國(guó)內(nèi)外常用磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注情況分析

衛(wèi)菁 蔡俊 李曼 張忠華

中圖分類(lèi)號(hào) R952 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）04-0538-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.21

摘 要 目的：了解磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注情況，為促進(jìn)該類(lèi)藥物的臨床合理應(yīng)用提供參考。方法：于2018年10月通過(guò)查詢(xún)MCDEX 軟件（網(wǎng)絡(luò)版）、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站的Drugs@FDA以及DailyMed網(wǎng)站、歐洲藥品管理局網(wǎng)站以及英國(guó)電子醫(yī)藥匯編網(wǎng)站，收集國(guó)內(nèi)外常用磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)，將磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注分為未標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)、僅標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用、僅標(biāo)注磺脲類(lèi)過(guò)敏禁用以及同時(shí)標(biāo)注磺胺類(lèi)和磺脲類(lèi)過(guò)敏禁用，并計(jì)算磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用的標(biāo)注比例。結(jié)果：在174份國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書(shū)中有格列齊特67份、格列吡嗪48份、格列本脲23份、格列美脲23份、格列喹酮13份；不同的藥品生產(chǎn)廠家在格列喹酮和格列本脲的磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注上取得了較為一致的看法，在藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用的比例分別為100%和95.65%；在格列吡嗪、格列美脲、格列齊特的磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注上存在較大分歧，標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用的比例分別為70.83%、65.22%、 49.25%。在13份國(guó)外藥品說(shuō)明書(shū)中有格列本脲4份、格列吡嗪3份、格列美脲3份、格列齊特3份；有7份藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用；但美國(guó)與歐洲磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)在磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注上存在較大差異。結(jié)論：國(guó)內(nèi)外磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注情況存在較大差異，說(shuō)明對(duì)于磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏在磺胺類(lèi)過(guò)敏患者中的臨床意義存在不同看法，反映出對(duì)于磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏存在較大爭(zhēng)議。這需要從科研工作者、醫(yī)藥協(xié)會(huì)、藥品生產(chǎn)廠家、醫(yī)務(wù)人員和患者等多方面共同推進(jìn)對(duì)磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的研究，明確其機(jī)制和臨床意義。

關(guān)鍵詞 磺胺類(lèi)過(guò)敏；藥品說(shuō)明書(shū)；磺脲類(lèi)藥物；交叉過(guò)敏

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate sulfonamide allergy item annotation in drug instructions of sulfonylureas， and to provide reference for the promoting rational clinical use of the drugs. METHODS： In Oct. 2018， the drug instructions of commonly-used sulfonylureas at home and abroad were collected by MCDEX software （online version）， Drugs@FDA of the US Food and Drug Administration website， DailyMed website， European Medicines Agency website and UK electronic Medicines Compendium website. The annotation of sulfonamide allergy was analyzed statistically in respects of non-labeled sulfonamide allergy， only labeled sulfonamide allergy contraindication， only labeled sulfonylureas allergy contraindication， labeled sulfonamide and sulfonylureas allergy contraindication. The proportion of sulfonamide allergy contraindication labelling was calculated. RESULTS： Among 174 pieces of domestic drug instructions， 67 pieces of drug instructions were gliclazide， 48 were glipizide， 23 were glibenclamide， 23 were glimepiride and 13 were gliquidone. Different pharmaceutical manufacturers reached a consensus on the sulfonamide allergy of gliquidone and glibenclamide. The proportions of sulfonamide allergy contraindication labelling were 100% and 95.65%， respectively. However， there were great differences on the sulfonamide allergy of glipizide， glimepiride and gliclazide， and the proportions of sulfonamide allergy contraindication labelling were 70.83%， 65.22% and 49.25%， respectively. Among 13 foreign drug instructions， 4 pieces of drug instructions were glibenclamide， 3 were glipizide， 3 were glimepiride， and 3 were gliclazide， among which 7 drug instructions were sulfonamide allergy contraindication. However， there were great differences in the sulfonamide allergy annotation of drug instructions between US and Europe. CONCLUSIONS： There are great differences in the annotation for sulfonamide allergy in drug instructions of sulfonylureas at home and abroad， which indicates that there are different opinions on the clinical significance of sulfa cross-reaction in patients with sulfonamide allergy， and sulfonamide cross-allergy is a controversial issue. It is necessary to promote the research of sulfonamide cross-allergy from the perspectives of scientific researchers， medical associations， pharmaceutical manufacturers， medical staff and patients， and to clarify its mechanism and clinical significances.

