體外受精-胚胎移植中父母年齡、職業(yè)、文化程度與出生缺陷的分析

鄭莉 郭陽春

南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院婦產(chǎn)科（廣州510515）

出生缺陷（birth defects）是指嬰兒出生前發(fā)生的身體結(jié)構(gòu)、功能或代謝異常，通常包括先天畸形、染色體異常、遺傳代謝性疾病、功能異常和智力障礙等，其病因目前尚不十分明確［1］。我國出生缺陷總發(fā)生率約為5.6%［2］，每年新增出生缺陷病例總數(shù)龐大，嚴重影響了個人和家庭，也給社會帶來沉重的負擔。

自1978年世界上首例試管嬰兒誕生至今，體外受精-胚胎移植（in-vitrofertilization-embryo transfer，IVF-ET）技術(shù)迅猛發(fā)展，現(xiàn)已成為不孕癥治療的常規(guī)手段之一。有研究［3-5］報道IVF-ET 出生缺陷發(fā)生率高于自然受孕出生缺陷發(fā)生率。然而，除了IVF-ET 技術(shù)本身可能增加出生缺陷發(fā)生率，不孕癥患者自身因素，如年齡、居住環(huán)境、職業(yè)等，也可能是該疾病乃至出生缺陷發(fā)生率升高的重要原因之一［6］。已有多項研究表明，父母親年齡、職業(yè)和文化程度與新生兒出生缺陷發(fā)生率具有相關(guān)性［6-7］，但尚未見IVF-ET 治療后出生缺陷發(fā)生率與不孕癥患者職業(yè)、文化程度的相關(guān)性報道。因此，分析不孕癥患者自身因素與出生缺陷的相關(guān)性，在助孕治療及護理過程中盡量消除可能增加出生缺陷風險的不利因素，有助于提高輔助生殖助孕治療的成功率，降低出生缺陷發(fā)生率。本研究收集2010年1月至2017年12月在本中心行IVF-ET治療的不孕癥患者的臨床病歷資料，分析患者不同年齡、職業(yè)及文化程度與出生缺陷發(fā)生的相關(guān)性，探討上述因素對出生缺陷發(fā)生的影響，為輔助生殖臨床護理針對性宣教提供依據(jù)，從而降低IVF-ET 出生缺陷發(fā)生率。

1 對象與方法

1.1 研究對象IVF-ET 出生缺陷統(tǒng)計對象包括2010年1月至2017年12月在南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學中心行IVF-ET 治療出生的9 091 例圍產(chǎn)兒，包括活產(chǎn)兒以及妊娠28 周至出生7 d 內(nèi)發(fā)生死胎、死產(chǎn)以及因畸形而引產(chǎn)者（n=81）。對于多胎妊娠者，多胎之一或以上發(fā)生出生缺陷，父母則歸為出生缺陷組。通過電話隨訪獲得圍產(chǎn)兒出生缺陷相關(guān)信息。出生缺陷分類按照《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計分類》中標準進行［7］。

1.2 分析方法回顧性分析出生缺陷新生兒父母在我中心行IVF-ET的基本資料，并選擇同時期正常新生兒父母作為對照，分析IVF-ET 出生缺陷發(fā)生情況，不同年齡患者出生缺陷發(fā)生率，比較患者不同職業(yè)及文化程度與出生缺陷發(fā)生率的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以百分比或率表示，分析各類因素與出生缺陷發(fā)生率的相關(guān)性時，以出生缺陷新生兒父母作為研究組，以正常新生兒父母作為正常對照組，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 IVF-ET 出生缺陷發(fā)生情況IVF-ET 出生缺陷的診斷類型、頻數(shù)及構(gòu)成比見表1。累計隨訪9 091 例圍產(chǎn)兒中，有167 例出生缺陷，占總數(shù)的1.8%，其中81 例因引產(chǎn)或畸形而引產(chǎn)或?qū)е滤喇a(chǎn)。其中單發(fā)畸形148 例（88.62%），多發(fā)畸形（有兩種或兩種以上畸形）19 例（11.38%）；多發(fā)畸形中大多數(shù)都是比較嚴重的畸形，如先天性心臟病合并顱腦畸形、先天愚型并消化道畸形或先天性心臟病，腦積水合并消化道畸形等。構(gòu)成比前五位的缺陷分別為心臟畸形、多發(fā)畸形、四肢畸形、染色體異常與無腦兒/腦部畸形。

