Grignard類型反應合成3-胺基-2-吲哚酮類化合物

(浙江工業(yè)大學 化學工程學院，浙江 杭州 310014)

1 實驗部分

1.1 實驗試劑及儀器

儀器：1H NMR，13C NMR核磁共振譜由Bruker AVANCE III 500 MHz核磁共振儀測得，柱層析所使用的硅膠來自于青島海洋化工，規(guī)格為200～300 目。所有反應一般在常規(guī)耐壓玻璃容器中進行，采用磁力攪拌。

主要試劑：各類含不同取代基的芳基、不同取代的苯胺、溴化鎳、活化鋅粉、各類有機溶劑等(所用試劑均為市售分析純或者化學純)。

1.2 實驗方法

向干燥的安培管中依次加入0.2 mmol的α-芳基酮亞胺1a、摩爾分數(shù)為5%的Ni(dppe)Br2，隨后在氮氣保護下，快速加入200 mg活化4 ? MS和32.5 mg活化鋅粉，然后加入2.0 mL干燥的無水乙腈，置于70 ℃油浴鍋中反應。通過TLC跟蹤反應進度，反應結束后將反應體系轉移至圓底瓶，真空旋去多余溶劑，以V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶3為洗脫劑通過硅膠柱層析得到產(chǎn)物。

1.3 原料合成

該反應所用原料合成路線為其他原料均按照此方法合成。

以原料1a為例，其合成通用性操作如下：

稱取苯甲酰甲酸(20 mmol，3 g)置于250 mL干燥的三口瓶中，然后加入50 mL干燥的二氯甲烷。待底物完全溶解后，慢慢加入草酰氯(25 mmol，3.2 g)及90 μL DMF，將反應體系在室溫條件下攪拌2 h直至反應沒有氣泡產(chǎn)生為止。真空旋除多余的草酰氯，所得的黏稠物中加入50 mL干燥的二氯甲烷溶解，冰浴條件下慢慢加入鄰溴苯胺(25 mmol，4.3 g)及干燥的三乙胺(30 mmol，5 mL)。加料完畢，撤去冰浴，反應體系在室溫條件下攪拌過夜。待反應完畢，加入50 mL質(zhì)量分數(shù)為30%的鹽酸溶液萃取3次，合并有機相，并用無水硫酸鈉干燥。真空旋除有機相，所得濃縮物經(jīng)柱層析分離(V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶10)，得中間體1，產(chǎn)率79%。

將中間體1(5 mmol，1.5 g)置于一干凈50 mL Schlenk瓶中，真空換氮3次，加入20 mL干燥的四氫呋喃使底物完全溶解。隨后在氮氣保護0 ℃下，緩慢加入氫化鈉(60%，7.5 mmol，0.3 g)。室溫條件下攪拌1 h直至體系再無氣泡冒出。然后在0 ℃條件下加入碘甲烷(6 mmol，0.9 g)。撤去冰浴，反應體系在室溫條件下攪拌過夜，TLC跟蹤反應進度。待反應完全，加入2 mL水淬滅，真空下除去溶劑四氫呋喃，所得殘留物分別用乙酸乙酯和水萃取3次，合并有機相并用無水硫酸鈉干燥。有機相濃縮后所得殘留物經(jīng)柱層析(V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶5)分離提純，得中間體2，產(chǎn)率81%。

向100 mL三口瓶中加入活化的4 ? MS(3 g)，稱取中間體2(10 mmol，3.2 g)、對甲氧基苯胺(15 mmol，1.8 g)及對甲苯磺酸(0.1 mmol，0.2 g)于三口瓶中，加入30 mL干燥的甲苯，搭上分水裝置，將體系置于130 ℃油浴鍋中回流。TLC跟蹤反應進度，當原料完全轉化時，停止反應，體系真空條件下抽濾，濾液濃縮后經(jīng)柱層析分離(V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶5)，得目標產(chǎn)物1a(順反異構體)，產(chǎn)率93%。

