養(yǎng)心氏對慢性心力衰竭患者血流動力學(xué)及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響

袁煒婷　孫飛龍　趙高娃　王欽富　劉海娘　程棟　曹雅蘭　向姝婷　王鈺　張斯琪　肖何柳　于勤

摘要?目的：探討優(yōu)化藥物治療的基礎(chǔ)上，養(yǎng)心氏對慢性心力衰竭患者血流動力學(xué)及氧化應(yīng)激的影響。方法：選取2017年10月至2018年4月間大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科因慢性心力衰竭急性加重住院，病情穩(wěn)定2～4周并知情同意參與本研究的患者80例作為研究對象，隨機分為對照組及養(yǎng)心氏組，每組30人，曲美他嗪組及養(yǎng)心氏+曲美他嗪組，每組10人。分別應(yīng)用無創(chuàng)心臟血流動力檢測儀檢測左室射血分數(shù)（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF）及每搏輸出量（Stroke Volume，SV），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（Enzyme-linked Immunosorbent Assay，ELISA）法檢測過氧化氫酶（Catalase，CAT）、琥珀酸脫氫酶（Succinic Dehydrogenase，SDH）、谷胱甘肽-過氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GsH-Px）、丙二醛（Malonaldehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）等氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化。采用SPSS 24統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，采用t檢驗對組內(nèi)基線及6個月隨訪的數(shù)據(jù)進行分析;采用One-way ANOVA分析對6個月隨訪指標(biāo)進行組間比較。該研究方案已經(jīng)過Clinical trail注冊（ID：NCT03333499）。結(jié)果：6個月隨訪時，養(yǎng)心氏組、曲美他嗪組、養(yǎng)心氏+曲美他嗪組的LVEF值、SV值均較同組基線時顯著提高（P<0.05），6個月隨訪時3組分別與對照組比較，LVEF值、SV值均顯著升高（P<0.05）。4組的CAT、SDH、GsH-Px、SOD均較同組基線時顯著升高（P<0.05）;MDA較同組基線時顯著降低（P<0.05）。6個月隨訪時養(yǎng)心氏組、曲美他嗪組、養(yǎng)心氏+曲美他嗪組分別與對照組CAT、SDH等氧化應(yīng)激相關(guān)因子比較均有顯著改善（P<0.05）;且兩兩比較無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：在優(yōu)化藥物治療基礎(chǔ)上，養(yǎng)心氏可以顯著改善慢性心力衰竭患者的血流動力學(xué)，有效改善心功能，降低機體氧化應(yīng)激損傷。

關(guān)鍵詞?養(yǎng)心氏;慢性心力衰竭;血流動力學(xué);氧化應(yīng)激;過氧化氫酶;琥珀酸脫氫酶;谷胱甘肽-過氧化物酶;丙二醛;超氧化物歧化酶

Effect of Yangxinshi on Hemodynamics and Oxidative Stress in Patients with Chronic Heart Failure

Yuan Weiting1，2，Sun Feilong1，2，Zhao Gaowa2，3，Wang Qinfu3，Liu Hainiang3，Dong Cheng3，Cao Yalan1，Xiang Shuting1，Wang Yu4，Zhang Siqi4，Xiao Heliu3，Yu Qin1，2

（1 Zunyi Medical University，Zunyi 563000，China; 2 Zhongshan Hospital Affiliated to Dalian University，Dalian 116001，China; 3 Dalian University，Dalian 116001，China; 4 Dalian Medical University，Dalian 116001，China）

