甲狀旁腺切除術(shù)治療尿毒癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥52例臨床觀察

端靚靚，劉 偉，施 杰，黃小抗，韓久懷，張 璟

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽 安慶 246001)

隨著現(xiàn)代血液凈化技術(shù)的發(fā)展，尿毒癥患者的長期生存率及生存質(zhì)量均得到很大改善。但各種并發(fā)癥的出現(xiàn)仍成為困擾尿毒癥患者及臨床醫(yī)師的難題。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是尿毒癥患者維持性透析治療后的常見并發(fā)癥之一，其引起的骨痛、皮膚瘙癢、睡眠困難等癥狀嚴(yán)重影響患者的生活，同時(shí)也增加了致殘率和心血管病死率[1]。在SHPT早期，尚可以通過限制飲食中磷攝入、應(yīng)用磷結(jié)合劑、活性維生素D及其類似物以及擬鈣劑治療取得良好的療效，但隨著透析時(shí)間的延長，甲狀旁腺增生進(jìn)展為結(jié)節(jié)性增生時(shí)藥物治療不再敏感，每年仍有1%～2%的嚴(yán)重SHPT患者需要行甲狀旁腺切除術(shù)(parathyroidectomy，PTX)[2]。本研究主要回顧性分析PTX治療尿毒癥SHPT的臨床療效和術(shù)后并發(fā)癥。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年10月至2018年3月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院行PTX治療的SHPT 52例患者的臨床資料。其中男15例，女37例，年齡18～70歲，平均(43±13)歲。透析齡0.25～14年，平均(7.2±3.3)年，腹膜透析2例，血液透析50例。術(shù)前3個(gè)月應(yīng)用骨化三醇沖擊治療的3例，應(yīng)用西那卡塞治療的5例。所有患者均系初次接受頸部手術(shù)，1例患者曾行甲狀旁腺射頻消融治療。臨床表現(xiàn)為骨痛52例，肌腱斷裂1例，肌無力10例，骨骼畸形2例，皮膚瘙癢18例，失眠10例。所有患者符合手術(shù)指征。

1.2手術(shù)指征和禁忌證 手術(shù)指征[3]：①全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)持續(xù)>500 ng/L；②持續(xù)的高磷和(或)高鈣血癥，藥物治療無效；③骨化三醇及西那卡塞治療抵抗；④影像學(xué)證實(shí)至少有1枚甲狀旁腺增大，直徑超過1 cm，血流信號(hào)豐富；⑤臨床癥狀明顯，如難以忍受的皮膚瘙癢、骨痛、失眠等；⑥鈣化防御[4-5]。禁忌證：①晚期腫瘤患者預(yù)期生存壽命少于6月；②嚴(yán)重心肺功能不全，無法耐受全身麻醉及手術(shù)；③嚴(yán)重肝功能損害；④嚴(yán)重凝血功能異常。

1.3術(shù)前檢查及準(zhǔn)備 術(shù)前常規(guī)行血常規(guī)、肝腎功能、iPTH、凝血常規(guī)檢查，行甲狀腺彩色多普勒超聲、頸部及胸部增強(qiáng)CT及99Tcm-甲氧基異丁基異腈單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像/計(jì)算機(jī)斷層掃描核素顯像確定甲狀旁腺位置，心電圖、心臟彩色多普勒超聲、肺功能檢查評(píng)定心肺功能能否耐受手術(shù)。血液透析患者術(shù)前一天常規(guī)行無肝素血液透析。腹膜透析患者行常規(guī)腹膜透析。

