幽門(mén)螺桿菌感染對(duì)功能性消化不良病兒發(fā)病的影響

姚珊珊 楊林 田字彬 張翠萍 楊鑫 韓磊

[摘要]目的探討幽門(mén)螺桿菌（HP）感染對(duì)功能性消化不良（FD）病兒發(fā)病機(jī)制的影響。方法收集診斷為FD的病兒100例，確定其消化不良癥狀的嚴(yán)重程度并進(jìn)行評(píng)分，行13C尿素呼氣試驗(yàn)明確HP感染情況。根據(jù)HP檢測(cè)結(jié)果將病兒分為HP陽(yáng)性組與HP陰性組，對(duì)HP陽(yáng)性組病兒檢測(cè)其毒力因子細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A（CagA）抗體，根據(jù)其結(jié)果進(jìn)一步分為CagA陽(yáng)性組與CagA陰性組。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）方法檢測(cè)各組病兒血清中相關(guān)胃腸激素的表達(dá)水平;行胃鏡檢查時(shí)取胃黏膜組織進(jìn)行蘇木精-伊紅（HE）染色，對(duì)胃黏膜炎癥程度進(jìn)行評(píng)分并觀察炎性細(xì)胞浸潤(rùn)情況;行實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)胃黏膜中相關(guān)炎癥因子與趨化因子mRNA的表達(dá)水平。以健康查體兒童100例作健康對(duì)照。結(jié)果FD病兒HP感染率（60%）顯著高于健康對(duì)照兒童（15%），差異有顯著性（χ2=43.2，P<0.01）。HP陽(yáng)性組CagA陽(yáng)性者占80%，與CagA陰性組、HP陰性組相比，CagA陽(yáng)性組病兒的消化不良癥狀積分明顯增高（F=91.26，q=6.73、19.08，P<0.01），胃黏膜炎癥程度與炎性細(xì)胞浸潤(rùn)亦明顯增加;血清5-羥色胺與瘦素水平明顯降低，促胃液素與胃促生長(zhǎng)素水平明顯增高，差異均有顯著意義（F=622.35～3 724.33，q=5.29～122.04，P<0.01）;胃組織中炎癥因子IL-17、INF-γ與趨化因子CXCL13、CCL2的mRNA表達(dá)水平均顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=413.72～842.75，q=16.11～57.98，P<0.01）。結(jié)論HP感染可能是兒童FD的重要致病因素之一;HP感染可能通過(guò)CagA的作用影響胃腸激素的分泌與局部黏膜免疫反應(yīng)而參與FD的發(fā)病。

[關(guān)鍵詞]消化不良;幽門(mén)螺桿菌;胃腸激素;趨化因子類

[中圖分類號(hào)]R725.7[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[文章編號(hào)]2096-5532（2019）03-0257-05

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the effect of Helicobacter pylori （HP） infection on the pathogenesis of functional dyspepsia （FD） in children. MethodsA total of 100 children diagnosed with FD were enrolled. The severity of dyspepsia was determined and scored， and the 13C-urea breath test was performed to identify HP infection. According to the results of HP detection， the children with FD were divided into HP-positive group and HP-negative group. Based on the results of cytotoxin-associated protein A （CagA） antibody detection， the children in the HP-positive group were further divided into CagA-positive group and CagA-negative group. ELISA was used to measure the expression of related gastrointestinal hormones in serum. Gastroscopy was performed to collect gastric mucosa for HE staining， the degree of gastric mucosal inflammation was determined， and the infiltration of inflammatory cells was observed. Quantitative real-time PCR was used to measure the mRNA expression of associated inflammatory cytokines and chemokines in gastric mucosa. A total of 100 healthy children who underwent physical examination were enrolled as healthy control group. ResultsThe children with FD had a significantly higher HP infection rate than the healthy children （60% vs 15%， χ2=43.2，P<0.01）. In the HP-positive group， the children with positive CagA accounted for 80%. Compared with the CagA-negative group and the HP-negative group， the CagA-positive group had a significantly higher symptom score of dyspepsia （F=91.26，q=6.73 and 19.08，P<0.01）， significant increases in the degree of gastric mucosal inflammation and the infiltration of inflammatory cells， significant reductions in the serum levels of 5-hydroxytryptamine ?and leptin， and significant increases in the levels of gastrin and ghrelin （F=622.35-3 724.33，q=5.29-122.04，P<0.01）. Compared with the CagA-negative group and the HP-negative group， the CagA-positive group had significant increases in the mRNA expression of the inflammatory cytokines interleukin-17 and interferon-γ and the chemokines CXCL13 and CCL2 in gastric tissue （F=413.72-842.75，q=16.11-57.98，P<0.01）. ConclusionHP infection may be one of the important pathogenic factors for FD in children. HP infection may participate in the pathogenesis of FD by affecting the secretion of gastrointestinal hormones and local mucosal immune response via CagA.