Abstract?Objective：To explore the effects of Yangxinshi on hemodynamics and oxidative stress in patients with chronic heart failure based on optimized drug therapy.Methods：Eighty patients of acute heart failure admitted to the Department of Cardiology，Zhongshan Hospital Affiliated to Dalian University from October 2017 to April 2018 with stable condition for 2 to 4 weeks and informed consent were enrolled in this study.They were randomly divided into the control group，the Yangxinshi group，with 30 in each group，the Trimetazidine group and the Yangxinshi+ Trimetazidine group，with 10 in each group.The left ventricular ejection fraction（LVEF）and stroke volume（SV）were measured by non-invasive cardiac blood flow tester.Changes in oxidative stress indicators such as catalase（CAT），succinate dehydrogenase（SDH），glutathione-peroxidase（GsH-Px），malondialdehyde（MDA），and superoxide dismutase（SOD）were measured by enzyme-linked immune sorbent assay（ELISA）.SPSS 24 software was used to process data.T test was used to analyze the data at baseline and 6 months′ follow-up in the groups.One-way ANOVA analysis was used to compare the indicators of 6 months′ follow-up.The project has been registered in Clinical trail（Registration number：NCT03333499）and examined by the Ethics Committee of Zhongshan Hospital Affiliated to Dalian University.Results：During 6 months follow-up，the LVEF and SV values of the Yangxinshi group，Trimetazidine group，Yangxinshi and Trimetazidine group were significantly improved compared with the baseline of the same group（P<0.05）.The LVEF and SV values of the 3 groups were significantly higher than those of the control group（P<0.05）.The CAT，SDH，GsH-Px and SOD of the 4 groups were significantly increased than those of the same group（P<0.05）; MDA was significantly decreased than the baseline of the same group（P<0.05）.The Yangxinshi group，Trimetazidine group，Yangxinshi and Trimetazidine group were significantly improved in oxidative stress-related factors such as CAT compared with the control group（P<0.05）; There was no statistical differences among them.Conclusion：On the basis of optimizing drug treatment，Yangxinshi can improve blood pressure of patients with chronic heart failure，the patient′s hemodynamics and the heart function，as well as reduce the body′s oxidative stress damage with high safety，which can be applied clinically.

Key Words?Yangxinshi; Chronic heart failure; Hemodynamics; Oxidative stress; Catalase（CAT）; Succinic dehydrogenase（SDH）; Glutathione peroxidase（GsH-Px）; Malonaldehyde（MDA）; Superoxide dismutase（SOD）

中圖分類號：R256.2文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.04.027

心力衰竭（Heart Failure，HF）是一種是心臟泵血功能障礙的終末階段[1]。其特征在于由心臟功能異常引起的疲勞，呼吸減輕和水腫?？梢园殡S射血分數(shù)減少或保留，或者心輸出量低或高，其基本病理生理學(xué)是無法為身體提供足夠的心臟灌注以支持機體休息或運動[2]。養(yǎng)心氏片能顯著降低氣虛血瘀證大鼠血清中MDA含量，升高血清中SOD活性，增加抗氧化酶活性，減少心肌的氧化損傷[3]。本研究的目的旨在探討優(yōu)化藥物治療的基礎(chǔ)上，養(yǎng)心氏對慢性HF患者血流動力學(xué)及氧化應(yīng)激相關(guān)因子的影響。養(yǎng)心氏（中藥）對慢性HF患者生命質(zhì)量與運動耐量影響的研究（Clinical trail注冊號：NCT03333499），并通過大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會審查（倫理審查號：2017-152）。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2017年10月至2018年4月間大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科因慢性HF急性加重住院，病情穩(wěn)定2～4周并知情同意參與本研究的患者80例作為研究對象。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2?診斷標(biāo)準?符合嚴格的慢性HF診斷標(biāo)準：符合Framingham HF診斷標(biāo)準;符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》;NYHAⅡ級-Ⅲ級;明確診斷為HF，臨床醫(yī)師評定目前為HF穩(wěn)定期2～4周的患者;年齡：18～80歲，各組男女比例配比。入組患者簽署知情同意書、同意參加隨訪。

1.3?排除標(biāo)準?合并惡性高血壓、嚴重心律失常、急性心梗、主動脈夾層、血流動力學(xué)不穩(wěn)定;惡性腫瘤;合并嚴重肝腎功能不全;其他明確氧化應(yīng)激相關(guān)疾病;因病情嚴重、精神異常或語言交流困難等原因無法配合研究;對研究藥物及其賦形劑過敏;不能堅持隨訪。