部分化合物表征如下：

(E/Z)-N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-苯基-2-((4-甲氧基苯基)亞胺)乙酰胺(1a): 熔點為100～102 ℃，產(chǎn)率55%;1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ為8.20 (d，J=6.5 Hz，1.08H)，7.79～8.07 (m，0.89H)，7.66 (d，J=8.0 Hz，0.55H)，7.28～7.55 (m，4.14H)，7.16～7.24 (m，2.41H)，7.06～7.13 (m，0.50H)，6.92～7.01 (m，2.18H)，6.63～6.66 (m，0.10H)，6.52 (d，J=7.5 Hz，0.53H)，6.43～6.45 (m，0.07H)，6.15 (s，0.17H)，3.89 (s，2.50H)，3.82 (s，0.39H)，3.71 (s，0.09H)，3.38 (s，0.11H)，3.23 (s，0.98H)，3.07 (s，0.31H)，2.95 (s，1.61H)。13C NMR (125 MHz，CDCl3):δ為166.9，161.9，158.0，157.6，142.6，142.0，140.4，134.5，133.6，131.6，130.7，129.7，129.4，128.9，128.8，128.6，128.4，122.4，122.0，113.9，55.6，55.5，37.4，35.4。

(E/Z)-N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-(3-氟苯基)-2-(苯基亞胺)乙酰胺(1d): 熔點為127～129 ℃，產(chǎn)率62%;1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ為7.95～7.98 (m，1.10H)，7.81～7.85 (m，0.22H)，7.65 (d，J=7.5 Hz，0.98H)，7.30～7.54 (m，4.53H)，7.02～7.27 (m，4.90H)，6.91～6.98 (m，0.15H)，6.67～6.72 (m，0.14H)，6.42 (d，J=7.5 Hz，0.06H)，6.28 (d，J=6.5 Hz，0.56H)，3.40 (s，0.11H)，3.24 (s，0.88H)，3.09 (s，0.31H)，2.96 (s，1.71H)。13C NMR (125 MHz，CDCl3):δ為165.7，164.1，161.9 (d，J=61.5 Hz)，149.1，148.2，140.1，139.3，136.5，133.5，130.4 (d，J=7.8 Hz)，129.8，129.2，129.0，128.9，128.8，127.8，126.0，125.5，124.5，121.9，120.6，119.6，118.9 (d，J=21.5 Hz)，117.9 (d，J=23.8 Hz)，114.9 (d，J=23.1 Hz)，37.4，35.7。

(E/Z)-N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-(2-萘基)-2-(苯基亞胺)乙酰胺(1h): 熔點為115～117 ℃，產(chǎn)率43%;1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ為8.65 (s，0.61H)，8.32～8.43 (m，1.06H)，7.86～8.00 (m，3.12H)，7.68 (d，J=7.5 Hz 0.66H)，7.55～7.62 (m，2.06H)，7.42～7.49 (m，2.28H)，7.30～7.36 (m，1.50H)，7.20～7.26 (m，3.07H)，7.07～7.10 (m，0.45H)，6.50～6.56 (m，0.09H)，6.32 (d，J=7.5 Hz 0.65H)，3.42 (s，0.09H)，3.30 (s，0.74H)，3.12 (s，0.27H)，3.01 (s，1.90H)。13C NMR (125 MHz，CDCl3):δ為166.3，163.0，160.7，140.3，135.2，134.7，133.6，133.0，131.6，130.9，129.8，129.4，129.3，129.2，128.9，128.7，128.0，127.9，127.7，127.5，126.7，125.7，125.2，124.1，123.7，122.0，120.7，38.4，37.5。

(E/Z)-N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-(2-噻吩基)-2-(苯基亞胺)乙酰胺(1i): 熔點為92～94 ℃，產(chǎn)率57%;1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ為7.82 (d，J=3.0 Hz，0.54H)，7.51～7.69 (m，1.88H)，7.29～7.46 (m，2.79H)，7.36 (d，J=7.5 Hz，0.56H)，6.92～7.25 (m，5.25H)，6.70 (d，J=7.5 Hz，0.20H)，6.25 (d，J=7.5 Hz，0.15H)，5.94 (d，J=7.5 Hz，0.15H)，3.48 (s，0.26H)，3.31 (s，0.33H)，3.23 (s，0.43H)，3.13 (s，0.31H)，2.98 (s，1.68H)。13C NMR (125 MHz，CDCl3):δ為165.2，165.1，157.4，157.3，147.8，147.7，141.0，140.2，133.5，133.4，132.7，132.6，131.5，131.4，129.8，129.5，129.1，128.9，128.8，128.2，128.0，125.9，125.5，122.6，122.0，121.4，121.1，118.1，37.6，36.1。