表1 IVF-ET 出生缺陷的診斷類型Tab.1 Diagnostic types of birth defects in IVF-ET

2.2 比較不同年齡父母出生缺陷發(fā)生率的比較根據(jù)患者年齡分組，分析不同年齡患者對出生缺陷發(fā)生率的影響（表2）?！?4 歲母親與父親的出生缺陷發(fā)生率最低，分別為1.2%與1.4%，35 ～39 歲和≥40 歲患者的出生缺陷發(fā)生率分別為2.7%，2.7%與3.2%，2.6%，顯著高于≤34 歲患者的出生缺陷發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

2.3 不同職業(yè)父母出生缺陷發(fā)生率的比較出生缺陷圍產(chǎn)兒與正常圍產(chǎn)兒父母職業(yè)構(gòu)成情況見表3。職業(yè)為工人的母親、父親出生缺陷發(fā)生率最高，分別為3.4%與3.9%。不同職業(yè)間出生缺陷發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

表2 不同年齡父母出生缺陷圍產(chǎn)兒的發(fā)生率Tab.2 The incidence of birth defects in parents of different ages

表3 不同職業(yè)父母圍產(chǎn)兒出生缺陷的發(fā)生率Tab.3 The incidence of birth defects in parents of different occupations

2.4 不同文化程度父母出生缺陷發(fā)生率的比較不同文化程度父母發(fā)生出生缺陷的情況見表4。不同文化程度母親、父親出生缺陷的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表4 不同文化程度父母圍產(chǎn)兒出生缺陷的發(fā)生率Tab.4 The incidence of birth defects in parents of different educational level

2.5 父母年齡、職業(yè)、文化程度影響出生缺陷圍產(chǎn)兒發(fā)生率的多因素Logistic 回歸分析Logistic回歸分析表明，表明父母年齡、文化程度、母親職業(yè)是圍產(chǎn)兒出生缺陷的獨立影響因素（P＜0.05），父親職業(yè)無顯著影響（P＞0.05）。見表5。

2.6 父母文化程度分層后分析父母職業(yè)對出生缺陷發(fā)生率的影響由于個人文化程度與職業(yè)間可能存在一定相關(guān)性，因此按照父母文化程度進行分層后分析父母職業(yè)對出生缺陷發(fā)生率的影響。結(jié)果表明，在父母文化程度為高中、中專、大專及以下的人群中，不同職業(yè)間出生缺陷發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而父母文化程度為本科及以上，不同職業(yè)的母親出生缺陷發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.272），不同職業(yè)的父親出生缺陷發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表6。

表5 影響圍產(chǎn)兒出生缺陷發(fā)生率的多因素Logistic回歸分析Tab.5 Logistic multivariate analysis of birth defects

表6 不同文化程度分層后父母不同職業(yè)出生缺陷發(fā)生率的比較Tab.6 Comparison of the incidence of birth defects in different occupations of parents after stratification of different educational levels

3 討論

本研究回顧性分析2010年1月至2017年12月期間行IVF-ET 獲分娩圍產(chǎn)兒出生情況，分析不同年齡患者中圍產(chǎn)兒出生缺陷發(fā)生率，比較患者不同職業(yè)及文化程度與出生缺陷發(fā)生率的相關(guān)性。結(jié)果顯示：2010年1月至2017年12月期間行IVF-ET 圍產(chǎn)兒共9 091 例，其中出生缺陷圍產(chǎn)兒167 例，出生缺陷發(fā)生率為1.80%。隨著不孕癥患者年齡增加，新生兒出生缺陷發(fā)生率升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。圍產(chǎn)兒出生缺陷在不同職業(yè)父母中發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），在不同文化程度的父母中發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。Logistic 回歸分析表明父母的年齡、父母的文化程度、母親職業(yè)是圍產(chǎn)兒出生缺陷的獨立影響因素（P＜0.05），父親職業(yè)無顯著影響（P＞0.05）。對父母文化程度進行分層分析發(fā)現(xiàn)，對于不同文化程度，不同職業(yè)父親出生缺陷發(fā)生率差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），在文化程度為高中、中專、大專及以下人群中，不同職業(yè)母親出生缺陷發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。由于本研究中，文化程度與職業(yè)均來自患者自述，可能存在一定偏倚，且患者年齡、文化程度、職業(yè)間可能具有一定相關(guān)性，可能對本研究結(jié)果造成一定影響。