1.4?研究方法?將入選的80例患者按簽署知情同意書順序編號1～80號，將1～3號入對照組，4號入曲美他嗪組，5～7號入養(yǎng)心氏組，8號入養(yǎng)心氏+曲美他嗪組，以此（對照組：曲美他嗪組：養(yǎng)心氏組：養(yǎng)心氏+曲美他嗪組=3∶1∶3∶1）類推分入各組，得對照組（n=30）、養(yǎng)心氏組（n=30），曲美他嗪組（n=10）、養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（n=10）。對照組（優(yōu)化藥物治療：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑）;養(yǎng)心氏組（優(yōu)化藥物+養(yǎng)心氏片）;曲美他嗪組（優(yōu)化藥物+曲美他嗪）;養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（優(yōu)化藥物+養(yǎng)心氏片+曲美他嗪）。養(yǎng)心氏片（上海醫(yī)藥集團青島國風(fēng)藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z37021102，主要成分：黃芪、人參、丹參、山楂、當(dāng)歸等多種中藥材），口服，3片/次，3次/d。曲美他嗪[施維雅（天津）制藥有限公司，國藥準字H20055465]，1片/次，3次/d。

1.5?觀察指標(biāo)?應(yīng)用無創(chuàng)心臟血流動力檢測儀行LVEF等指標(biāo)檢查，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（Enzyme-linked Immunosorbent Assay，ELISA）法檢測過氧化氫酶（Catalase，CAT）、琥珀酸脫氫酶（Succinic Dehydrogenase，SDH）、谷胱甘肽-過氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GsH-Px）、丙二醛（Malonaldehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化。1）血流動力學(xué)檢測方法：應(yīng)用CHM T3002無創(chuàng)心臟血流動力監(jiān)測儀（寶利好（山東）醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品注冊號：魯食藥監(jiān)械（準）字2012第2210136號）進行左室射血分數(shù)（LVEF）、每搏輸出量（SV）等指標(biāo)檢測，電極采用上海勵圖醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的一次性心臟檢測專用單/雙聯(lián)電極。在患者平臥10 min后，測量其血壓2次，如測量結(jié)果相差>2 mmHg，則測量第3次，按操作說明將四對雙聯(lián)電極放置于頸根部與腋中線交匯點、劍突下緣與腋中線交匯點及心尖處，待波形變化平穩(wěn)、規(guī)律時凍結(jié)數(shù)據(jù)，獲取打印結(jié)果。2）CAT等氧化應(yīng)激因子采樣檢測方法：分別于入組及6月份隨訪當(dāng)日空腹、靜息狀態(tài)，采肘靜脈全血5 mL，采集后30 min內(nèi)，于室溫，3 500 r/min離心10 min，取上清。將血清樣本于-40 ℃冰箱內(nèi)保存，統(tǒng)一完成檢測，將檢測結(jié)果換算成活力單位，作為最終結(jié)果進行比較分析，檢測試劑盒購于南京建成生物工程研究所。

1.6?統(tǒng)計學(xué)方法?采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，其中計數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?血流動力學(xué)結(jié)果分析?經(jīng)治療6個月后，對照組的LVEF值及SV值均較基線時無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。養(yǎng)心氏組、曲美他嗪組、養(yǎng)心氏+曲美他嗪組各組的LVEF值及SV值均較基線均有顯著升高（P<0.05）。治療后，經(jīng)One-way ANOVA分析進行組間比較，LVEF值：對照組vs養(yǎng)心氏組（P=0.000），對照組vs曲美他嗪組（P=0.000），對照組vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.000）;SV值：對照組vs養(yǎng)心氏組（P=0.001），對照組vs曲美他嗪組（P=0.028），對照組vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.020）。除對照組，余下3組的血流動力學(xué)指標(biāo)兩兩比較：LVEF值：養(yǎng)心氏vs曲美他嗪組（P=0.758）、養(yǎng)心氏vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.966）、曲美他嗪vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.775）;SV值：養(yǎng)心氏vs曲美他嗪組（P=0.923）、養(yǎng)心氏vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.968）、曲美他嗪vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.911）。見表2。