1-甲基-3-苯基-3-((4-甲氧基苯基)氨基)-吲哚啉-2-酮(2a): 熔點為134～136 ℃，產(chǎn)率95%;1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ為7.57～7.59 (m，2H)，7.41 (dd，J=0.5，7.5 Hz，1H)，7.33～7.38 (m，4H)，7.11 (td，J=0.5，7.5 Hz，1H)，6.88 (d，J=8.0 Hz，1H)，6.58～6.61 (m，2H)，6.41～6.44 (m，2H)，4.36 (s，1H)，3.68 (s，3H)，3.32 (s，3H)。13C NMR (125 MHz，CDCl3):δ為177.3，153.9，143.3，140.4，138.6，130.7，129.3，128.8，128.4，126.5，125.4，123.1，119.1，114.3，108.7，69.2，55.4，26.5。

1-甲基-3-(3-氟苯基)-3-(苯氨基)-吲哚啉-2-酮(2d): 熔點為147～149 ℃，產(chǎn)率81%;1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ為7.28～7.42 (m，5H)，7.12 (td，J=1.0，8.0 Hz，1H)，7.01～7.06 (m，3H)，6.96 (d，J=7.5 Hz，1H)，6.71～6.74 (m，1H)，6.38～6.40 (m，2H)，4.57 (s，1H)，3.28 (s，3H)。13C NMR (125 MHz，CDCl3):δ為176.4，164.0，162.0，144.8，143.1，142.6 (d，J=6.9 Hz)，130.4 (d，J=8.1 Hz)，130.0，129.6，129.0，125.2，123.3，122.2 (d，J=2.9 Hz)，119.6，115.8，115.5 (d，J=21.0 Hz)，114.0 (d，J=23.4 Hz)，108.9，67.7，26.7。

1-甲基-3-(2-萘基)-3-(苯氨基)-吲哚啉-2-酮(2h): 熔點為206～208 ℃，產(chǎn)率83%;1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ為7.79～7.88 (m，5H)，7.47～7.51 (m，3H)，7.41 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.14 (t，J=7.5 Hz，1H)，7.03 (t，J=8.0 Hz，2H)，6.98 (d，J=7.5 Hz，1H)，6.72 (t，J=7.5 Hz，1H)，6.42 (d，J=8.5 Hz，2H)，4.72 (s，1H)，3.31 (s，3H)，13C NMR (125 MHz，CDCl3):δ為176.9，145.1，143.2，137.4，133.2，133.1，130.4，129.4，129.0，128.9，128.4，127.5，126.6，126.4，125.7，125.3，124.3，123.2，119.3，115.6，108.8，68.1，26.7。

1-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(苯氨基)-吲哚啉-2-酮(2i): 熔點為144～145 ℃，產(chǎn)率80%;1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ為7.52 (dd，J=0.5，7.5 Hz，1H)，7.40 (td，J=1.0，7.5 Hz，1H)，7.32 (dd，J=1.0，5.0 Hz，1H)，7.14 (td，J=1.0，7.5 Hz，1H)，7.07 (dd，J=1.0，3.5 Hz，1H)，7.00～7.04 (m，2H)，6.95～6.97 (m，2H)，6.70～6.73 (m，1H)，6.33～6.45 (m，2H)，4.71 (s，1H)，3.29 (s，3H)。13C NMR (125 MHz，CDCl3):δ為175.8，144.7，143.6，143.0，129.9，129.7，129.0，126.8，126.7，126.2，125.0，123.2，119.6，115.5，108.8，65.4，26.8。

2 結果與討論

2.1 反應條件優(yōu)化

首先以N-鄰溴苯胺基α-亞胺酮酰胺1a為模型底物，研究其分子內(nèi)溴苯對酮亞胺的親核加成反應。以摩爾分數(shù)為5%的Ni(dppe)Br2作為催化劑，2.75當量的活化鋅粉為還原劑，4 ? MS為添加劑，在四氫呋喃溶劑中75 ℃下反應40 h后，能夠以70%的收率得到吲哚酮類衍生物2a(表1，序號1)。在此基礎上，對溶劑、溫度、配體及添加劑等反應條件進行了優(yōu)化。反應條件為

