麥考酚鈉腸溶顆粒劑的研制

賈 可，陳美紅，陳建華，孫小梅

麥考酚鈉腸溶顆粒劑的研制

賈 可，陳美紅，陳建華，孫小梅＊

目的 采用擠出－滾圓法制備麥考酚鈉腸溶顆粒劑。方法 以微晶纖維素KG802為填充劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑，聚維酮K30為黏合劑，以丙烯酸樹脂Ⅱ號、丙烯酸樹脂Ⅲ號為腸溶衣膜材料，對不同配方組成進行濕法制粒、擠出、滾圓，制得腸溶顆粒。結果 所制麥考酚鈉腸溶顆粒劑在pH2．0鹽酸溶液中2 h內累積釋放率＜1%，在pH6．8磷酸鹽緩沖液中30 min累積釋放率≥95%。結論 以微晶纖維素KG802為填充劑、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑、聚維酮K30為黏合劑，丙烯酸樹脂Ⅱ號/丙烯酸樹脂Ⅲ號（1∶1）混合物為腸溶材料，通過擠出－滾圓法能直接制得釋放度符合要求的麥考酚鈉腸溶顆粒劑。

麥考酚鈉；腸溶顆粒劑；擠出－滾圓法

麥考酚鈉（mycophenolate sodium，MPA）自 1896年被首次分離以后，通過研發(fā)發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤、抗病毒、免疫抑制和抗炎活性，用于免疫抑制性病癥，尤其是治療或預防器官、組織或細胞在移植后的同種移植或異種移植排斥［1］。但MPA存在一個缺點，即生物利用度低，低生物利用度被認為是由未確定的因素如藥物在胃腸腔中的絡合，狹窄的吸收窗，吸收前的代謝等而引起的。國內外研究發(fā)現(xiàn)其制成腸溶制劑后，降低了胃腸道不良反應，提高了患者的耐受性和對藥物的依從性。該課題將其制備成4 g/袋的麥考酚鈉腸溶顆粒劑，屬于多顆粒系統(tǒng)，為分散型制劑，活性成分被充分分散于輔料，有效避免腸溶片或膠囊在釋放部位局部活性成分濃度過高，產生突釋或受胃排空及食物影響，從而避免了起效不穩(wěn)定現(xiàn)象口服后在胃腸道均勻分散成微粒，且有利于藥物吸收，提高藥物的生物利用度［2，3］。其次，腸溶顆粒劑便于靈活分劑量，而不會破壞腸溶衣層，影響腸溶效果。此外，制備腸溶顆粒，采用填充劑、崩解劑、黏合劑、腸溶材料直接混合制粒、擠出、滾圓的方法制得微丸顆粒劑，避免了顆粒包腸溶衣的步驟，大大簡化了生產工藝，提高了生產效率。采用制粒、擠出、滾圓制得體外釋放度符合要求的麥考酚鈉腸溶顆粒劑，并對制劑處方及工藝進行優(yōu)化。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 BFM6超微粉碎機（濟南達微機械有限公司）；HZ－12A濕法制粒機 （重慶南方制藥機械廠）；E50軸向單螺桿擠出機（重慶英格造粒包衣技術有限公司）；YSEI電熱鼓風干燥箱（重慶永生試驗儀器廠）；PL303電子天平 （瑞士梅特勒）；RC－8D溶出度測定儀 （天津市天大天發(fā)科技有限公司）；2487高效液相色譜儀（Waters）。

1.2 試藥 麥考酚鈉 （廣州虎奧制藥有限公司，批號：201604021， 純度：99．0%）； 微晶纖維素 KG802（旭化成株式會社）；聚維酮K30（上海昌為醫(yī)藥輔料技術公司）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（德國瑞登梅爾父子公司）；丙烯酸樹脂（Ⅱ號、Ⅲ號，德國Degussa公司）；其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 制備方法 稱取0．72 kg麥考酚鈉、適量的丙烯酸樹脂Ⅱ號與丙烯酸樹脂Ⅲ號為腸溶材料；將原輔料混勻，粉碎，過100目；后將混合粉置于高效濕法制粒機中，加入適量95%乙醇溶液，低攪低切，再高攪高切適宜時間。后加入適量微晶纖維素KG802填充劑、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉崩解劑，5%聚維酮K30水溶液黏合劑、再低攪低切，再高攪高切制粒，低速攪拌出料。

后將軟材加于擠出機中，以35～40 rpm轉速擠壓成條狀物，再將條狀物轉入滾圓機中，以1000～2000 rpm轉速滾圓4～5 min，即得濕顆粒微丸；將濕顆粒微丸干燥，調節(jié)物料溫度40～50℃，干燥30～45 min，控制干燥失重不大于1．5%，出料，裝于鋁袋中（4 g/袋），即得麥考酚鈉顆粒劑成品。

2.2 試驗結果

2.2.1 丸芯材料對擠出－滾圓工藝及釋放度的影響［4，5］

試驗表明，60%微晶纖維素KG802與4%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、3%聚維酮K30組合，制得微丸顆粒的圓整度優(yōu)良，美觀（詳見處方A2）。此外，微丸顆粒崩解良好，在pH2．0鹽酸溶液（SGF）中基本不釋放（＜1%），而在 pH6．8 磷酸鹽緩沖液（SIF）中 30 min累積釋放率高達95%以上（詳見表1、表2及圖1）。微晶纖維素KG802較其他型號微晶纖維素的彈性和黏性好，是一種優(yōu)良的成球促進劑，其通常為擠出－滾圓制備微丸材料的首先。當其與吸水性能較好的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉配合使用時，利于黏合劑聚維酮K30的充分潤濕，故制得丸芯的圓整度良好，且因交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑，其利于丸芯的崩解，主藥的釋放。此外，輔料組合用量配比直接影響微丸顆粒的圓整度、硬度、粉末粒度及釋放度；若配比不當，造成顆粒圓整度及硬度差、在胃酸中具有突釋現(xiàn)象，影響產品臨床腸溶效果。