1.4手術(shù)方法 分為甲狀旁腺全切除+前臂自體移植術(shù)(17例)或甲狀旁腺全切除術(shù)(35例)兩種術(shù)式。甲狀旁腺全切除+前臂自體移植：全身麻醉后，取胸骨上窩兩指處橫行切一長約6 cm切口，逐層分離皮膚及皮下組織，并向下分離皮膚至胸骨上窩，向上分離至甲狀軟骨，沿頸前線切開頸前組織及頸前肌群至甲狀腺包膜，仔細(xì)在雙側(cè)甲狀腺外科包膜內(nèi)游離出甲狀腺上下極，探查雙側(cè)甲狀腺窩，切除所有甲狀旁腺，同時(shí)行頸前中央?yún)^(qū)淋巴脂肪組織的完整切除。術(shù)后常規(guī)放置引流條。取體積最小，外觀相對(duì)正常的甲狀旁腺切成10枚直徑約1 mm小粒，分別種植于非動(dòng)靜脈內(nèi)瘺側(cè)肢體的前臂肱橈肌內(nèi)。所有切除的甲狀旁腺按部位標(biāo)記，送術(shù)中快速冰凍及術(shù)后常規(guī)病理組織學(xué)檢查。術(shù)中全程以喉返神經(jīng)探測儀監(jiān)測喉返神經(jīng)。甲狀旁腺全切除術(shù)手術(shù)方法同甲狀旁腺全切除+前臂自體移植術(shù)但不行前臂移植。

1.5術(shù)后處理 術(shù)后48 h內(nèi)常規(guī)監(jiān)測生命體征，床頭備氣管切開包，觀察切口引流量，注意有無飲水嗆咳、聲音嘶啞、窒息、口周麻木、四肢抽搐等現(xiàn)象的發(fā)生。術(shù)后72 h內(nèi)每6～8小時(shí)監(jiān)測血鈣、磷1次，隨后改為每日1次，術(shù)后常規(guī)靜脈泵鈣，根據(jù)監(jiān)測的血總鈣值調(diào)整劑量，如血鈣>1.8 mmol/L時(shí)則逐漸停用靜脈補(bǔ)鈣。口服阿法骨化醇(南通華山藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：190111-14)1～1.5 μg/d，碳酸鈣(珠海經(jīng)濟(jì)特區(qū)生物化學(xué)制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)： 190505-09)2～4 g/d。血液透析患者術(shù)后1周行無肝素血液透析，使用1.75 mmol/L的高鈣透析液。腹膜透析患者常規(guī)行腹膜透析。

1.6療效判定標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后血iPTH<60 ng/L定義為手術(shù)成功[6]。術(shù)后血iPTH最低值>150 ng/L定義為持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。術(shù)后1周內(nèi)iPTH<60 ng/L，隨后逐漸上升>150 ng/L定義為復(fù)發(fā)[7]。

1.7指標(biāo)觀察 記錄并監(jiān)測患者術(shù)前及術(shù)后不同時(shí)期(1 d、3 d、7 d、1個(gè)月、3個(gè)月)的血鈣、血磷、的變化；記錄并監(jiān)測術(shù)前及術(shù)后不同時(shí)期( 1 d、1個(gè)月、3個(gè)月)的iPTH及堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)的變化；觀察患者術(shù)后骨痛、失眠、皮膚瘙癢等臨床癥狀的緩解情況，以及術(shù)后并發(fā)癥、復(fù)發(fā)情況。

2 結(jié) 果

2.1手術(shù)療效 52例患者均順利完成甲狀旁腺切除術(shù)，圍手術(shù)期無死亡病例發(fā)生。49例患者手術(shù)成功，術(shù)后第1天iPTH<60 ng/L,手術(shù)成功率為94.23%，3例手術(shù)未成功。術(shù)后患者的骨痛、皮膚瘙癢、失眠、肌無力等癥狀不同程度的緩解。

2.2病理結(jié)果 手術(shù)共切除52例患者的甲狀旁腺192枚，切除4枚的患者41例(78.88%)，5枚4例(1.92%)，3枚2例(3.85%)，2枚1例(1.92%),6枚1例(1.92%),所有切除甲狀旁腺均提示增生樣改變，其中9例(17.31%)合并甲狀旁腺腺瘤形成。

