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    制藥企業(yè)專利申請態(tài)勢及其布局分析

    2019-09-23 06:35:54劉洪辰呂瀟
    智富時代 2019年8期
    關(guān)鍵詞:晶型中間體

    劉洪辰 呂瀟

    【摘 要】本文通過檢索并分析國內(nèi)制藥領(lǐng)域的專利申請文件,從中獲得了國內(nèi)制藥企業(yè)的專利申請布局和研發(fā)趨勢,并針對重點企業(yè)的重點藥物的專利布局策略進(jìn)行了分析,這對促進(jìn)我國制藥行業(yè)的發(fā)展,增強企業(yè)競爭力具有積極意義。

    【關(guān)鍵詞】專利布局;仿制藥;中間體;晶型

    高技術(shù)性、高收益性、高風(fēng)險性是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的主要特點。在新藥研發(fā)階段,企業(yè)面臨著研發(fā)成本高(平均26億美元)、研發(fā)周期長(通常需10年以上)、成功與否的不確定性大等制約因素。

    仿制藥行業(yè)自20世紀(jì)80年代迅速發(fā)展,目前中國有5000多家制藥企業(yè),其中近99%為仿制藥制藥企業(yè),95%的藥品批文為仿制藥批文。目前中國已有多家通過美國FDA制劑質(zhì)量認(rèn)證并自主擁有ANDA文號的制藥公司。本文將以其中具有代表性的華海藥業(yè)為例,通過對其專利申請態(tài)勢和國內(nèi)外專利布局的分析,汲取經(jīng)驗,為國內(nèi)仿制藥產(chǎn)業(yè)提供參考和借鑒。

    一、專利布局分析

    (一)整體申請趨勢

    自2003年華海藥業(yè)提出第一件專利申請開始,其申請量整體保持上升趨勢,2010年專利申請量突破30件,2017年突破50件。

    從華海藥業(yè)的專利受理局可以看出,國家知識產(chǎn)權(quán)局的受理量最多(353件),占總量的78.24%,其次依次是世界知識產(chǎn)權(quán)組織(56件,12.1%)、歐洲專利局(25件,5.4%)、美國(22件,4.75%)、西班牙(5件,1.08%)和日本(2件,0.43%)。由此可以看出,除根據(jù)法律規(guī)定在國家知識產(chǎn)權(quán)局提出專利申請外,華海藥業(yè)也針對歐洲、美國、日本的海外市場進(jìn)行了專利申請,并初步形成了網(wǎng)狀布局。

    (二)技術(shù)主題類型分析

    從華海藥業(yè)的專利布局來看,其專利申請主要集中在C07D、A61K、A61P、C07C四個小類,即藥物的制備方法和劑型。通過分析小類A61P(即化合物或藥物制劑的特定治療活性)下的大組可以發(fā)現(xiàn),其申請的藥物的治療領(lǐng)域包括治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物(A61P25)、治療心血管系統(tǒng)疾病的藥物(A61P9)、治療代謝疾病的藥物(A61P3)、抗腫瘤藥(A61P35)、治療消化道或消化系統(tǒng)疾病的藥物(A61P1)等,體現(xiàn)了其在多個藥物領(lǐng)域的研發(fā)能力。

    在專利開發(fā)策略上,華海藥業(yè)的申請文件中引用日本第一三共、美國默克、日本帝人等多家公司的專利文獻(xiàn),并以藥物晶型、制備方法和制劑及復(fù)方作為仿制的突破口。

    值得注意的是,國內(nèi)制藥企業(yè)往往很少涉足晶型及中間體的制備方法,而華海藥業(yè)針對纈沙坦、奧蘭扎平、布南色林、普拉格雷、他打那非、硫酸氫氯吡格雷等,申請了上百件關(guān)于藥物晶型和中間體的專利,體現(xiàn)出了其作為國內(nèi)仿制藥企業(yè)龍頭的攻堅及創(chuàng)新優(yōu)勢。專利申請CN200410067407中公開了氯沙坦鉀新晶型,CN200410067406中公開了纈沙坦新晶型,CN200610027757中公開了培哚普利新晶型,圍繞上述晶型生產(chǎn)出的仿制藥、原料藥也成為了華海藥業(yè)占領(lǐng)市場的主打產(chǎn)品。