KEYWORDS Sulfonamide allergy； Drug instrcution； Sulfonylureas； Cross-allergy

磺胺類(lèi)藥物是含有磺酰胺基的化合物的統(tǒng)稱(chēng)[1]，其主要包括磺胺類(lèi)抗菌藥物、磺脲類(lèi)藥物、碳酸酐酶抑制劑、呋塞米、氫氯噻嗪、丙磺舒、塞來(lái)昔布、舒馬曲坦等。影響磺胺類(lèi)藥物使用的一個(gè)重要原因就是過(guò)敏，約有5.1%的人對(duì)磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏[2]，且往往存在交叉過(guò)敏的現(xiàn)象。磺脲類(lèi)藥物作為最早的口服降糖藥，由于其療效及安全性較好，至今仍為最常用的口服降糖藥之一[3]。對(duì)于存在磺胺類(lèi)過(guò)敏的糖尿病患者是否可以使用磺脲類(lèi)藥物的困惑，醫(yī)務(wù)人員往往會(huì)從藥品說(shuō)明書(shū)的禁忌條目中尋找答案，但同一藥物的藥品說(shuō)明書(shū)也有不一致，加重了醫(yī)務(wù)人員的困惑。為解開(kāi)醫(yī)務(wù)人員對(duì)磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的疑惑，促進(jìn)臨床對(duì)此類(lèi)藥物，尤其是磺脲類(lèi)藥物的合理應(yīng)用，筆者對(duì)常用磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注情況進(jìn)行調(diào)查分析，現(xiàn)介紹如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

根據(jù)《磺脲類(lèi)藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)（2016年版）》[4]，確定國(guó)內(nèi)常用磺脲類(lèi)藥物為格列喹酮、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲和格列齊特；通過(guò)MCDEX 軟件（網(wǎng)絡(luò)版）中的“藥品說(shuō)明書(shū)”模塊，收集國(guó)內(nèi)磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)，軟件數(shù)據(jù)更新時(shí)間為2018年10月；通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）網(wǎng)站（http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm）的Drugs@ FDA以及DailyMed（https：//dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/）查找美國(guó)磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)，數(shù)據(jù)查詢(xún)時(shí)間為2018年10月；通過(guò)歐洲藥品管理局（EMA）網(wǎng)站（http：//www.ema.europa.eu）以及英國(guó)電子醫(yī)藥匯編（eMC）網(wǎng)站（http：//www.medicines.org.uk/emc/）查找歐洲磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)。數(shù)據(jù)查詢(xún)時(shí)間為2018年10月。

1.2 觀察指標(biāo)

參考《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》[5]等規(guī)定，將國(guó)內(nèi)外常用磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注情況分為未標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)、僅標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用、僅標(biāo)注磺脲類(lèi)過(guò)敏禁用、同時(shí)標(biāo)注磺胺類(lèi)和磺脲類(lèi)過(guò)敏禁用，并計(jì)算磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用的比例。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

將所有數(shù)據(jù)提取并錄入至Excel 2013軟件，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理歸類(lèi)。

2 結(jié)果

2.1 國(guó)內(nèi)外常用磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)收集情況

共收集了174份國(guó)內(nèi)磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)，其中格列齊特67份、格列吡嗪48份、格列本脲23份、格列美脲23份、格列喹酮13份；共收集了13份國(guó)外磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)，其中格列本脲4份、格列吡嗪3份、格列美脲3份、格列齊特3份。

2.2 國(guó)內(nèi)常用磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注情況統(tǒng)計(jì)

不同藥品生產(chǎn)廠家在格列喹酮及格列本脲的磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)上取得了較為一致的看法，所有格列喹酮的藥品說(shuō)明書(shū)中均明確標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用；格列本脲藥品說(shuō)明書(shū)中明確標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用的比例為95.65%。格列吡嗪、格列美脲、格列齊特藥品說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)因藥品生產(chǎn)廠家不同而存在較大分歧，標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用的比例分別為70.83%、65.22%、 49.25%，詳見(jiàn)表1。

2.3 國(guó)外常用磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注情況統(tǒng)計(jì)

