新輔助化療后N0的早期乳腺癌患者術(shù)后放療的臨床價(jià)值

賀春鈺 糟航 木妮熱·木沙江 艾秀清

新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（烏魯木齊830011）

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指在惡性腫瘤局部實(shí)施手術(shù)或放射治療前應(yīng)用的全身性化療，其目的是降低腫瘤負(fù)荷達(dá)到降低期別的效果，消除微小浸潤(rùn)灶利于及早控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，而且可以準(zhǔn)確地判斷腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性。乳腺癌新輔助化療開展于20 世紀(jì)70年代，相關(guān)臨床研究也已開展了約30 余年，術(shù)前新輔助化療的應(yīng)用范圍也逐漸放寬，已經(jīng)從不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌擴(kuò)展至可手術(shù)乳腺癌，為患者提供了根治性切除或乳房保留的可能［1］。乳腺癌術(shù)后的放射治療主要依據(jù)術(shù)后病理，由于NAC可以改變初始的乳腺癌分子分型、病理分期等重要的臨床病理特征［2］，所以說新輔助化療在一定程度上降低了術(shù)后病理對(duì)放射治療指征的指導(dǎo)價(jià)值，使得NAC 后的輔助放療的決策更為復(fù)雜，且目前研究成果有限。2018年的NCCN 指南、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診療指南和規(guī)范中已達(dá)成共識(shí)：臨床分期Ⅲ期患者不考慮其對(duì)新輔助化療的反應(yīng)，均應(yīng)接受術(shù)后放療（postmastectomy radiotherapy，PMRT）［3-5］。但隨著新輔助化療的廣泛的開展及有效率的提高，臨床分期為Ⅱ期的cT1-3N1M0的患者也開始實(shí)行新輔助化療，并且部分患者獲得了原發(fā)灶和腋窩完全病理緩解（complete pathologic response，pCR）或腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)陰（pathologic node negative，pN0），這種治療順序的改變使早期乳腺癌患者術(shù)后輔助放療的選擇成為了難點(diǎn)，目前還沒有循癥醫(yī)學(xué)證據(jù)來回答這個(gè)問題。因此，在提倡精準(zhǔn)治療的時(shí)代，很有必要針對(duì)這部分患者就術(shù)后輔助放療進(jìn)行隨機(jī)分組研究，為臨床的個(gè)體化治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料搜集本院2008年1月至2016年6月期間住院的臨床分期為cT1-3N1M0乳腺癌患者，治療前均行乳腺和腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢，經(jīng)病理證實(shí)為浸潤(rùn)性癌且腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性。新輔助化療后病理證實(shí)達(dá)到pCR 或pN0，臨床及病理分期根據(jù)AJCC 第七版乳腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)。共有54 例女性患者入組，病理類型均為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，全組患者就診時(shí)均未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。

1.2 治療方法（1）手術(shù)：所有患者均行全乳切除+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)/前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。（2）化療：所有患者均行術(shù)前新輔助化療，化療總數(shù)6 個(gè)周期，其中TAC 18 例、AC-D 4 例，EC-D 4 例，AC-TH 16 例，TE 6 例，TA 5 例，TCbH1 例（T：紫杉醇，D：多西他賽，E：表柔比星，A：多柔比星，C：環(huán)磷酰胺，Cb：卡鉑，H：曲妥珠單抗）。（3）放療：所有患者隨機(jī)分為放療組和未放療組。放療組患者接受術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療，放療部位為患側(cè)胸壁及鎖骨上/下區(qū)。靶區(qū)劑量PTV50 Gy/25 次，2 Gy/次，5 次/周。（4）靶向治療：20 位Her-2 過度表達(dá)的患者僅有14 例接受赫賽汀治療。余患者因經(jīng)濟(jì)因素拒絕使用。（5）內(nèi)分泌治療：所有ER 和（或）PR 為陽(yáng)性者均行內(nèi)分泌治療。絕經(jīng)前均口服三苯氧氨，共18 例，絕經(jīng)后口服來曲唑6例，口服阿那曲唑1例。

1.3 研究終點(diǎn)局部復(fù)發(fā)定義為首次出現(xiàn)同側(cè)胸壁、腋窩、鎖骨上下或內(nèi)乳淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定義為首次出現(xiàn)局部外其他部位的轉(zhuǎn)移。根據(jù)以上定義研究終點(diǎn)包括了包括局部復(fù)發(fā)時(shí)間、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間、無病生存時(shí)間和總生存時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0 軟件對(duì)組間數(shù)據(jù)分布比較行χ2檢驗(yàn)，Logrank 法檢驗(yàn)單因素預(yù)后分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較54 例女性患者的中位年齡為45 歲，絕經(jīng)前患者占74.5%。病理類型均為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。兩組臨床資料在年齡、組織學(xué)分級(jí)、病理分期、免疫組化等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），放療組脈管癌栓比例較未放療組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的臨床特征比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between two groups of patients 例

2.2 預(yù)后分析兩組均隨訪36 個(gè)月以上，3年隨訪率100%，預(yù)后事件發(fā)生情況見表2。兩組3年生存指標(biāo)：與放療組比較，未放療組3年局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、無瘤生存率、總生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

2.3 影響預(yù)后的因素分析3年的預(yù)后的單因素分析顯示：年齡、組織學(xué)分級(jí)、免疫組化對(duì)各生存指標(biāo)無影響（P＞0.05），但脈管癌栓對(duì)總生存率、局控率、無瘤生存率均有影響（P＜0.05）。