2.1.1 溶劑對反應的影響

反應初步嘗試表明在四氫呋喃溶劑中能以70%的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物2a。進一步對其他溶劑進行了篩選，當使用非質(zhì)子性非極性的甲苯為溶劑時，沒有得到目標產(chǎn)物(表1，序號2)。而以醚類乙二醇二甲醚(DME)以及極性較大的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)分別為溶劑時，反應雖能順利發(fā)生并得到目標產(chǎn)物，但產(chǎn)率較低(表1，序號3和4)。最后，當使用乙腈為溶劑時，反應產(chǎn)率可以得到較大提升，以95%的收率得到目標產(chǎn)物。

表1 溶劑對反應的影響Table 1 The effect of solvent on reaction

2.1.2 溫度對反應的影響

在上述條件篩選中，反應都是在75 ℃的溫度下進行。進一步對溫度進行了優(yōu)化，于是以乙腈為最佳溶劑，分別探索了在75，65 ℃條件下的反應，結果如表2所示。由表2可知: 當溫度為70 ℃時，雖然能夠得到92%的目標產(chǎn)物，但反應時間需要延長; 而降溫至65 ℃時，反應產(chǎn)率則明顯降低，只能獲得75%的目標化合物。

表2 溫度對反應的影響Table 2 The effect of temperature on reaction

2.1.3 其他因素對反應的影響

以乙腈為最佳溶劑，反應在75 ℃下對不同配體絡合得到的催化劑及添加劑鋅粉的用量進行了考察。如表3所示，當使用雙齒聯(lián)吡啶(dpy)配體與二價溴化鎳的絡合物為催化劑時，反應產(chǎn)率有所下降，得到43%的目標產(chǎn)物2a(表3，序號2)。使用長鏈雙齒1,3-雙(二苯基膦)丙烷(dppp)配體與溴化鎳的絡合物為催化劑時，產(chǎn)率相對聯(lián)吡啶配體有所提高，但也只獲得63%的目標產(chǎn)物(表3，序號3)。在確定最優(yōu)催化劑條件下，適當降低了鋅粉的用量，當使用2.5當量鋅粉時，產(chǎn)率為93%，略有下降(表3，序號4)。

表3 配體及添加劑對反應的影響Table 3 The effect of catalyst and additive on reaction

2.2 底物拓展

在上述最優(yōu)反應條件下，首先對亞胺的芳胺苯環(huán)上的4-位取代基進行考察(1a～1c)，將給電子甲氧基替換為供電性較弱的甲基取代基(1b)時，目標產(chǎn)率2b的產(chǎn)率有所降低，但仍能以93%的收率獲得產(chǎn)物。當取代基為吸電子的氯原子(1c)時，也以相同的產(chǎn)率得到目標化合物2c。實驗結果表明: 芳胺苯環(huán)的4-位取代基，無論是供電子還是吸電子基，均能以優(yōu)異的產(chǎn)率獲得目標化合物。反應條件及分子式為

隨后，在上述最優(yōu)條件下又對酮酰胺苯環(huán)上的取代基(1d～1i)進行了考察。當間位取代基為氟或三氟甲基時，反應順利發(fā)生分別以81%和73%的產(chǎn)率得到目標化合物2d和2e。當該苯環(huán)對位為供電子的正丁基時，目標化合物2f的產(chǎn)率為75%。當苯環(huán)上沒有取代基(2g)時，并沒有獲得目標產(chǎn)物。隨后，將苯環(huán)替換成稠環(huán)2-萘基或芳香雜環(huán)噻吩時，目標產(chǎn)物2h和2i的收率分別為83%和80%。因此，各類芳香取代基的底物的反應均能以中等到良好的產(chǎn)率得到目標化合物。反應條件及分子式為

3 結 論

以Ni(dppe)Br2/Zn為催化體系，N-鄰鹵芳基α-亞胺酮酰胺為底物，通過芳香溴化物對亞胺的分子內(nèi)Grignard類型親核加成反應，在較為溫和的反應條件下成功實現(xiàn)了一系列3-胺基-2-吲哚酮類化合物的高效合成，以中等至優(yōu)異的收率獲得目標化合物。經(jīng)過對不同取代基底物的考察，反應具有良好的取代基兼容性，適用范圍較廣。