長鏈非編碼RNA及其在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生發(fā)展中的作用

黃丹 尤燕舞

【關(guān)鍵詞】 長鏈非編碼RNA;系統(tǒng)性紅斑狼瘡;生物標(biāo)志物

中圖分類號：R593.24+1 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.07.015

人類基因組有超過30億個(gè)堿基對，其中大約包含有20 000個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因，僅約占人類基因組的1.5%，非蛋白質(zhì)編碼基因占人類基因組的98.5%，ENCODE項(xiàng)目研究發(fā)現(xiàn)至少80%的人類基因組被轉(zhuǎn)錄成無編碼蛋白質(zhì)能力或編碼能力極低的非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）[1～2]。ncRNA根據(jù)長度大小可分為：小于200個(gè)核苷酸的短鏈非編碼RNA（short ncRNA），主要包括microRNA、rRNA、siRNA等;大于200個(gè)核苷酸的長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）。在過去十余年，隨著高通量基因測序技術(shù)的快速發(fā)展，哺乳動(dòng)物中超過18 000個(gè)被注釋的lncRNA轉(zhuǎn)錄本得到認(rèn)可[3～4]，且仍在不斷發(fā)現(xiàn)并注釋了新的lncRNA。lncRNA最初被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄噪音和垃圾DNA[5]。但越來越多研究表明，lncRNA被認(rèn)為是一類新轉(zhuǎn)錄本的重要組成部分，廣泛表達(dá)在T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞中，與它們的發(fā)育、分化、激活密切相關(guān)，參與包括染色質(zhì)重塑、基因轉(zhuǎn)錄、RNA剪接、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)不同機(jī)制、競爭性內(nèi)源RNA等許多功能不同的生物學(xué)和生理學(xué)過程[6]，其在不同類型的蛋白質(zhì)編碼、非編碼免疫基因及自身免疫性疾病中有明確的重要作用[7]。目前關(guān)于lncRNA在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）中的研究仍知之甚少。因此，本文就lncRNA的分類、功能及其在SLE中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步探討其作為SLE的發(fā)病機(jī)制、基因診斷和靶向治療的新型生物標(biāo)志物進(jìn)行參考。

1 長鏈非編碼RNA的概述

1.1 lncRNA的定義 lncRNA是一類長度大于200個(gè)核苷酸，不編碼蛋白質(zhì)的ncRNA轉(zhuǎn)錄本，其存在于動(dòng)物、植物、酵母及病毒中，最初是在大鼠全長cDNA序列文庫中被描述的。大多數(shù)lncRNA由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄生成，經(jīng)5末端加帽和3末端多腺苷酸化加工，缺少可讀框，存在可變剪接[8]。lncRNA是人類基因組中主要的非編碼序列，主要富集于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，具有數(shù)量龐大、分子量大、表達(dá)量低、作用模式多、物種間保守性差及細(xì)胞表達(dá)特異性等特點(diǎn)，既往研究認(rèn)為lncRNA不具有編碼蛋白質(zhì)能力，但近年有研究發(fā)現(xiàn)部分lncRNA可以編碼肽類參與調(diào)控生物進(jìn)程[9]，在轉(zhuǎn)錄沉默、轉(zhuǎn)錄激活、染色體修飾、核內(nèi)運(yùn)輸、RNA剪接和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)等方面均具有重要的調(diào)控功能，并直接與癌癥、糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病、自身免疫性疾病等密切相關(guān)。

1.2 lncRNA的分類 目前對lncRNA尚無統(tǒng)一的分類方法，常用的分類方法有兩種，一種是根據(jù)lncRNA在基因組中與編碼基因的位置關(guān)系進(jìn)行分類：主要分為：（1）正義lncRNA;（2）反義lncRNA，與轉(zhuǎn)錄本反義鏈部分或完全互補(bǔ);（3）內(nèi)含子區(qū)lncRNA，由基因內(nèi)含子產(chǎn)生;（4）基因間區(qū)lncRNA;（5）雙向lncRNA。另一種是根據(jù)lncRNA的作用形式，分為順式lncRNA和反式lncRNA[10～11]。還有部分具有結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)的lncRNA并不能根據(jù)上述方法進(jìn)行明確分類，例如端粒相關(guān)ncRNA，增強(qiáng)子RNA，含有l(wèi)ncRNA激活基因、假基因的RNA和循環(huán)RNA等[12～13]。