    晶型藥物是仿制和化學(xué)藥物研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié),晶型的質(zhì)量是提升藥品質(zhì)量與保持藥品市場競爭力的關(guān)鍵因素。在原研藥企業(yè)和仿制藥企業(yè)的爭奪中,誰能夠在專利藥的制備工藝之外仿制出一種新的晶型,誰就能夠在藥物晶型的爭奪中搶占戰(zhàn)略高點。世界上一些大型仿制藥企業(yè),如以色列梯瓦、瑞士山德士、美國邁蘭等都十分注重晶型藥物的仿制和研發(fā),針對目標(biāo)產(chǎn)品開發(fā)出了多種新的晶型。而與上述國外大型仿制藥企業(yè)相比,華海藥業(yè)在晶型的仿制種類上還較為單一,僅有涉及布南色林的專利申請(CN200810203893和CN200810203891);涉及他達(dá)拉非的專利申請(CN201110290260和CN201611002616)是對同一藥物的多種晶型的專利申請。

    華海藥業(yè)于2007年提交了首個PCT申請WO20070249311A1,公開了一種噻吩并四氫吡啶乙腈化合物的合成方法,之后又陸續(xù)遞交了上百件國際專利申請,這其中涉及到劑型和藥物中間體及其制備方法的專利占78%,這也從側(cè)面反映出華海藥業(yè)在海外的主要市場多集中在藥物制劑和原料藥。周密的專利布局也為華海藥業(yè)在海外市場的發(fā)展提供了保障,據(jù)華海藥業(yè)官網(wǎng)數(shù)據(jù),截至2017年華海藥業(yè)在美國FDA獲批的ANDA產(chǎn)品共有42個,其中25個已在美國上市。華海藥業(yè)申請的奈韋拉平200mg口服片劑的ANDA也成為了我國首個獲得FDA批準(zhǔn)的ANDA。

    (三)重點藥物分析

    纈沙坦是一款血管緊張素II受體拮抗劑抗高血壓類藥物,瑞士汽巴-嘉基公司于1995年就代文纈沙坦在美國獲得了專利授權(quán)。纈沙坦是華海藥業(yè)較早進(jìn)行研發(fā)和專利布局的產(chǎn)品,現(xiàn)以纈沙坦藥物為例,分析華海藥業(yè)的具體專利布局。

    華海藥業(yè)于2004年和2007年分別就纈沙坦新晶型(CN200410067406)和合成方法(CN200710038346)申請了專利,并于2011年獲得了專利授權(quán)。目前華海藥業(yè)就纈沙坦藥物共申請專利24件,其中在中國申請的專利占了絕大多數(shù)(21件),可見該藥物的主要市場是中國。其申請內(nèi)容包括晶型和中間體的制備(2件)、藥物劑型(7件)、制備方法(11件),這一方面反映出華海藥業(yè)是以原料藥和劑型藥為重點的研發(fā)和生產(chǎn)模式,另一方面也顯示了其在國內(nèi)圍繞核心藥物進(jìn)行逐級網(wǎng)狀布局的專利策略。

    關(guān)于纈沙坦的唯一一件向美國專利局遞交的申請為2016年遞交的US20160347723A1,其公開了一種含10%以上異構(gòu)體的纈沙坦的精制方法,可見該精制方法為其核心專利,而以制備方法進(jìn)行專利申請可能是考慮到了美國特有的橙皮書(orange book)制度。根據(jù)Hatch-Waxman Act法案的要求,F(xiàn)DA出版《經(jīng)治療等同性評價批準(zhǔn)的藥品》(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation)一書(俗稱“橙皮書”),該書列出了所有被FDA批準(zhǔn)的處方藥和非處方藥相關(guān)的專利的獨占信息,為日后仿制藥企業(yè)開發(fā)仿制藥、進(jìn)行仿制藥申請或?qū)@V訟提供參考資料。值得注意的是,F(xiàn)DA明確規(guī)定了橙皮書中收錄專利類型僅包括活性藥物成分(化合物)、晶型、組合物、劑型、用途,而橙皮書中禁止收錄的專利類型包括代謝物、中間體、制備方法、未經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥、包裝。包括上述纈沙坦異構(gòu)體的制備方法在內(nèi)的華海藥業(yè)在美申請的22件專利申請,它們的專利類型全部為中間體或制備方法,可以看出華海藥業(yè)在進(jìn)行海外專利布局時有意針對橙皮書制度進(jìn)行了規(guī)避。

    二、結(jié)語

    與國際上大型原研藥和仿制藥企業(yè)相比,國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)在專利藥物研發(fā)和專利的國際保護(hù)方面還處在初級階段。國內(nèi)仿制藥企業(yè),應(yīng)更加注重晶型藥物研發(fā),避免同質(zhì)化競爭,從Me-too模式向Me-better甚至Me-best轉(zhuǎn)變,進(jìn)而涌現(xiàn)出越來越多的世界一流制藥公司。

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