CC+Gn在高齡卵巢儲(chǔ)備功能低下患者IVF/ICSI中的應(yīng)用

陳孟循 柳倩茹 馬文敏

一般來(lái)講，超過(guò)35 歲的女性卵子數(shù)目與質(zhì)量明顯下降，高齡、卵巢儲(chǔ)備功能低下患者中卵巢功能正?；颊唧w外受精/單精子卵胞質(zhì)內(nèi)注射（IVF/ICSI）難以獲得理想的妊娠結(jié)局[1]。拮抗劑方案和促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）長(zhǎng)方案是現(xiàn)階段被廣泛應(yīng)用的治療方式，這兩種方案是通過(guò)抑制自身促黃體生成素（LH）峰值形成，防止卵泡提前排出，提高IVF/ICSI 的成功率[2-3]。CC 聯(lián)合Gn 促排卵方案因其簡(jiǎn)單、安全、價(jià)廉等特征逐漸廣泛應(yīng)用于臨床。但這種方案是否適用于高齡卵巢儲(chǔ)備功能低下的患者，截至目前尚未獲得確切結(jié)論。為深入探討此促排卵方案的臨床應(yīng)用價(jià)值，我院對(duì)收治的接受IVF/ICSI 助孕的高齡卵巢儲(chǔ)備功能低下患者，進(jìn)行拮抗劑方案、GnRHa 長(zhǎng)方案和克羅米芬聯(lián)合促性腺激素方案（CC 聯(lián)合Gn）三種促排卵方案比較分析，探討CC 聯(lián)合Gn 方案臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析自2017 年1 月—2019 年1 月間在我院行IVF/ICSI助孕的高齡卵巢儲(chǔ)備功能低下患者共291 例，根據(jù)患者的促排卵方案分為CC 聯(lián)合Gn（157 例）、GnRHa 長(zhǎng)方案（59 例）和拮抗劑方案（75 例）三組。CC 聯(lián)合Gn 組年齡平均為（39.01±2.61）歲，不孕時(shí)長(zhǎng)平均（3.85±0.42）年，卵泡刺激素（FSH）平均為（10.22±5.28）IU/L，促黃體生成素（LH）平均為（5.29±2.58）IU/L，雌二醇（E2）平均為（169.09±106.02）pmol/L，抗苗勒氏管激素（AMH）平均為（0.92±0.34）ng/ml；GnRHa 患者年齡、不孕年限、FSH、LH、E2和AMH 平均分別為（38.75±2.39）歲、（3.48±0.45）年、（10.12±5.19）IU/L、（5.34±3.30）IU/L、（171.00±112.54）pmol/L 和（0.90±0.37）ng/mL；拮抗劑方案組的對(duì)應(yīng)指標(biāo)依次為（38.64±2.41)歲、（3.65±0.46）年、（10.15±5.11）IU/L、（5.41±3.14）IU/L、（175.00±109.11）pmol/L 和（0.93±0.36）ng/mL。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡35～42 歲；（2）以下兩項(xiàng)滿足一項(xiàng)即可：①基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)（bAFC）約＜5～7 個(gè)或抗苗勒氏管激素（AMH）＜0.5～1.1 ng/mL；②卵巢儲(chǔ)備功能監(jiān)測(cè)正常，患者連續(xù)2 個(gè)周期應(yīng)用大劑量的卵巢刺激方案仍出現(xiàn)卵巢低反應(yīng)。

1.2 方法

CC 聯(lián)合Gn 方案：自月經(jīng)第3 d 開(kāi)始口服CC 100 mg/d，根據(jù)激素水平和卵泡情況予以注射Gn，150～225 IU/d，直至人絨毛膜促性腺激素（hCG）日，所獲胚胎冷凍保存后行凍融胚胎移植。GnRHa 長(zhǎng)方案：于前次月經(jīng)周期黃體中期予以1.25 mg 曲普瑞林肌肉注射，降調(diào)2 周后根據(jù)激素水平、卵泡大小和內(nèi)膜具體情況，達(dá)降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后，給予注射Gn，225～300 IU，根據(jù)激素水平和B 超檢測(cè)情況進(jìn)行藥物調(diào)整，直至hCG 日，取卵后3 d 行鮮胚移植。拮抗劑方案：月經(jīng)周期第3 d 起予以注射Gn，225～300 IU/d，連用4～5 d 后進(jìn)行血清激素和卵泡水平的監(jiān)測(cè)，當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)12 mm 時(shí)，注射醋酸西曲瑞克，0.25 mg/d，直至hCG 注射日，取卵后3 d 行鮮胚移植。