1.3 lncRNA序列保守性 lncRNA序列保守性較低，但在基因組中的定位卻較為保守[14]。盡管與許多蛋白質(zhì)編碼基因的保守性程度不同[15]，許多l(xiāng)ncRNA可通過堿基互補(bǔ)配對與核酸分子互相結(jié)合，形成一級結(jié)構(gòu)保守性低;可借助自身高效折疊能力形成熱力學(xué)穩(wěn)定的二級結(jié)構(gòu)及三級結(jié)構(gòu)，最終形成具有較高保守性的復(fù)雜體。lncRNA啟動(dòng)子區(qū)域和許多蛋白質(zhì)編碼基因的啟動(dòng)子區(qū)域保守性并無太大區(qū)別[11，16]。較低的序列保守性并未影響lncRNA在功能上的保守性，如在哺乳動(dòng)物中表達(dá)的Xist和Air在序列上的保守性不高，但在X染色體劑量補(bǔ)償和表觀遺傳沉默上的作用是相同的。有些研究發(fā)現(xiàn)同一個(gè)lncRNA在不同物種間存在保守性差異，可能與物種進(jìn)化有關(guān)，如lncRNA Hotair定位在HOXC基因簇之間，可通過募集蛋白復(fù)合體PRC2調(diào)控組蛋白H3的第27位賴氨酸三甲基化修飾，進(jìn)而調(diào)節(jié)人HOXD基因的表達(dá)，而對小鼠HOXD基因的表達(dá)幾乎沒有任何影響[17]。

1.4 lncRNA的作用機(jī)制及功能 部分長鏈非編碼基因的轉(zhuǎn)錄受到嚴(yán)格的調(diào)控，這類lncRNA轉(zhuǎn)錄本有可能作為信號分子調(diào)控其他基因的表達(dá)，如使某些基因表達(dá)受抑、參與某些信號通路的傳導(dǎo)等;某些lncRNA可能作為誘餌分子間接調(diào)控目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄，從而抑制靶目標(biāo)的作用;有些lncRNA可作為引導(dǎo)分子，指導(dǎo)包含RNA結(jié)合蛋白的蛋白復(fù)合體定位到調(diào)控位點(diǎn)，通過順式或反式方式調(diào)節(jié)目標(biāo)基因的表達(dá)從而發(fā)揮功能;部分lncRNA作為支架分子，為許多生物信號的傳遞、分子間相互作用以及對信號本身的特異性和動(dòng)態(tài)性的精確調(diào)控提供一個(gè)中心平臺[17]。

lncRNA參與表觀遺傳調(diào)控如染色質(zhì)修飾、基因組印記、劑量補(bǔ)償效應(yīng)等;參與轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控，可以干擾mRNA或其他非編碼RNA的轉(zhuǎn)錄，或者與蛋白質(zhì)結(jié)合形成復(fù)合物的形式調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄;參與轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控，介導(dǎo)相關(guān)mRNA的降解，作為競爭性內(nèi)源RNA調(diào)控mRNA的表達(dá)，調(diào)控mRNA的翻譯過程和蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性等[18]。因此，探索lncRNA在人體生命活動(dòng)和生物學(xué)功能的相關(guān)性有重要的生物學(xué)意義。lncRNA已成為人們對疾病和轉(zhuǎn)錄組研究的熱點(diǎn)，但是其在SLE中的具體分子作用機(jī)制仍有待更多研究來闡明。