[KEY WORDS]dyspepsia; Helicobacter pylori; gastrointestinal hormones; chemotactic factors

功能性消化不良（FD）是以反復(fù)發(fā)作的餐后飽脹、早飽、厭食、噯氣、惡心、嘔吐、上腹痛、上腹燒灼感或泛酸為主要表現(xiàn)，而經(jīng)各項(xiàng)檢查排除器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病的一組臨床常見(jiàn)癥候群。FD病程有慢性、遷延性特點(diǎn)，難以自行緩解，嚴(yán)重影響了病人的生活質(zhì)量[1-3]。在我國(guó)，成年人FD發(fā)病率為10%～30%，占消化科門(mén)診病人的40%左右[4]。雖然兒科病人中FD的發(fā)病率尚無(wú)規(guī)范統(tǒng)計(jì)，但FD也已成為兒科消化門(mén)診常見(jiàn)的就診原因[5]。FD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為是多因素綜合作用的結(jié)果，如胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙、內(nèi)臟高敏感性、胃酸分泌異常、幽門(mén)螺桿菌（HP）感染以及精神心理因素等[6-8]。其中HP與FD關(guān)系密切，表現(xiàn)為FD病人HP感染率較高[9]，根除HP治療可改善部分FD病人的消化不良癥狀[10-11]。HP可能通過(guò)影響胃部炎癥反應(yīng)、胃酸分泌以及胃腸激素等途徑引起FD癥狀[12-13]，但同時(shí)也有部分臨床研究的結(jié)果并不支持HP感染是FD的致病因素這一結(jié)論。HP的臨床分離株基因差異性較大，表現(xiàn)為明顯的基因多樣性，其中細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A（CagA）是HP最重要的毒力因子[14]。根據(jù)是否存在CagA，可以將HP菌株分為Ⅰ型菌株（CagA陽(yáng)性）和Ⅱ型菌株（CagA陰性），Ⅰ型菌株較Ⅱ型菌株能引起更嚴(yán)重的胃黏膜損傷與炎癥，以及更高的患胃癌的概率[15]。CagA在FD發(fā)病機(jī)制中的作用需進(jìn)一步研究。本研究通過(guò)分析HP感染及其抗體分型對(duì)FD病兒癥狀、血清胃腸激素、胃黏膜炎癥程度及相關(guān)炎癥因子與趨化因子表達(dá)等影響，探討HP感染在FD發(fā)病機(jī)制中的作用，以期為FD病兒臨床診治提供依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1病例收集

收集2017年1—12月我院兒科門(mén)診診治的FD病兒100例，其中男38例，女62例;年齡4～14歲，平均（8.7±5.5）歲。以反復(fù)發(fā)作的餐后飽脹、早飽、厭食、惡心、嘔吐、上腹痛、上腹燒灼感或泛酸為主要表現(xiàn)，經(jīng)各項(xiàng)檢查排除器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病，符合功能性胃腸病羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)[16-17]。同時(shí)選取來(lái)我院行13C尿素呼氣試驗(yàn)的健康查體兒童100例作為對(duì)照。兩組兒童性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者和（或）其監(jiān)護(hù)人均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2檢測(cè)指標(biāo)及方法

1.2.1癥狀積分評(píng)估通過(guò)對(duì)病兒及其家屬仔細(xì)詢問(wèn)，確定病兒上腹不適癥狀的嚴(yán)重程度并進(jìn)行評(píng)分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：輕度（1分），不適癥狀間斷出現(xiàn)，不影響學(xué)習(xí)或生活;中度（2分），不適癥狀頻繁出現(xiàn)，一定程度上影響學(xué)習(xí)或生活;重度（3分），不適癥狀持續(xù)出現(xiàn)，嚴(yán)重影響了學(xué)習(xí)或生活。

