急性冠脈綜合征患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后使用替格瑞洛的療效與安全性*

趙寶昌 葉雪玲 張吉梅 董宏偉

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)，山東 泰安 271016； 2.德州市人民醫(yī)院，山東 德州 253000

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)是由于患者的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定，引起血小板黏附、活化并聚集形成血栓，導(dǎo)致冠脈血管狹窄或阻塞，從而引發(fā)心肌缺血、缺氧所致的臨床綜合征。血小板的活化與聚集在ACS發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的角色[1-2]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[3]表明，抑制血小板功能可明顯抑制動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊的形成，因此抗血小板是ACS患者治療的基石。世界各國都將抗血小板藥物的使用列入經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneouscoronary intervention，PCI)術(shù)后的治療指南[4]。替格瑞洛是高效的第三代抗血小板藥物，多項(xiàng)國外研究結(jié)果表明，替格瑞洛有比氯吡格雷更強(qiáng)更快的抑制血小板效果，因此已被大部分歐美指南推薦為抗血小板的首選藥物[5-6]。由于我國人群具有不同于歐美人群的自身特點(diǎn)，所以部分國內(nèi)研究中，替格瑞洛并未達(dá)到與歐美一致的效果[7]。本研究中，我們回顧分析了山東德州地區(qū)ACS患者PCI術(shù)后使用替格瑞洛的療效與安全性，為替格瑞洛的合理使用提供指導(dǎo)。

1 資料和方法

1.1 患者選取

選取自2018年2月至2018年12月，在德州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科成功進(jìn)行PCI手術(shù)的ACS患者200例。選取標(biāo)準(zhǔn)為：①之前未服用抗血小板藥物患者；②發(fā)病時(shí)間在72 h內(nèi)患者；③年齡在40～75周歲患者；④所有患者均知情此次實(shí)驗(yàn)過程，并且依從性良好，配合此次實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①未置入支架使用抗血小板藥物患者；②凝血功能異常患者；③胃腸道出血患者；④對(duì)產(chǎn)品任意成分過敏患者；⑤吸煙、酗酒患者。將患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組并記錄一般資料。

1.2 治療方法

PCI術(shù)后，對(duì)兩組患者均進(jìn)行糾正貧血、抗凝等常規(guī)治療。對(duì)照組患者給予氯吡格雷片標(biāo)準(zhǔn)治療：75 mg/次，1次/天，于晚飯后口服，連續(xù)治療12個(gè)月。實(shí)驗(yàn)組患者給予替格瑞洛片標(biāo)準(zhǔn)治療，90 mg 2次/天，于晚飯后口服，連續(xù)治療12個(gè)月。根據(jù)患者病情特點(diǎn)可加用他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑及β受體阻滯劑。

1.3 觀察指標(biāo)

隨訪觀察1個(gè)月，記錄血小板聚集率、是否發(fā)生大出血(顱內(nèi)出血等致死事件)、小出血(鼻出血、咳血、牙齦出血等輕微出血性事件)、呼吸困難、胃腸反應(yīng)與其他不良反應(yīng)(頭暈頭疼、中性粒細(xì)胞減少、便秘等)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組共200例樣本數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較用t檢驗(yàn)，治療前后組間比較用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)或率表示，組間比較用卡方檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較用秩和檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的一般資料

如表1所示，兩組患者在年齡、性別與體重指數(shù)方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 患者一般資料

2.2 患者血小板聚集率

如表2所示，治療前血小板聚集率分別為(58.06±4.73)%與(58.97±4.41)%，兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后實(shí)驗(yàn)組患者血小板聚集率降低至(39.90±6.03)%，平均下降程度為18.16%；對(duì)照組患者降低至(33.37±5.50)%，平均下降程度為25.6%。結(jié)果表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛抑制血小板聚集效果更明顯。

表2 患者血小板聚集率(%)

2.3 患者術(shù)后出血事件發(fā)生率

如表3所示，兩組術(shù)后均未出現(xiàn)大出血事件。但實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組發(fā)生小出血事件的分別為5例與14例，出血事件發(fā)生率分別為5%與14%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.711，P=0.030)，這表明替格瑞洛更易引發(fā)小出血事件。

表3 患者術(shù)后出血事件發(fā)生率

2.4 治療效果判定

治療效果分為3個(gè)等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：顯效、有效和無效。顯效：治療后癥狀基本或者完全消失，心電圖基本恢復(fù)正常，精神體力恢復(fù)正常；有效：患者心電圖及各項(xiàng)生化檢查指標(biāo)得到改善但不完全正常，患者明顯感覺癥狀得到改善；無效：臨床癥狀無改善或患者再發(fā)相關(guān)心血管事件。治療有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