2.3患者手術(shù)前后各項(xiàng)生化指標(biāo)比較 手術(shù)前后血鈣、血磷、iPTH、ALP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后1 d、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d、術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月的血鈣和血磷水平低于術(shù)前(P<0.05)，術(shù)后3 d、7 d的血鈣水平低于術(shù)后1 d(P<0.05),術(shù)后3 d、術(shù)后7 d、術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月的血磷水平低于術(shù)后1 d(P<0.05)；術(shù)后1 d、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后3個(gè)月的iPTH、ALP水平低于術(shù)前(P<0.05)。見表1。

表1 SHPT患者手術(shù)前后各項(xiàng)生化指標(biāo)比較

SHPT：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；iPTH：全段甲狀旁腺激素；ALP：堿性磷酸酶；a與術(shù)前比較，P<0.05；b與術(shù)后1 d比較，P<0.05；-：該時(shí)間內(nèi)未進(jìn)行相關(guān)檢查

2.4術(shù)后并發(fā)癥和復(fù)發(fā)情況 術(shù)后無患者出現(xiàn)喉返神經(jīng)損傷、窒息、血腫。39例患者出現(xiàn)低鈣血癥，經(jīng)積極靜脈泵鈣、口服碳酸鈣、阿法骨化醇治療，均未出現(xiàn)抽搐、口周麻木、腹痛、內(nèi)瘺閉塞等癥狀。52例患者術(shù)后隨訪6～24個(gè)月，平均隨訪(16±5)個(gè)月，隨訪期間無死亡及復(fù)發(fā)病例。

3 討 論

目前我國45歲以上成年人慢性腎臟病發(fā)病率達(dá)10.8%[8]，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病年會(huì)報(bào)告，到2015年我國行維持性透析的終末期腎病患者數(shù)量達(dá)到44.67萬人[9]。慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝紊亂是慢性腎臟病的常見并發(fā)癥之一，慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝紊亂患者不僅可以表現(xiàn)為SHPT，還可以引起骨礦化、骨容量、骨線性生長等異常，以及導(dǎo)致心血管、軟組織的鈣化。然而在我國基層醫(yī)院由于缺乏對(duì)慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝紊亂的認(rèn)識(shí)，透析患者普遍存在高磷、高鈣血癥。國際透析預(yù)后和實(shí)踐模式研究數(shù)據(jù)顯示，我國59%的規(guī)律血液透析患者存在高磷血癥[10]。研究發(fā)現(xiàn)[11]，慢性腎臟病3期即開始出現(xiàn)磷潴留，而高磷血癥是導(dǎo)致SHPT的重要因素，其發(fā)病機(jī)制包括抑制klotho蛋白的表達(dá)；直接刺激甲狀旁腺細(xì)胞過度的增殖及分泌甲狀旁腺激素；導(dǎo)致成纖維細(xì)胞生長因子23合成增多，抑制腎臟生成1-α羥化酶，使血鈣降低進(jìn)一步刺激甲狀旁腺細(xì)胞的分泌。同時(shí)，低鈣血癥、活性維生素D水平降低、維生素D受體及鈣敏感受體表達(dá)下降等均可促進(jìn)甲狀旁腺激素的分泌與合成。近年來，鈣敏感受體激動(dòng)劑西那卡塞的應(yīng)用對(duì)于治療SHPT取得了良好的療效。西那卡塞通常被認(rèn)為是“藥物性甲狀旁腺切除術(shù)”，其作用機(jī)制在于體內(nèi)發(fā)生變構(gòu)，與甲狀旁腺細(xì)胞膜表面的鈣敏感受體結(jié)合，模擬高鈣環(huán)境，“欺騙”甲狀旁腺，從而抑制甲狀旁腺激素分泌和甲狀旁腺細(xì)胞增殖。西那卡塞不僅可以糾正高鈣、高磷血癥，降低甲狀旁腺激素水平，也可使很多患者免于接受PTX，降低手術(shù)比例。但因價(jià)格昂貴，限制了其在基層醫(yī)院的廣泛使用。有研究發(fā)現(xiàn)，無論從療效/收益比還是控制甲狀旁腺激素和ALP方面分析，外科手術(shù)治療均優(yōu)于西那卡塞[12-13]。