數(shù)據(jù)顯示，我國出生缺陷發(fā)生率持續(xù)升高，出生缺陷是嬰兒死亡、導致兒童殘疾的主要原因，嚴重影響患者及其家庭的生活質(zhì)量［8］。IVF-ET 技術(shù)是否增加出生缺陷的發(fā)病風險，目前尚存在爭議?？赡芘c隨訪對象、隨訪時間、出生缺陷的定義等不一致有關(guān)。隨著出生缺陷隨訪時間延長，出生缺陷發(fā)生率升高。我國大樣本研究結(jié)果顯示，出生后7 d的出生缺陷發(fā)生率為1%～2.2%［9-10］，而出生后3年內(nèi)的出生缺陷發(fā)生率為5.16%［10］。此外，部分出生缺陷在新生兒期沒有及時發(fā)現(xiàn)，或者需長大后才有臨床表現(xiàn)，而且部分出生缺陷診斷并沒有包含在《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計分類》的標準診斷中，從而得出不同的隨訪結(jié)局。本研究僅隨訪IVF-ET 妊娠28 周至出生后7 d，其出生缺陷發(fā)生率為1.8%，與我國2011年圍產(chǎn)期出生缺陷總發(fā)生率［2］及國內(nèi)學者報道ART 出生缺陷發(fā)生率［10］相當，提示IVF-ET 技術(shù)可能不增加出生缺陷風險。有薈萃分析認為，盡管隨訪對象、隨訪時間、出生缺陷的定義可能影響隨訪統(tǒng)計的出生缺陷發(fā)生率，但其在IVF-ET 妊娠分娩和正常妊娠分娩之間是一致的。因此不影響兩者之間的比較，該薈萃分析認為兩者的出生缺陷發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義［5］。

目前研究認為孕婦年齡與出生缺陷呈正相關(guān)關(guān)系，提示出生缺陷發(fā)生率隨著孕婦年齡增加而升高［11］。本研究結(jié)果顯示，≥40 歲不孕癥女性患者出生缺陷發(fā)生率，顯著高于35 ～39 歲和≤34 歲不孕癥患者出生缺陷發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學意義（3.2%vs.2.7%vs.1.4%；P＜0.001）?？赡芘c高齡育齡女性卵巢儲備功能衰退，卵子質(zhì)量下降及數(shù)量減少［12］，卵子、胚胎發(fā)生染色體異常概率增加［13］，子宮內(nèi)膜容受性下降［14］等因素有關(guān)。另外高齡育齡女性因機體免疫功能減退，孕早期感染各種病毒的風險增加，出生缺陷發(fā)生率也隨之上升。有研究發(fā)現(xiàn)高齡孕婦TORCH-IgM 抗體的陽性率均顯著高于適齡孕婦，建議孕前或孕早期行TORCH 檢測是非常必要的［15］。同時，本研究結(jié)果也顯示，≥40 歲、35 ～39 歲的不孕癥男性患者出生缺陷發(fā)生率，顯著高于≤34 歲不孕癥患者，差異有統(tǒng)計學意義（2.6%vs.2.7%vs.1.2%；P＜0.001）。研究表明，隨著男性年齡增加，精子生成過程中可能累積更多的DNA 損傷，減數(shù)分裂過程發(fā)生染色體異常概率增加，其后代發(fā)生與染色體異?；蚧虍惓Ｏ嚓P(guān)疾病的風險更高［16］。