1.2.2HP感染檢測(cè)采用13C尿素呼氣試驗(yàn)方法。檢測(cè)前1個(gè)月停止服用質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑及抗生素等，檢測(cè)前空腹4 h以上。首先采集病兒基線呼氣標(biāo)本，隨后再服用13C標(biāo)記尿素，30 min后收集病兒呼氣作為測(cè)定標(biāo)本。采用德國(guó)Wagner公司生產(chǎn)的紅外線能譜儀檢測(cè)服用尿素前后的呼氣標(biāo)本，當(dāng)測(cè)定標(biāo)本原子豐度值大于基線呼氣標(biāo)本5個(gè)百分點(diǎn)時(shí)，判斷為HP感染陽(yáng)性。

1.2.3血清學(xué)檢查收集FD病兒空腹血4 mL，離心后獲得血清。根據(jù)13C尿素呼氣試驗(yàn)結(jié)果將100例病兒分為HP陽(yáng)性組和HP陰性組。取HP陽(yáng)性組病兒血清，采用免疫印跡法檢測(cè)CagA抗體（試劑盒購(gòu)自深圳市伯勞特生物制品有限公司，操作按試劑盒說(shuō)明進(jìn)行），根據(jù)CagA抗體檢測(cè)結(jié)果進(jìn)一步將HP陽(yáng)性組病兒分為CagA陽(yáng)性組與CagA陰性組。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）方法檢測(cè)FD病兒血清中5-羥色胺、促胃液素、瘦素、胃促生長(zhǎng)素等胃腸激素水平（試劑盒購(gòu)自上海晶瑩生物技術(shù)公司，操作按試劑盒說(shuō)明進(jìn)行）。

1.2.4胃鏡組織學(xué)檢查100例FD病兒中42例在麻醉下行胃鏡檢查，由有資質(zhì)的兒科內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行操作。檢查時(shí)，于距幽門(mén)2～3 cm的胃竇大彎側(cè)、距賁門(mén)8 cm的胃體大彎側(cè)各取2塊組織，其中1塊用于蘇木素-伊紅（HE）染色，觀察有無(wú)HP感染并請(qǐng)兩位病理學(xué)專家觀察其病理組織學(xué)變化及中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)情況，依據(jù)修訂的胃炎分類與分級(jí)的悉尼系統(tǒng)對(duì)胃黏膜炎癥進(jìn)行評(píng)分，輕、中、重度分別為1、2、3分[18]。

1.2.5胃黏膜炎癥因子檢測(cè)取胃鏡檢查獲取的胃竇與胃體組織，提取RNA，測(cè)定RNA的純度和濃度后，取1 μg的RNA進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)以得到cDNA，用SYBR Green試劑盒（TaKaRa）進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR，利用△△Ct法確定胃黏膜中炎癥因子白細(xì)胞介素17（IL-17）、干擾素（IFN）-γ、趨化因子CXCL13、CC趨化因子配體（CCL）2的mRNA相對(duì)表達(dá)水平。實(shí)驗(yàn)所用引物序列見(jiàn)表1。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料結(jié)果以±s表示，兩組比較采用t檢驗(yàn);多組間比較使用單因素方差分析（one-way ANOVA），組間兩兩比較采用SNK檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1FD病兒與健康兒童HP感染率的比較

FD病兒13C尿素呼氣試驗(yàn)測(cè)得HP感染率為60%，顯著高于健康兒童（15%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=43.2，P<0.01）。HP陽(yáng)性組血清CagA抗體陽(yáng)性48例（80%），CagA抗體陰性12例（20%）。對(duì)各組病兒消化不良癥狀積分情況進(jìn)行比較，CagA陽(yáng)性組病兒消化不良癥狀最明顯，其積分明顯高于CagA陰性組與HP陰性組（F=91.26，q=6.73、19.08，χ2=7.87，P<0.01）;HP陰性組病兒消化不良癥狀最輕，積分低于CagA陽(yáng)性組，差異有顯著性（q=5.81，P<0.01）。見(jiàn)表2。