收集得到的美國(guó)和歐洲磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)數(shù)量明顯少于中國(guó)。美國(guó)及歐洲均未收錄格列喹酮藥品說(shuō)明書(shū)，另外美國(guó)也未收錄格列齊特藥品說(shuō)明書(shū)。在13份國(guó)外磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)中，有7份藥品說(shuō)明書(shū)明確標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用，但美國(guó)與歐洲磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)在禁忌條目標(biāo)注上存在較大差異，所有禁忌條目標(biāo)注均不相同。格列本脲在美國(guó)的3份藥品說(shuō)明書(shū)中均未標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)，但歐洲的藥品說(shuō)明書(shū)僅標(biāo)注磺脲類(lèi)過(guò)敏禁用。另外，在美國(guó)的藥品說(shuō)明書(shū)中，格列吡嗪和格列美脲均有1份說(shuō)明書(shū)未標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)，均有1份藥品說(shuō)明書(shū)僅標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用。在歐洲的藥品說(shuō)明書(shū)中，3份格列齊特均同時(shí)標(biāo)注磺胺類(lèi)和磺脲類(lèi)過(guò)敏禁用，詳見(jiàn)表2。

3 討論

3.1 磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注存在諸多不一致

藥品說(shuō)明書(shū)作為重要的法律依據(jù)，是醫(yī)務(wù)人員全面了解藥品信息的最重要途徑，也是進(jìn)行合理用藥的基本保障，因此其準(zhǔn)確性以及一致性直接關(guān)乎患者的用藥安全。但目前藥品說(shuō)明書(shū)既存在多種基本條目缺項(xiàng)[6]，又存在同一藥品的不同說(shuō)明書(shū)內(nèi)容有諸多不一致的現(xiàn)象[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明在磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注方面存在諸多問(wèn)題：（1）同一種磺脲類(lèi)藥物的不同藥品說(shuō)明書(shū)在禁忌條目方面存在明顯不一致，例如國(guó)內(nèi)23份格列美脲藥品說(shuō)明書(shū)中有8份未標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)，另15份同時(shí)標(biāo)注磺胺類(lèi)和磺脲類(lèi)過(guò)敏禁用。（2）不同磺脲類(lèi)藥物在藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用的比例上也存在明顯差異，例如格列喹酮藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用的比例為100%，但格列齊特僅有49.25%的藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用。（3）各國(guó)磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)在磺脲類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注中存在較大差異。在國(guó)外藥品說(shuō)明書(shū)的對(duì)比中，美國(guó)與歐洲存在較大差異，無(wú)完全一致的禁忌條目；中國(guó)與國(guó)外藥品說(shuō)明書(shū)的對(duì)比中也存在較大差異，例如美國(guó)的格列本脲藥品說(shuō)明書(shū)均未標(biāo)注磺胺類(lèi)或磺脲類(lèi)是否過(guò)敏禁用，但中國(guó)的格列本脲藥品說(shuō)明書(shū)有95.65%標(biāo)注有磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用。

3.2 磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的爭(zhēng)議

磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏是指由于所有磺胺類(lèi)藥物均含有磺酰胺基，因此對(duì)磺胺類(lèi)過(guò)敏的患者在使用其他磺胺類(lèi)藥物時(shí)發(fā)生過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)增加[8]。本研究結(jié)果顯示，各國(guó)在磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)中對(duì)磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注存在差異，說(shuō)明對(duì)于磺胺類(lèi)過(guò)敏患者使用磺脲類(lèi)藥物時(shí)的交叉過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)存在不同看法：有藥品生產(chǎn)廠家認(rèn)為磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏會(huì)嚴(yán)重影響患者的安全，因此在磺脲類(lèi)藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用；也有藥品生產(chǎn)廠家認(rèn)為磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏對(duì)患者的安全無(wú)影響，因此未進(jìn)行相應(yīng)標(biāo)注。這反映出磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏在臨床使用中尚存在較大爭(zhēng)議。

目前關(guān)于磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的機(jī)制仍未完全闡明。Brackett CC等[9]指出，與磺胺類(lèi)藥物相關(guān)的幾種嚴(yán)重皮膚反應(yīng)是由T細(xì)胞介導(dǎo)的，而磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏在理論上是可能的。在國(guó)內(nèi)外已有磺胺類(lèi)過(guò)敏患者使用磺脲類(lèi)藥物后出現(xiàn)交叉過(guò)敏的文獻(xiàn)報(bào)道，涉及的藥物主要為格列本脲[10-12]、格列喹酮[13]和格列吡嗪[14]。鑒于磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)，臨床更傾向于對(duì)于磺胺類(lèi)過(guò)敏患者避免使用磺脲類(lèi)藥物[15]。也有論著和專(zhuān)家共識(shí)明確提出有磺胺類(lèi)過(guò)敏史的患者禁用磺脲類(lèi)藥物[4，16]。