引起出生缺陷的因素很多，物理因素、化學因素、生物遺傳因素等都可能導致出生缺陷的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示：IVF-ET 出生缺陷新生兒母親的職業(yè)是影響出生缺陷發(fā)生率的獨立因素，其中職業(yè)為工人的母親發(fā)生出生缺陷的比例明顯高于其他職業(yè)。既往有研究［17］認為職業(yè)是影響出生缺陷的一個重要因素。育齡婦女，尤其是懷孕早期的婦女，在工作中接觸到的各種有害因素容易導致胎兒染色體及解剖結(jié)構(gòu)的異常。本中心位于廣州，患者大多來自珠三角地區(qū)，女性從事電子加工業(yè)、紡織服裝業(yè)較多，工作中接觸到的有毒有害物質(zhì)，例如重金屬、洗滌化學物質(zhì)、染料、粉塵等均可能影響母親健康及胎兒發(fā)育，從而導致出生缺陷的發(fā)生。除外，與其他職業(yè)相比，工人職業(yè)工作環(huán)境差、勞動強度大、勞作時間長、作息不規(guī)律。母親的精神緊張狀態(tài)可能增加包括神經(jīng)管缺陷、心臟畸形和唇裂等多種先天畸形發(fā)生的危險性，母親處于應(yīng)激狀態(tài)會影響胎兒下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的功能，導致子代行為、大腦和器官的改變，同樣會導致子代內(nèi)分泌功能的改變，從而增加出生缺陷發(fā)生風險［18］。

既往研究表明，文化程度可能是影響出生缺陷的重要因素之一［19］。這可能與低文化程度的孕婦缺乏優(yōu)生優(yōu)育的保健知識，忽視孕期尤其孕早期的產(chǎn)檢保健工作有關(guān)。此外，低文化程度的患者更可能接觸有致畸作用的危險因素，其胎兒受理化等不良因素的影響進而增加出生缺陷發(fā)生率。本研究結(jié)果也表明，接受IVF-ET 治療的患者中，父母文化程度可能影響出生缺陷的發(fā)生。在輔助生殖治療過程中，醫(yī)護有義務(wù)為患者提供科學合理的孕前及孕期保健指導，可能有助于降低低文化水平患者發(fā)生出生缺陷的風險。

2001年我國原國家人口與計劃生育委員會開始實施出生缺陷干預工程，建立起以一級預防為主體、二級預防為重點、三級預防為補充的三級防治體系。其重點是一級和二級預防。在輔助生殖助孕治療期間能做到有關(guān)一級預防的干預措施主要是孕前檢查、健康教育、遺傳咨詢、孕前保健、孕早期合理營養(yǎng)、倡導戒除煙酒等不良嗜好、避免接觸放射線和有毒有害物質(zhì)、避免風疹等病毒感染及接觸貓狗等動物、謹慎用藥等方式。對于高齡不孕患者，若未避孕未孕半年，建議積極檢查，及時采取合適的助孕方式盡早獲得妊娠。另外，輔助生殖助孕治療獲得妊娠均屬于妊娠的高危因素，患者一旦獲妊娠后應(yīng)及時至高危產(chǎn)科規(guī)律產(chǎn)檢，有利于產(chǎn)前篩查與產(chǎn)前診斷等二級預防的干預措施實施，盡早發(fā)現(xiàn)染色體異常及畸形胎兒，及時宮內(nèi)治療或引產(chǎn)，降低出生缺陷發(fā)生率。在輔助生殖助孕治療過程中，醫(yī)護人員應(yīng)在各個助孕階段、采用多種途徑就上述各項措施進行宣教，正確告知并幫助不孕癥患者，做好一級和二級預防的相關(guān)措施，以減少出生缺陷的發(fā)生。

綜上所述，不孕癥患者的年齡、職業(yè)和文化程度均可能對IVF-ET 治療后妊娠分娩的圍產(chǎn)兒出生缺陷有一定的影響。在輔助生殖助孕治療過程中，除了常規(guī)臨床護理工作，針對高齡及職業(yè)為工人的不孕癥患者應(yīng)加強孕前及產(chǎn)前檢查等宣教工作，有利于降低出生缺陷發(fā)生率，提高出生人口素質(zhì)。