2.2FD病兒胃鏡下表現(xiàn)與胃黏膜組織學(xué)變化

HE染色檢測(cè)到HP陽(yáng)性FD病兒58例，其陽(yáng)性率（58%）與13C尿素呼氣試驗(yàn)測(cè)得的HP感染率（60%）比較，差異無(wú)顯著性（χ2=0.08，P>0.05）。胃鏡下觀察顯示，HP陰性組病兒黏膜大致正常，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)較少，炎癥積分最低（F=192.33，q=27.42、13.64，χ2=14.62，P<0.01）;而CagA陽(yáng)性組病兒可見(jiàn)黏膜輕度充血，散在片狀紅斑，胃黏膜炎性細(xì)胞浸潤(rùn)較多，炎癥積分最高（q=4.28，P<0.01）。見(jiàn)表3。

2.3各組FD病兒血清胃腸激素水平比較

與HP陰性組相比較，CagA陰性組病兒血清中的5-羥色胺明顯增高（F=622.35，q=34.38，P<0.01），瘦素和胃促生長(zhǎng)素明顯降低（F=3 724.33、688.72，q=45.23、36.54，P<0.01），促胃液素水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。CagA陽(yáng)性組病兒血清中的促胃液素和胃促生長(zhǎng)素水平均明顯高于CagA陰性組（q=52.63、5.29，P<0.01），5-羥色胺、瘦素水平明顯低于CagA陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（q=49.39、34.83，P<0.01）。見(jiàn)表4。

2.4各組FD病兒胃黏膜炎癥因子與趨化因子mRNA表達(dá)比較

與HP陰性組比較，CagA陽(yáng)性組病兒胃組織中IL-17、INF-γ、CXCL13與CCL2的mRNA表達(dá)水平明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=413.72～842.75，q=40.41～57.98，P<0.01）;CagA陽(yáng)性組病兒胃組織中IL-17、INF-γ、CXCL13與CCL2的mRNA表達(dá)水平明顯高于CagA陰性組，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（q=14.85～20.28，P<0.01）。見(jiàn)表4。

3討論

FD是一種無(wú)器質(zhì)性病變發(fā)現(xiàn)、非潰瘍性胃腸功能性疾病，在消化不良中約占50%以上，根據(jù)不同病理生理學(xué)基礎(chǔ)和病人的主要癥狀，可分為餐后不適綜合征（PDS）和上腹痛綜合征（EPS）兩種亞型[4，16]。迄今為止，有關(guān)FD的病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為胃動(dòng)力異常和內(nèi)臟高敏感性是FD癥狀表現(xiàn)的重要病理生理學(xué)機(jī)制[1-2，4]。

HP感染是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等上消化道疾病的重要致病因素，也與FD的發(fā)生密切相關(guān)[4，10-13，19-20]。我國(guó)FD病人中，HP陽(yáng)性者占比可達(dá)39%～87%，對(duì)此類病人進(jìn)行根除HP治療有助于FD癥狀的改善。同時(shí)，國(guó)內(nèi)外共識(shí)意見(jiàn)也明確推薦對(duì)HP陽(yáng)性的FD病人進(jìn)行HP根除治療[4，20]。HP長(zhǎng)期定植于胃黏膜，可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和免疫激活，使巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等在胃黏膜局部聚集，釋放炎性細(xì)胞因子作用于胃腸道平滑肌、胃腸神經(jīng)系統(tǒng)，影響胃腸道動(dòng)力和內(nèi)臟感覺(jué)功能[21-22]。CagA是HP主要的致病因子，可通過(guò)機(jī)體免疫應(yīng)答作用激活炎癥與腫瘤相關(guān)信號(hào)通路，最終導(dǎo)致胃黏膜炎癥、潰瘍或惡變。CagA的分布有地區(qū)差異性，在東亞的中國(guó)、日本和韓國(guó)，絕大部分都是CagA陽(yáng)性菌株[23]。本研究結(jié)果顯示，與健康兒童相比，F(xiàn)D病兒的HP感染率大大增加，且CagA陽(yáng)性組病兒的消化不良癥狀與胃黏膜炎癥程度均較CagA陰性組與HP陰性組嚴(yán)重，提示CagA陽(yáng)性菌株定植于胃黏膜后可引起更明顯的消化不良癥狀，說(shuō)明HP感染及其毒力因子的炎性致病機(jī)制可能是FD病兒產(chǎn)生臨床癥狀的重要原因，這也與我國(guó)HP感染率及CagA陽(yáng)性率較高的現(xiàn)狀相符合。