2 lncRNA與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

2.1 SLE概述 SLE是一種典型的自身免疫介導(dǎo)的結(jié)締組織疾病，以產(chǎn)生以抗核抗體為代表的自身抗體和多器官、多系統(tǒng)受累為特點(diǎn)，狼瘡性腎炎是SLE最主要表現(xiàn)之一，也是導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增高的主要因素[19]。我國SLE的患病率為0.7/1000～1/1000，高于西方國家報(bào)道的0.5/1000。SLE主要發(fā)生于女性，性別比例為7.0∶1～9.5∶1，育齡期（15～40歲）女性發(fā)病率尤高。SLE的發(fā)病機(jī)制涉及遺傳、激素、環(huán)境、表觀遺傳等因素，但其病因至今尚未完全清楚[20]。近年來，有研究報(bào)道許多l(xiāng)ncRNA與自身免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病的發(fā)病相關(guān)，例如SLE、RA等。研究證實(shí)，一些lncRNA通過表觀遺傳調(diào)控，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、微小RNA等參與SLE的發(fā)生發(fā)展，并影響SLE治療藥物的作用[21～22]。然而，lncRNA在SLE中的具體作用機(jī)制在很大程度上仍未知。

2.2 SLE外周血T細(xì)胞中異常lncRNA表達(dá)譜 Li等[23]通過微陣列技術(shù)分析SLE患者及健康對照組外周血T細(xì)胞中l(wèi)ncRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)檢測到1935種差異表達(dá)的lncRNA，提示這些表達(dá)變化的lncRNA參與了SLE疾病發(fā)生及發(fā)展的分子調(diào)節(jié)過程，可作為后續(xù)功能與機(jī)制研究的候選基因，后期通過qRT-PCR驗(yàn)證uc001ykl.1及ENST00000448942表達(dá)下調(diào)。通過與相關(guān)臨床特征分析發(fā)現(xiàn)，uc001ykl.1表達(dá)水平與紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）相關(guān)，ENST00000448942表達(dá)水平與ESR、抗Sm抗體相關(guān)。編碼-非編碼基因共表達(dá)分析顯示差異表達(dá)lncRNA可能通過調(diào)節(jié)SLE中相關(guān)mRNA的表達(dá)起作用。然而，這些差異表達(dá)lncRNA與疾病活動(dòng)度的關(guān)系、藥物對差異表達(dá)lncRNA的影響的確切機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

