處，但疼痛通常較劇烈。新的射頻能量更精確地傳遞到更深的組織，減少了對表皮的損傷。如雙極或多極射頻使得電流更集中的傳輸?shù)秸嫫?，點陣射頻使用一系列電極來加熱創(chuàng)面區(qū)，刺激皮膚重塑，微針可以用來將電流傳輸?shù)秸嫫さ奶囟ㄉ疃?。微針雙極射頻和雙極點陣射頻治療痤瘡疤痕效果最好，尤其是冰錐樣和箱車形車疤痕。經(jīng)過3-4次治療，預計可改善25%-75%[14]。由于成纖維細胞活化和膠原生成的生成需要一定時間，因此在治療后3個月的療效最佳。不良反應包括短暫的疼痛、紅斑和結痂，一般3- 5天內消退。

2.2.7 填充 局部真皮及皮下軟組織填充的目的在將疤痕填平的同時刺激疤痕處的膠原再生，局部填充的方式起效快，其注射方式包括連續(xù)穿刺、線性穿線、扇形注射、深部注射和表面微滴注射等。常見的不良反應包括感染、疼痛、紅斑、腫塊、腫脹和膿腫。填充材料可分為臨時填料、半永久性填料和永久性填料。臨時填充物通常會持續(xù)幾個月，需要反復治療，這就增加了成本。如透明質酸(HA)在體內能促進組織再生，同時兼有抗炎及生物刺激作用，通過成纖維細胞刺激膠原蛋白的生成，在臨床上得到廣泛使用，但線性HA半衰期短，降解快，目前HA衍生物在分子濃度、大小、類型、交聯(lián)程度、最終產(chǎn)物的化學和物理穩(wěn)定性等方面都具有很大的提高[19]。半永久性材料可以持續(xù)兩年，通過生物刺激作用，刺激纖維組織的形成。永久性材料顆粒較大，不能被吞噬，可持續(xù)數(shù)年到終生，也可以隨著時間的推移由于相鄰結締組織的變化而移位。

2.2.8 環(huán)鉆切除術和環(huán)鉆升提術 環(huán)鉆切除術通常用于單一的冰錐樣及箱車形疤痕的治療，治療時應選擇與疤痕大小相當?shù)拇┛讬C，然后切除皮下組織，切除后應沿皮膚張力線縫合。環(huán)鉆升提術是將環(huán)鉆切除術和環(huán)鉆移植術結合的一種方法，利用環(huán)鉆將凹陷性疤痕分離并升提使其高度稍高于周圍皮膚，主要適用于較深的箱車形疤痕治療。

2.2.9 其他 除了以上傳統(tǒng)治療痤瘡瘢痕的方法外，干細胞生物學和再生醫(yī)學為痤瘡疤痕治療提供了更多了可能性，如多潛能間充質干細胞(MSC)能夠分化為多種細胞譜系，并已被證明能夠促進傷口愈合，如臍帶間充質干細胞、脂肪源性間充質干細胞等。臍帶血中分離并擴增的骨髓間充質干細胞具有局部填充作用，目前正在研究脂肪來源的自體骨髓間充質干細胞作為填充劑的安全性等相關問題[19]。

3 小 結

鑒于疤痕形成過程與局部炎癥的嚴重程度與炎癥持續(xù)時間有著密切的關系，早期治療痤瘡是預防痤瘡瘢痕形成的最佳途徑。痤瘡疤痕是常見的困擾患者美容的問題，治療首先是SAE和PIE，其次是處理萎縮性瘢痕，根據(jù)不同的疤痕類型調整治療方法。外科手術和填充治療適合單發(fā)疤痕的治療，大多數(shù)患者仍是多發(fā)及大面積疤痕為主，因此激光和其化學剝脫術仍是治療的主要手段。聯(lián)合治療仍是治療的首選。