相關(guān)研究表明，F(xiàn)D病人存在胃腸動(dòng)力的異常，包括胃排空延遲、胃十二指腸運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)失常、胃平滑肌收縮節(jié)律紊亂等，這些異常與某些胃腸激素的分泌異常有著密切關(guān)系[1，21]。5-羥色胺是一種具有多重生物學(xué)效應(yīng)的腦腸肽，具有促進(jìn)胃腸道運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)十二指腸胃反射、調(diào)控胃蛋白酶和胃酸的分泌等作用，并參與調(diào)節(jié)情感、認(rèn)知、情緒、睡眠等生理活動(dòng)。促胃液素可收縮胃竇和幽門(mén)括約肌，延緩胃排空，并增生修復(fù)胃腸道黏膜及增加血流量，促進(jìn)胃酸、胃蛋白酶、胰液的分泌及胰島素、降鈣素的釋放。瘦素具有調(diào)節(jié)胃腸激素、延遲胃排空、保護(hù)胃腸黏膜、平衡能量代謝、抑制攝食等作用;胃促生長(zhǎng)素則發(fā)揮增進(jìn)攝食、促進(jìn)胃酸分泌、促進(jìn)胃腸道運(yùn)動(dòng)、保護(hù)胃黏膜、抑制炎癥反應(yīng)等多種胃腸道生理調(diào)節(jié)作用。以上各種激素在不同分組FD病兒血清表達(dá)水平差異存在顯著性，表明HP感染及其毒力因子CagA可能通過(guò)影響胃腸激素的分泌釋放來(lái)調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)與免疫反應(yīng)，參與FD的發(fā)病與消化不良癥狀的產(chǎn)生。

另一方面，既往研究也證實(shí)FD病人不僅胃黏膜存在著明顯的炎性反應(yīng)，其血清中炎性細(xì)胞因子水平也顯著升高，推測(cè)慢性炎癥在FD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色[24-25]。而HP感染導(dǎo)致FD的發(fā)生可能主要也是通過(guò)胃黏膜局部炎癥反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的[26]。CagA可激活核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路并誘導(dǎo)IL-8、TNF-α等炎癥因子表達(dá)的上調(diào)，參與黏膜炎癥反應(yīng)[15]。本文研究檢測(cè)了HP陰性組、CagA陽(yáng)性組、CagA陰性組FD病兒胃黏膜炎癥因子IL-17、INF-γ和趨化因子CXCL13、CCL2的mRNA表達(dá)水平，結(jié)果顯示HP感染及其毒力因子CagA可能通過(guò)上調(diào)胃黏膜相關(guān)炎癥因子與趨化因子的表達(dá)參與FD的發(fā)病過(guò)程。IL-17與INF-γ是主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生的致炎細(xì)胞因子，可介導(dǎo)中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞的活化[27];而CXCL13、CCL2分別介導(dǎo)了淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞向炎癥部位的趨化遷移[28]，這些炎癥因子與趨化因子在黏膜表達(dá)的增加可誘導(dǎo)更多的炎癥細(xì)胞在HP感染的局部聚集并激活，介導(dǎo)黏膜炎癥與免疫反應(yīng)，參與FD的發(fā)生。

綜上所述，F(xiàn)D病兒HP感染率較健康兒童明顯增加，其消化不良癥狀與胃黏膜炎癥反應(yīng)程度、血清胃腸激素與胃黏膜炎癥因子、趨化因子的表達(dá)水平、HP感染及其毒力因子CagA密切相關(guān)，說(shuō)明HP感染可能是導(dǎo)致兒童FD的重要致病因素之一，HP可能通過(guò)CagA的作用影響胃腸激素的分泌與局部黏膜免疫反應(yīng)進(jìn)而參與FD的發(fā)病，根除HP可作為治療兒童FD的有效手段之一。同時(shí)本研究也存在某些局限性，如病兒的個(gè)體差異、環(huán)境、心理因素與FD發(fā)病的關(guān)系尚不明確，今后對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步研究將有助于更好地揭示小兒FD的發(fā)病機(jī)制。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）