3 討論

腋窩淋巴結(jié)的狀態(tài)是指導(dǎo)乳腺癌術(shù)后放療最重要的指標(biāo)。國(guó)內(nèi)外臨床研究均已證實(shí)新輔助化療中pCR 是一個(gè)強(qiáng)有力的提示預(yù)后良好的指標(biāo)［6］。NAC 后腋窩淋巴結(jié)仍為陽(yáng)性者，其術(shù)后輔助放療的地位是毋庸置疑的［7-8］。然而對(duì)于早、中期的乳腺癌患者來說，NAC 后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的病理結(jié)果是否能成為指導(dǎo)術(shù)后輔助放療的指標(biāo)呢？目前仍然是尚未解決的問題。本研究就是特異性選定臨床分期為N1的經(jīng)NAC 后達(dá)到病理緩解的乳腺癌患者進(jìn)行前瞻性研究，該實(shí)驗(yàn)的結(jié)果將對(duì)新輔助化療后放療提供一定的理論支持。

表2 兩組預(yù)后事件發(fā)生情況Tab.2 Occurrence of prognostic events in two groups 例

表3 兩組的3年預(yù)后指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of 3-year prognostic indexes between the two groups%

表4 33 例乳腺癌患者3年預(yù)后指標(biāo)單因素分析Tab.4 Univariate analysis of 3-year prognostic factors in 33 patients with breast cancer

本研究顯示，對(duì)于T1-3N1的患者，新輔助化療后達(dá)到腋窩淋巴結(jié)病理緩解，是否行術(shù)后放療，3年的局部復(fù)發(fā)、總生存率是沒有任何差異。早在2004年HUANG 等［9］研究發(fā)現(xiàn)在新輔助化療后，對(duì)于腋窩淋巴結(jié)1 ～3 個(gè)轉(zhuǎn)移者，放療對(duì)降低局部復(fù)發(fā)沒有任何益處。一些回顧性研究發(fā)現(xiàn)在新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)陰性患者的5年的局部復(fù)發(fā)率很低，都小于2%［10-11］。隨機(jī)臨床研究也發(fā)現(xiàn)，與輔助化療的患者相比，新輔助化療達(dá)到病理緩解的患者局部復(fù)發(fā)率及病死率都明顯降低［12］，而且新輔化療后達(dá)到病理緩解行乳房切除術(shù)的患者，不放療局部復(fù)發(fā)率也很低，放療無明顯獲益［13］。以上研究均表明，新輔助化療后腋窩的病理狀態(tài)與局部復(fù)發(fā)有密切關(guān)系，而且新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)陰性的患者預(yù)后較好。這對(duì)放療的決策選擇有一定參考性，但都是小樣本的回顧性研究。本研究雖為前瞻性研究，但病例的特殊性導(dǎo)致入組的整體人數(shù)少，因此從循證醫(yī)學(xué)的角度上來看證據(jù)價(jià)值有限。此外，本研究的隨訪時(shí)間較短，而早期乳腺癌術(shù)后放療的生存獲益在5 ～10年中會(huì)有更好的體現(xiàn)，因此，本研究后期還將繼續(xù)選擇合適患者入組，增加隨訪年限，區(qū)分亞組，筆者有信心在進(jìn)一步補(bǔ)充數(shù)據(jù)后再行系統(tǒng)分析評(píng)估療效，明確原發(fā)T1-3N1M0期乳腺癌NAC 后的病理狀態(tài)對(duì)輔助放療的指導(dǎo)意義。值得期待的NRG 腫瘤學(xué)小組的多中心的隨機(jī)臨床研究，它就是圍繞cT1-3N1期女性乳腺癌在新輔助化療后行乳房切除術(shù)后是否行放療的問題開展研究，它將為新輔助化療后放射治療提供更為可靠的理論依據(jù)。

本研究還發(fā)現(xiàn)新輔助化療后脈管癌栓是影響總生存率、局控率、無瘤生存率的危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)外研究均證實(shí)脈管癌栓陽(yáng)性是影響早期乳腺癌預(yù)后的因素［14-15］但單獨(dú)存在時(shí)對(duì)整體預(yù)后的影響機(jī)制尚不明確［16］。進(jìn)一步分析本研究發(fā)現(xiàn)，75%的脈管癌栓接受了放療，故推測(cè)放療對(duì)降低NAC 后仍存在脈管癌栓患者復(fù)發(fā)率有一定作用。因此，本研究也提示在臨床中仍殘存脈管癌栓的這一類患者可能需要加強(qiáng)治療手段來改善預(yù)后。

在這個(gè)腫瘤治療向“個(gè)性化醫(yī)學(xué)”轉(zhuǎn)變的時(shí)代，不應(yīng)該毫無區(qū)別地或教條地去選擇治療方案，而是應(yīng)該在進(jìn)一步揭開各種危險(xiǎn)因素的致病機(jī)理的基礎(chǔ)上綜合考慮患者因素、腫瘤特征、分子分型、治療反應(yīng)等各種因素來做出抉擇。比如年輕、脈管癌栓、淋巴結(jié)包膜外侵犯等因素都可能會(huì)在相同分期的基礎(chǔ)上增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在評(píng)價(jià)放療必要性的時(shí)侯應(yīng)該綜合評(píng)定，這也提示在今后的臨床研究中應(yīng)該進(jìn)一步細(xì)分亞組，真正做到個(gè)體化的精準(zhǔn)治療。