從20世紀(jì)70年代至今PTX開展已有50余年，國內(nèi)外多項(xiàng)研究均認(rèn)為PTX能迅速改善SHPT患者骨痛、皮膚瘙癢等臨床癥狀并糾正高磷血癥、降低甲狀旁腺激素水平[14-15]。近年來文獻(xiàn)報(bào)道PTX還能降低透析患者的心腦血管病死率[16]。常用的手術(shù)方式包括甲狀旁腺次全切除術(shù)、甲狀旁腺全切除術(shù)、甲狀旁腺全切除+前臂自體移植術(shù)。3種術(shù)式均能有效緩解尿毒癥SHPT的臨床癥狀、改善鈣磷代謝紊亂。但究竟何種術(shù)式能使患者獲得最大收益，目前仍缺乏前瞻性的多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。甲狀旁腺次全切除是最早開展的手術(shù)方式，創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短、術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率低，但復(fù)發(fā)率高，復(fù)發(fā)后因解剖結(jié)構(gòu)的改變，再次手術(shù)困難，且增加了醫(yī)源性喉返神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)，目前已很少采取此種術(shù)式。甲狀旁腺全切除+前臂自體移植術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于不僅能獲得良好的手術(shù)效果，而且術(shù)后頑固性低鈣血癥發(fā)生率低，術(shù)后復(fù)發(fā)僅需局麻下切除移植物，較再次頸部探查明顯減少了并發(fā)癥的發(fā)生。既往研究認(rèn)為甲狀旁腺全切除術(shù)易發(fā)生頑固性低鈣血癥和永久性甲狀旁腺功能低下，但目前的研究發(fā)現(xiàn)大部分低鈣血癥是暫時(shí)性的，經(jīng)積極補(bǔ)充鈣劑和維生素D后均能糾正[15]，也極少有患者出現(xiàn)永久性甲狀旁腺功能低下。一些臨床實(shí)踐也發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺全切除術(shù)后大部分患者都可測出甲狀旁腺激素，推測可能原因有兩種：①胚胎發(fā)育移行過程中留有異位的甲狀旁腺；②術(shù)中遺留的少量甲狀旁腺細(xì)胞小巢在尿毒癥的體內(nèi)環(huán)境長期刺激下發(fā)生了增生[17]。慢性腎臟病患者iPTH體內(nèi)半衰期為4 min，術(shù)后15 min 其水平即可下降50%以上，隨之高鈣、高磷血癥得到緩解。本研究結(jié)果顯示，所有患者術(shù)后第1天iPTH顯著下降，術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月iPTH均維持在較低水平，與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。所有患者血磷術(shù)后第1天下降明顯，至術(shù)后3個(gè)月緩慢上升，術(shù)后所有患者骨痛、皮膚瘙癢、肌無力、失眠等癥狀都得到不同程度緩解。49例患者術(shù)后 1 d甲狀旁腺激素<60 μg/L，手術(shù)成功率為94.23%，術(shù)后持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)3例，3例患者均為行甲狀旁腺全切除+前臂自體移植術(shù)，分析其可能的原因：異位甲狀旁腺，如胸腺內(nèi)或甲狀腺內(nèi)；額外的甲狀旁腺。研究發(fā)現(xiàn)有2%～12.5%的人存在超過4枚甲狀旁腺[18]。本研究中1例持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者，術(shù)中切除6枚甲狀旁腺樣組織，快速病理提示均為甲狀旁腺，但術(shù)后病理證實(shí)僅2枚為增生的甲狀旁腺。如何在術(shù)中定位甲狀旁腺成為近年來研究的熱點(diǎn)，張麗娜等[19]報(bào)道行術(shù)中iPTH監(jiān)測能提示甲狀旁腺是否切除徹底，術(shù)后20 min iPTH下降超過88.9%即提示甲狀旁腺切除完全。馮嘉麟等[20]報(bào)道在99Tcm-甲氧基異丁基異腈單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像引導(dǎo)下行PTX，以更好地定位額外及異位的甲狀旁腺，大大縮短手術(shù)時(shí)間，同時(shí)提高手術(shù)成功率。陳雋等[21]研究認(rèn)為術(shù)中利用納米碳負(fù)顯像可將甲狀旁腺與周圍組織區(qū)分開來，繼而使用99Tcm-甲氧基異丁基異腈單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像進(jìn)行功能性辨別定位，對(duì)于提高甲狀旁腺定位的成功率和準(zhǔn)確率有重要意義。鑒于甲狀旁腺數(shù)目、位置的不確定性，術(shù)前的定位顯得極其重要。目前主要的術(shù)前定位方法有彩色多普勒超聲、99Tcm-甲氧基異丁基異腈單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像/計(jì)算機(jī)斷層掃描核素顯像、增強(qiáng)CT掃描等，本組研究中所有患者術(shù)前常規(guī)行上述3項(xiàng)檢查，Lee等[22]對(duì)109例SHPT患者采取上述3項(xiàng)檢查進(jìn)行術(shù)前定位，發(fā)現(xiàn)3種方法聯(lián)合使用的靈敏度高達(dá)95.4%[16]。本研究中，52例患者平均隨訪時(shí)間(16±5)個(gè)月，無一例患者復(fù)發(fā)，考慮與樣本量小，隨訪時(shí)間短有關(guān)。本組患者術(shù)后無一例發(fā)生喉返神經(jīng)損傷，考慮與所有患者均為初次頸部手術(shù)，術(shù)中全程使用喉返神經(jīng)探測儀監(jiān)測喉返神經(jīng)，且手術(shù)醫(yī)師基本固定，均為經(jīng)驗(yàn)豐富的熟悉頸部解剖的外科醫(yī)師有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師手術(shù)后患者永久性喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率低于1%[23]。