1.3 觀察指標(biāo)

比較三組患者Gn 用量、獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、臨床妊娠率和流產(chǎn)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

CC 聯(lián)合Gn 方案的Gn 用藥量顯著低于GnRHa 長(zhǎng)方案和拮抗劑方案（P ＜0.05），獲卵數(shù)明顯少于GnRHa 長(zhǎng)方案（P＜0.05）；CC 聯(lián)合Gn 方案的可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)跟GnRHa 長(zhǎng)方案和拮抗劑方案相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。GnRHa 長(zhǎng)方案的Gn 用藥量、獲卵數(shù)顯著高于CC 聯(lián)合Gn 和拮抗劑方案（P＜0.05），可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)明顯高于拮抗劑方案（P＜0.05）。三組間的臨床妊娠率、流產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞05）。見(jiàn)表1。

3 討論

卵母細(xì)胞是指在卵子發(fā)生過(guò)程中進(jìn)行減數(shù)分裂的卵圓細(xì)胞，包括初級(jí)卵母細(xì)胞、次級(jí)卵母細(xì)胞和成熟卵母細(xì)胞三種類(lèi)型[4-5]。隨著女性年齡的增長(zhǎng)，其卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞數(shù)量往往會(huì)呈現(xiàn)出明顯的下降趨勢(shì)，特別是到了35 歲以后，其下降幅度與之前相比更加明顯，不僅僅體現(xiàn)在數(shù)量的減少上，質(zhì)量下降趨勢(shì)同樣極為明顯[6-7]。卵母細(xì)胞質(zhì)量下降可能與氧化應(yīng)激、減數(shù)分裂紡錘體異常、卵母細(xì)胞線粒體功能低下和雄激素缺乏等有關(guān)[8-9]。各種因素互相影響，共同作用，降低獲卵數(shù)、臨床妊娠率，也使得染色體異常率和流產(chǎn)率明顯上升。

近些年來(lái)，輔助生殖技術(shù)取得了明顯發(fā)展成效，越來(lái)越多的促排卵方式被應(yīng)用，在確保卵子和胚胎數(shù)目和質(zhì)量的同時(shí)，降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為患者提供更為經(jīng)濟(jì)的治療方案。拮抗劑、GnRHa 長(zhǎng)方案和微刺激方案是當(dāng)前階段應(yīng)為較為普遍的促排卵方案[10-12]?？肆_米芬是常用的促排卵藥物，可促發(fā)內(nèi)源性FSH 合成與釋放，對(duì)體內(nèi)存在雌激素但無(wú)排卵的女性不孕癥有著明顯的治療效果，也可用于黃體功能不足的治療，聯(lián)合低劑量Gn，可在發(fā)揮IVF/ICSI 效果的同時(shí)，減少外源性Gn 的使用，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。延長(zhǎng)CC 使用時(shí)間可以還可抑制LH 峰的出現(xiàn)[13]，減少提前排卵的發(fā)生。拮抗劑方案、GnRHa 長(zhǎng)方案通過(guò)抑制內(nèi)源性FSH、LH 的合成與釋放，在降低排卵過(guò)早引起的周期取消率時(shí)，也會(huì)增加Gn 的使用量，延長(zhǎng)促排卵時(shí)間[14]。盡管增加Gn 的使用量可增加獲卵數(shù)，但對(duì)高齡卵巢反應(yīng)不良者的患者而言，難以獲得理想的效果，同時(shí)伴隨著高額的醫(yī)療費(fèi)用和難以避免的副作用[15-16]。我們的研究結(jié)果顯示，雖然GnRHa 長(zhǎng)方案通過(guò)增大Gn 用量增加獲卵數(shù)，但可利用胚胎、優(yōu)質(zhì)胚胎及妊娠率無(wú)明顯增加。CC 聯(lián)合Gn 方案盡管獲卵數(shù)少，但Gn 用量少，可利用胚胎、優(yōu)質(zhì)胚胎及妊娠率并不低于拮抗劑方案和GnRHa長(zhǎng)方案。

總的來(lái)講，與拮抗劑方案和GnRHa 長(zhǎng)方案相比，CC 聯(lián)合Gn方案可明顯減少Gn 藥物用量，并獲得與拮抗劑方案、GnRHa 長(zhǎng)方案相當(dāng)?shù)呐R床效果，值得增加樣本數(shù)量，以獲得更有可信度的研究數(shù)據(jù)，為該疾病的治療工作提供有力的臨床支持。

表1 三組患者臨床數(shù)據(jù)比較