2.2?氧化應(yīng)激相關(guān)因子?經(jīng)治療6個月后，4組的CAT、SDH、GsH-Px、SOD指標(biāo)較基線均有降低（P<0.05），MDA指標(biāo)較基線時升高。治療后，CAT指標(biāo)：對照組vs養(yǎng)心氏組（P=0.000），對照組vs曲美他嗪組（P=0.000），對照組vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.000）;SDH指標(biāo)：對照組vs養(yǎng)心氏組（P=0.004），對照組vs曲美他嗪組（P=0.031），對照組vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.025）;GsH-Px指標(biāo)：對照組vs養(yǎng)心氏組（P=0.002），對照組vs曲美他嗪組（P=0.017），對照組vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.001）;MDA指標(biāo)：對照組vs養(yǎng)心氏組（P=0.000），對照組vs曲美他嗪組（P=0.002），對照組vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.001）;SOD指標(biāo)：對照組vs養(yǎng)心氏組（P=0.003），對照組vs曲美他嗪組（P=0.036），對照組vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.014）;3組各項指標(biāo)分別與對照組比較均有顯著改善;CAT指標(biāo)：養(yǎng)心氏vs曲美他嗪組（P=0.921）、養(yǎng)心氏vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.753）、曲美他嗪vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.735）;SDH指標(biāo)：養(yǎng)心氏vs曲美他嗪組（P=0.945）、養(yǎng)心氏vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.871）、曲美他嗪vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.939）;GsH-Px指標(biāo)：養(yǎng)心氏vs曲美他嗪組（P=0.814）、養(yǎng)心氏vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組訪與本組基線比較，*P<0.05.6個月隨訪與對照組比較，△P<0.05（P=0.780）、曲美他嗪vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.971）;MDA指標(biāo)：養(yǎng)心氏vs曲美他嗪組（P=0.837）、養(yǎng)心氏vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.878）、曲美他嗪vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.769）;SOD指標(biāo)：養(yǎng)心氏vs曲美他嗪組（P=0.963）、養(yǎng)心氏vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.732）、曲美他嗪vs養(yǎng)心氏+曲美他嗪組（P=0.750）;兩兩比較治療6個月后的各項指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

3?討論

HF是各種原因?qū)е碌男墓δ懿蝗木C合征，與心臟能量代謝的改變有關(guān)。鄧萌等研究證實氧化應(yīng)激可導(dǎo)致心肌的結(jié)構(gòu)破壞和功能異常，加速了心肌細胞凋亡，同時伴有細胞因子和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活，最終導(dǎo)致心臟泵血和臟器功能障礙，影響心室重構(gòu)[4-7]。通過SOD、GsH-Px、CAT清除O2-并將其轉(zhuǎn)化、解毒呈水和氧氣，從而增強心肌細胞抗氧化能力，避免過度氧化損傷[8]。將代謝作為一種治療策略可能是治療HF的一種方法[9]。

治療6個月時，優(yōu)化藥物觀察組的LVEF及SV等血流動力學(xué)指標(biāo)在治療后較基線均無顯著改善，但CAT、SOD、SDH等氧化應(yīng)激相關(guān)因子顯著改善。提示6個月隨訪優(yōu)化藥物治療對慢性HF患者的血流動力學(xué)雖無改善，但可以降低心肌耗氧量損傷，降低機體氧化應(yīng)激損傷。在優(yōu)化藥物基礎(chǔ)上，治療后的養(yǎng)心氏組、曲美他嗪組、養(yǎng)心氏+曲美他嗪組分別較同組基線時LVEF、SV及CAT、SDH、GsH-Px、SOD均升高，MDA較基線時下降;分別與治療后對照組比較各項指標(biāo)均有顯著改善，提示養(yǎng)心氏、曲美他嗪、養(yǎng)心氏+曲美他嗪均可改善HF患者血流動力學(xué)及降低氧化應(yīng)激損傷。而曲美他嗪是一種代謝劑，通過調(diào)節(jié)心臟代謝，保護心肌免受過度氧化應(yīng)激，對炎性反應(yīng)特征和內(nèi)皮功能具有有益作用[10]。治療后養(yǎng)心氏組、曲美他嗪、養(yǎng)心氏+曲美他嗪組兩兩比較，各項指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示養(yǎng)心氏的提升機體抗氧化應(yīng)激能力與曲美他嗪相當(dāng)，并且聯(lián)合應(yīng)用養(yǎng)心氏及曲美他嗪與任意單一用藥比較，無額外獲益。