2.3 lncRNA GAS5與SLE 長鏈非編碼RNA GAS5（long non-coding RNA GAS5，lncRNA GAS5）最初是通過差減雜交技術(shù)從小鼠胚胎成纖維細(xì)胞NIH3T3分離鑒定出來。最初GAS5被視為潛在的抑癌基因，隨后全基因組關(guān)聯(lián)研究鑒定了人類染色體1 q25上與SLE相關(guān)的一個(gè)區(qū)域，表明GAS5與SLE易感性相關(guān)[24]。生長阻滯特異性轉(zhuǎn)錄因子5（growth arrest specific transcript 5，GAS5）是位于人類染色體1q25.1全長651個(gè)核苷酸的lncRNA，在人T淋巴細(xì)胞及非轉(zhuǎn)型淋巴細(xì)胞的正常生長停滯、凋亡、細(xì)胞周期調(diào)控中起重要作用，其過表達(dá)可抑制T細(xì)胞增殖，下調(diào)可促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制凋亡[25～26]。Wu等[27]研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者血漿中GAS5的表達(dá)水平均顯著下調(diào)，且與SLE疾病活動(dòng)度評分（systemic lupus erythematosus disease activity index 2000，SLEDAI-2K）、ESR呈負(fù)相關(guān)，與有無接受潑尼松、免疫抑制劑治療無相關(guān)性，可以用作SLE的候選生物標(biāo)志物。Mayama等[28]研究發(fā)現(xiàn)GAS5通過誘導(dǎo)RNA“糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件”調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體轉(zhuǎn)錄本活性在免疫功能、自身免疫性疾病等疾病中的發(fā)病起重要作用，GAS5表達(dá)水平變化可能影響疾病對糖皮質(zhì)激素的療效。另有研究報(bào)道，SLE患者CD4+T細(xì)胞中的GAS5表達(dá)水平顯著高于正常對照組，有潰瘍的SLE患者CD4+T細(xì)胞中的GAS5表達(dá)水平高于無潰瘍SLE患者，可能與疾病活動(dòng)指數(shù)相關(guān)，可作為疾病進(jìn)展的標(biāo)志物[29]。GAS5能夠通過lncRNA/miRNA互相作用抑制miRNA-21表達(dá)，暗示GAS5與miRNA-21存在反饋回路[30～31]。另有對SLE患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）中l(wèi)ncRNA表達(dá)水平及基因多態(tài)性研究表明，GAS5、lnc-DC和linc0597在SLE患者PBMC中呈低表達(dá)，針對GAS5的rs2067079位點(diǎn)與SLE易感性無顯著相關(guān)性[32]。以上研究提示GAS5可能通過不同方式調(diào)控SLE的發(fā)生發(fā)展，但具體調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2.4 lnc-DC與SLE Wang等[33]通過轉(zhuǎn)錄組芯片二代測序高通量篩選方法、RNA-pulldown等技術(shù)鑒定了一種在樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）中特異性表達(dá)的名為lnc-DC的lncRNA，并通過FISH和細(xì)胞亞組分定量PCR檢測證實(shí)lnc-DC位于細(xì)胞質(zhì)，其由Pol Ⅱ合成，有polyA尾巴和5帽子結(jié)構(gòu)，但沒有編碼功能，其特異性表達(dá)依賴于其基因位點(diǎn)組蛋白修飾的改變和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的打開。先后通過RNA pull-down結(jié)合質(zhì)譜鑒定、WB、熒光共定位和RIP等證實(shí)，lnc-DC可直接結(jié)合細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，影響其翻譯后修飾而影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞功能，同時(shí)可通過抑制STAT3去磷酸化調(diào)控DC分化和功能的分子機(jī)制的確認(rèn)有助于DC相關(guān)疾病的診治。Wu等[27]研究發(fā)現(xiàn)，lnc-DC在SLE患者血漿中表達(dá)水平顯著低于正常對照組，LN患者的lnc-DC表達(dá)水平顯著高于無腎炎的SLE患者，提示lnc-DC可作為SLE有無腎臟損害的生物標(biāo)志物;另有研究報(bào)道[32]，SLE患者PBMC中l(wèi)nc-DC的表達(dá)水平低于健康對照組，表明SLE患者血漿、單個(gè)核細(xì)胞中l(wèi)nc-DC表達(dá)水平均降低。但是關(guān)于lnc-DC如何調(diào)控SLE發(fā)生的確切分子機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.5 Linc00324與SLE Linc00324（NC000017.11）又被稱為C17orf44，位于17p13.1.的長3361bp的基因間長鏈非編碼RNA。鮑衛(wèi)[34]通過對SLE患者外周血白細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，linc00324在SLE患者外周血白細(xì)胞中表達(dá)高于正常對照組，經(jīng)治療組表達(dá)量明顯低于未治療組，且抗dsDNA陽性組患者的linc00324表達(dá)水平明顯高于陰性組，但兩者對SLE的診斷價(jià)值并無顯著性差異;高IgG組患者的linc00324表達(dá)水平明顯高于低IgG組，提示linc00324在SLE患者中可能促進(jìn)IgG的合成與分泌;低C3組患者的linc00324表達(dá)量比高C3組和正常組明顯降低，提示linc00324在SLE患者中可能促進(jìn)補(bǔ)體C3合成和分泌;以上表明SLE患者linc00324表達(dá)量與抗dsDNA抗體、IgG、C3呈正相關(guān)，提示linc00324可能參與淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能的調(diào)控，從而影響SLE的發(fā)生發(fā)展，但linc00324在SLE中的具體調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、影響因素廣泛、臨床表現(xiàn)多樣，目前治療手段有限，學(xué)者們雖積極探索，但對其發(fā)生發(fā)展的確切機(jī)制尚未完全了解。既往研究已證實(shí)microRNA與SLE發(fā)病密切相關(guān)，雖然不斷有新的證據(jù)證明lncRNA可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)、廣泛參與正常生理和疾病狀態(tài)，影響免疫細(xì)胞的發(fā)育分化及功能，且在SLE患者血液中可檢測到，有望提高SLE早期診斷、治療水平，然而目前這些研究仍有一定的局限性，關(guān)于lncRNA在SLE中發(fā)揮分子作用的具體機(jī)制、影響因素及臨床診斷、治療、預(yù)后等的研究還有待進(jìn)一步探索。

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（收稿日期：2019-01-14 修回日期：2019-04-05）

（編輯：潘明志）