但隨著研究的深入，有學(xué)者對(duì)磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的機(jī)制有了不同見(jiàn)解[9，17-20]?；前奉?lèi)藥物分為磺胺類(lèi)抗菌藥物和磺胺類(lèi)非抗菌藥物，兩者在化學(xué)結(jié)構(gòu)上存在較大差異。磺胺類(lèi)抗菌藥物的N1位與雜環(huán)直接相連，N4位與含有伯氨基的苯環(huán)直接相連，而磺脲類(lèi)藥物并無(wú)此結(jié)構(gòu)。研究表明，磺胺類(lèi)過(guò)敏中常見(jiàn)的Ⅰ型免疫反應(yīng)和超敏反應(yīng)與磺胺類(lèi)抗菌藥物的N1、N4位的結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，而磺脲類(lèi)藥物沒(méi)有這兩個(gè)結(jié)構(gòu)，因此發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)的可能性較小[9，17]。針對(duì)磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的大規(guī)?；仡櫺躁?duì)列研究表明，對(duì)磺胺嘧啶等磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏的患者可能是由于自身對(duì)過(guò)敏反應(yīng)的易感性而導(dǎo)致在使用其他磺胺類(lèi)藥物后出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，而非交叉過(guò)敏[18]。因此有研究者認(rèn)為，對(duì)于磺胺類(lèi)過(guò)敏的患者可以使用磺脲類(lèi)藥物[15，20]。

3.3 對(duì)磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏研究的共同推進(jìn)

為了解決磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏這一難題，需要從科研工作者、醫(yī)藥協(xié)會(huì)、藥品生產(chǎn)廠家、醫(yī)務(wù)人員和患者等多方面共同推進(jìn)磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的研究。（1）對(duì)于科研工作者，需要從分子機(jī)制及臨床研究?jī)蓚€(gè)角度揭開(kāi)交叉過(guò)敏的“迷團(tuán)”，給交叉過(guò)敏這一爭(zhēng)議問(wèn)題一個(gè)肯定的答案?；前奉?lèi)過(guò)敏與T細(xì)胞介導(dǎo)相關(guān)，但尚不清楚磺胺類(lèi)抗菌藥物對(duì)T細(xì)胞的識(shí)別是否與磺酰胺官能團(tuán)有關(guān)[9]，因此需要從分子機(jī)制角度解釋磺胺類(lèi)過(guò)敏。本研究結(jié)果顯示，磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用標(biāo)注比例最低的格列齊特與另外4種磺脲類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)存在一定差異，后4種藥物中與磺酰胺基相連的均為苯乙胺基，而格列齊特中則為苯甲基。這些結(jié)構(gòu)上的差異是否會(huì)導(dǎo)致磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏差異，值得深入探討。另外，目前已有關(guān)于乙酰唑胺、呋塞米等磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的大規(guī)模臨床研究[21]，但尚缺乏磺脲類(lèi)藥物的交叉過(guò)敏臨床研究。（2）對(duì)于醫(yī)藥協(xié)會(huì)，應(yīng)在結(jié)合最新研究成果的基礎(chǔ)上出臺(tái)關(guān)于磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的指導(dǎo)意見(jiàn)。例如浙江省醫(yī)院藥事管理質(zhì)控中心制定了《浙江省頭孢菌素類(lèi)抗生素皮膚過(guò)敏試驗(yàn)指導(dǎo)意見(jiàn)》[22]，該意見(jiàn)指導(dǎo)了臨床合理進(jìn)行頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物皮試。（3）對(duì)于藥品生產(chǎn)廠家，需要按照相關(guān)法律法規(guī)并參考同類(lèi)產(chǎn)品中大型藥品生產(chǎn)廠家的規(guī)定對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)進(jìn)行標(biāo)注，在禁忌等重要條目上盡量保持一致。（4）對(duì)于醫(yī)務(wù)人員，應(yīng)參考所使用的藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行臨床決策，同時(shí)及時(shí)關(guān)注磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的最新研究成果，在權(quán)衡利弊的情況下謹(jǐn)慎地對(duì)磺胺類(lèi)過(guò)敏患者開(kāi)具磺脲類(lèi)藥物。（5）對(duì)于磺胺類(lèi)過(guò)敏患者，需在將過(guò)敏史交代清楚的情況下密切關(guān)注服用磺脲類(lèi)藥物后有無(wú)不適等。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究通過(guò)對(duì)磺脲類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)在磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注的情況進(jìn)行對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，除格列本脲和格列喹酮外，其余藥物在磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注上存在較大差異，提示磺胺類(lèi)過(guò)敏患者是否可以使用磺脲類(lèi)藥物存在較大爭(zhēng)議。因此，需從多方面推進(jìn)對(duì)磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏機(jī)制和臨床意義的研究，制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以保障患者的用藥安全。

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（收稿日期：2018-08-16 修回日期：2018-12-04）

（編輯：余慶華）