養(yǎng)心氏中對改善心功能，提高心肌抗氧化能力的作用機制：黃芪可以加強心肌收縮力，改善左室收縮功能，提高左室射血分數(shù)。王麗顯等[11]Meta分析及關(guān)鵬等[12]研究提示，黃芪能加強心肌收縮力，提高左室射血分數(shù);增加阿霉素誘導(dǎo)的HF大鼠模型的血清及心肌細胞SOD活性，降低MDA含量。人參等中藥具有消炎抗氧化、降低機體炎性反應(yīng)，減少血管內(nèi)皮損傷的作用[13]。丹參可改善血黏度、抑制血小板聚集及保護內(nèi)皮細胞作用[14]。綜上所述，在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI類）、血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）及β受體阻滯劑等優(yōu)化藥物改善心臟重塑基礎(chǔ)上，聯(lián)合養(yǎng)心氏可加強心肌保護，改善心功能。

在優(yōu)化藥物治療基礎(chǔ)上，養(yǎng)心氏可以改善慢性HF患者的血流動力學(xué)，有效改善心功能，降低機體氧化應(yīng)激損傷。其抗氧化能力同曲美他嗪相當(dāng)，且兩者聯(lián)用比單純應(yīng)用養(yǎng)心氏改善心功能及加強機體抗氧化能力并無額外獲益。

參考文獻

[1]馬蓉，馬俊，王熠，等.無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測在危重患者液體管理中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2018，34（19）：2980-2982.

[2]Scott D.Solomon，Elke Platz，Justina C.Wu.Essential Echocardiography：A Companion to Braunwald′s Heart Disease E-Book[M].21-Echocardiography in Heart Failure，2019，（1），209-218.

[3]張聰，歐陽競鋒，洪毅，等.養(yǎng)心氏片對氣虛血瘀證慢性心肌缺血模型大鼠缺血損傷的保護作用[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14（18）：2107-2110.

[4]Ford I，Robertson M，Komajda M，et al.Top ten risk factors for morbidity and mortality in patients with chronic systolic heart failure and elevated heart rate：the SHIFT risk madel[J].Int J Cardiol，2015，15（184）：163-169.

[5]Rigolli M，Rossi A，Quintana M，et al.The prognostic impact of diastolic dysfunction in patients with chronic heart failure and post-acute myocardial infarction：canage-stratified E/A ratio alone predict survival？[J].Int J Cardiol，2015，15（181）：362-268.

[6]黃瓊，周瓊.芪參益氣滴丸治療慢性心力衰竭患者的臨床效果及安全性研究[J].中南藥學(xué)，2016，14（9）：1009-1012.

[7]曾祥琴，王菲菲.比索洛爾治療慢性收縮性心力衰竭的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥，2013，8（12）：1693-1694.

[8]van der Pol A，van Gilst W H，Voors A A，et al.Treating oxidative stress in heart failure：past，present and future[J].European journal of heart failure，2019，21（4）：425-435.

[9]Lopatin Y M，Rosano G M C，F(xiàn)ragasso G，et al.Rationale and benefits of trimetazidine by acting on cardiac metabolism in heart failure[J].International journal of cardiology，2016，203：909-915.

[10]Dézsi C A.Trimetazidine in practice：review of the clinical and experimental evidence[J].American journal of therapeutics，2016，23（3）：e871-e879.

[11]王麗顯，杜武勛，朱明丹，等.黃芪注射液治療慢性心力衰竭的系統(tǒng)評價[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2009，1（2）：78-81.

[12]關(guān)鵬，徐丙元，李亞青，等，黃芪多糖對阿霉素誘導(dǎo)的心力衰竭模型大鼠的保護作用[J].解剖學(xué)報，2013，44（5）：685-688.

[13]申浩，艾青華，謝雁鳴，等.參芪扶正注射液聯(lián)合常規(guī)用藥治療心力衰竭的系統(tǒng)評價[J].中國中藥雜志，2013，38（18）：3200.

[14]趙明昕，于霞，張曉非，等.瑞舒伐他汀鈣片聯(lián)合芪參益氣滴丸治療慢性心力衰竭的臨床觀察[J].中國藥房，2017，28（8）：1098-1101.