如表4所示，實(shí)驗(yàn)組患者的抗栓療效如下：顯效81例，有效17例，無效2例，治療有效率為98%；對(duì)照組患者的抗栓療效如下：顯效83例，有效16例，無效1例，治療有效率為99%。經(jīng)計(jì)算，替格瑞洛的治療效果與氯吡格雷相比無提升(Hc=0.394，P=0.693)。

表4 治療效果判定

2.5 患者不良反應(yīng)

如表5所示，實(shí)驗(yàn)組患者未發(fā)生呼吸困難現(xiàn)象，發(fā)生胃腸道反應(yīng)和其他不良反應(yīng)的患者為2例和1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3%；對(duì)照組發(fā)生呼吸困難、胃腸道反應(yīng)和其他不良反應(yīng)的患者均為5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15%。這表明替格瑞洛更易增加不良反應(yīng)的發(fā)生概率，其安全性不如氯吡格雷。

表5 患者不良反應(yīng)

注：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，χ2=8.791，P=0.03。

3 討 論

PCI治療是目前ACS患者的首選治療方式，可以通過解決冠脈狹窄這一主要問題，緩解患者的臨床癥狀，但它無法根本解決患者的血栓形成體質(zhì)，故患者術(shù)后依舊易形成支架內(nèi)血栓，影響術(shù)后治療率。為避免支架內(nèi)再形成血栓的發(fā)生，抗血小板治療是PCI術(shù)后冠心病患者不可取代的手段。抗血小板聚集藥物的出現(xiàn)，大大降低了ACS患者死亡率，提升了ACS患者的生活質(zhì)量[8]。

臨床上，P2Y12受體拮抗劑是PCI術(shù)后抗血小板治療的常規(guī)藥物。目前應(yīng)用最廣泛的氯吡格雷屬于第二代P2Y12受體拮抗劑，它是一種前體藥物，從腸道吸收進(jìn)入人體后，可在肝臟細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物，與P2Y12受體永久結(jié)合，故氯吡格雷是不可逆的P2Y12受體抑制劑。但是其發(fā)揮抗血小板活性有延遲現(xiàn)象，起效時(shí)間比較長，并且也有少量患者對(duì)氯吡格雷不敏感[9]。替格瑞洛作為一種新型的第三代P2Y12受體拮抗劑，在臨床上越來越受到醫(yī)生的關(guān)注。替格瑞洛經(jīng)口服進(jìn)入人體后，不經(jīng)過肝臟轉(zhuǎn)化，可直接作用于P2Y12受體，與受體結(jié)合是高度可逆的，故替格瑞洛抑制血小板活性的主要特點(diǎn)是起效快、作用強(qiáng)，停藥后可快速恢復(fù)血小板功能[10]。替格瑞洛的療效已經(jīng)被國外多項(xiàng)大數(shù)據(jù)研究證實(shí)，2011年，歐洲指南將替格瑞洛列為一線抗血小板藥物，其推薦級(jí)別高于氯吡格雷，只有在不能使用替格瑞洛患者中才退而求其次使用氯吡格雷。但是有些亞洲學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)亞洲人群，替格瑞洛在降低心血管死亡、心肌梗死、卒中等方面的效果并未比氯吡格雷明顯提升[11-12]。故替格瑞洛在亞洲人群中的應(yīng)用還存在一定的爭議，相同的抗血小板策略可能使不同種族人群的出血風(fēng)險(xiǎn)具有顯著差異。

本研究的結(jié)果表明，對(duì)山東德州地區(qū)的患者來說，替格瑞洛抑制血小板聚集效果比氯吡格雷更明顯，但也因?yàn)槠涓鼜?qiáng)的抗血小板作用，使患者出血風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)發(fā)生率更高。而且，從治療效果來看，替格瑞洛并沒有給患者帶來明顯獲益，原因可能是替格瑞洛多效性、引發(fā)的不良反應(yīng)及患者基因型差異等綜合因素造成的。因此，從安全性出發(fā)，本地區(qū)患者更適合繼續(xù)使用氯吡格雷，暫緩替格瑞洛的推廣使用。但本實(shí)驗(yàn)具有樣本數(shù)量較小、隨訪時(shí)間較短、非雙盲等一定的局限性，因此對(duì)于替格瑞洛療效及安全性尚有待進(jìn)一步研究。我們?cè)谙乱徊降难芯抗ぷ髦行鑼?duì)大樣本量的患者進(jìn)行基因檢測，尋找對(duì)氯吡格雷與替格瑞洛敏感的基因型，這對(duì)指導(dǎo)臨床醫(yī)生的個(gè)體化用藥有指導(dǎo)意義，方便臨床醫(yī)生實(shí)施治療時(shí)，根據(jù)藥物作用特點(diǎn)和個(gè)體差異，全面評(píng)估抗血小板治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，選擇合適的P2Y12受體拮抗劑和治療方案，在預(yù)防血栓形成的同時(shí)降低出血風(fēng)險(xiǎn)，使患者最大程度受益。