低鈣血癥是PTX后最常見的并發(fā)癥，也是手術(shù)成功的標(biāo)志，術(shù)前低鈣血癥、高水平的ALP、甲狀旁腺激素都系其發(fā)生的危險(xiǎn)因素[24]。術(shù)后iPTH水平下降，破骨細(xì)胞活性降低，大量鈣沉積于骨組織，再加上腸道吸收鈣減少，導(dǎo)致低鈣血癥的發(fā)生。文獻(xiàn)報(bào)道成功PTX后低鈣血癥的發(fā)生率可達(dá)到97%，但有癥狀的占1/3～1/2[24]。低鈣血癥臨床表現(xiàn)各異，可以表現(xiàn)為口周麻木、手足搐搦、腹痛、腹瀉等，甚至可以引起肌肉痙攣致骨折、血壓降低致動(dòng)靜脈內(nèi)瘺閉塞。本研究中39例患者術(shù)后發(fā)生低鈣血癥，低鈣血癥發(fā)生率低于上述文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)積極靜脈補(bǔ)鈣，口服阿法骨化醇、高鈣血液透析等治療，無患者出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，術(shù)后3個(gè)月49例患者(94.23%)血鈣達(dá)到指南建議的范圍。

ALP系反映骨代謝的指標(biāo)，血清中的ALP主要來源于肝臟和骨骼，本組患者術(shù)后3個(gè)月ALP下降明顯，與術(shù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異意義(P<0.05)。因本研究已排除肝臟疾病、骨骼疾病的患者，故說明ALP下降與骨的髙轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)逐漸停止有關(guān)，而血鈣、血磷、ALP和iPTH的動(dòng)態(tài)變化間接反映出術(shù)后骨代謝趨于正常。但限于醫(yī)院條件未能檢測骨特異性ALP。多項(xiàng)研究表明骨特異性ALP是反映骨形成狀況與成骨細(xì)胞活性的重要指標(biāo)[25-27]。另有研究認(rèn)為，與總ALP相比，骨特異性ALP與透析患者死亡率的相關(guān)性更強(qiáng)[28]。

綜上所述，PTX治療尿毒癥SHPT癥安全、有效，能明顯緩解患者的臨床癥狀，改善鈣磷代謝紊亂，迅速降低iPTH水平。