表1 不同微丸顆粒配方對比結果

表2 不同配方微丸顆粒的釋放度測定結果

圖1 不同微丸配方腸溶顆粒體外釋放度對比

2.2.2 腸溶材料對擠出－滾圓工藝及釋放度的影響

丙烯酸樹脂系列是國內外常用的腸溶材料，型號較多，不同型號的腸溶特性不同，適合腸道pH釋放環(huán)境不同，根據(jù)麥考酚鈉腸道吸收pH值，本文采用對應pH值范圍的丙烯酸樹脂Ⅱ號、丙烯酸樹脂Ⅲ號作為本品混合腸溶衣材料，以制備腸溶多顆粒微丸。結果以丙烯酸樹脂Ⅱ號、丙烯酸樹脂Ⅲ號（1∶1）的組合腸溶材料最佳，且二者在配方中用量各為10%（詳見處方B1），制得微丸顆粒圓整度好，硬度高、不易碎，釋放度符合要求（詳見表3、表4及圖2）。丙烯酸樹脂Ⅱ號、丙烯酸樹脂Ⅲ號延展系數(shù)高，塑性優(yōu)良，最佳配比條件下能夠有效包裹麥考酚鈉，形成腸溶顆粒，且與外加輔料混合制粒后，衣膜未破損，在胃酸中衣膜能保持良好的完整性，基本無釋放（2 h累積釋放率＜1%），而模擬腸液中能快速釋放（30 min累積釋放率≥95%）。

表3 不同腸溶材料配方對比結果

表4 不同腸溶材料配方微丸顆粒的釋放度測定結果

圖2 不同腸溶材料微丸顆粒體外釋放度對比

2.2.3 制粒剪切強度對擠出-滾圓工藝及釋放度的影響［5，6］該文制粒剪切包括兩次，第一次為主藥與腸溶材料的混合剪切，目的使麥考酚鈉與腸溶材料充分接觸包裹，此包裹是否完全受剪切速度及時間影響；第二次為包裹后麥考酚鈉與微晶纖維素KG802、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮k30混合剪切，此剪切強度影響微丸顆粒的圓整度、硬度及釋放度。研究表明，剪切強度不能過弱，否則顆粒圓整度及硬度較差，酸性條件下腸溶衣容易破碎，導致微丸顆粒在胃中開始釋放，影響在腸道釋放吸收的效果；另外剪切強度也不能過強，雖然微丸顆粒圓整度及硬度較好，但在腸道中的釋放較為緩慢。試驗表明，該文兩次剪切最佳強度為：第一次低攪低切1 min，再高攪高切3 min；第二次低攪低切2 min，高攪高切4 min（詳見工藝C2）。此剪切工藝制得的微丸顆粒圓整度及硬度良好，釋放度符合要求（詳見表5、表6及圖3）。

表5 不同剪切強度對比結果

圖3 不同剪切強度微丸顆粒體外釋放度對比

表6 不同剪切強度微丸顆粒的釋放度測定結果

2.3 微丸顆粒劑體外釋放度測定 取本品，照釋放度測定法 （中國藥典2015年版二部附錄0931），采用溶出度測定法裝置，以鹽酸溶液（9→1000）1000 ml為釋放介質，轉速為100轉/min，依法操作，經(jīng)2 h，取溶液濾過，立即精密量取續(xù)濾液2 ml，置50 ml量瓶中，加磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀6.81 g和氫氧化鈉1.63 g，加水溶解并稀釋到1000 ml，必要時用2 mol/L氫氧化鈉溶液或2 mol/L鹽酸溶液調節(jié)為pH7.5。以下磷酸鹽緩沖液均為此溶液）至刻度，搖勻，作為供試品溶液Ⅰ。將攪拌槳升出液面，棄去各溶出杯中的酸液，并用約50 ml水洗去杯中樣品表面殘留的酸液，小心棄去洗液，加入溫度為37℃磷酸鹽緩沖液1000 ml，轉速為100轉/min，繼續(xù)依法操作，再分別經(jīng) 10、20、30、45 min，取溶液濾過，分別精密量取續(xù)濾液2 ml，分別置50 ml量瓶中，加磷酸鹽緩沖液至刻度，搖勻，得稀釋溶液，精密量取稀釋溶液2 ml，置另一50 ml量瓶中，加磷酸鹽緩沖液至刻度，搖勻，作為供試品溶液Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ。另取對麥考酚鈉對照品適量，精密稱定，加磷酸鹽緩沖液適量，超聲8 min使溶解，并用磷酸鹽緩沖液稀釋制成每1 ml約含對麥考酚鈉5 μg的溶液，作為對照品溶液。取供試品溶液Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ和對照品溶液，照高相液相色譜測定，計算每個時間點的釋放量。 色譜條件為［7，8］： 色譜柱 AgilentXDB-C8（4.6 mm×150 mm，5 μm），流動相乙腈-0.1%三氟醋酸溶液（三乙胺調節(jié) pH 至 5.3）（35∶65），流速 1.0 ml/min，檢測波長 250 nm，進樣量 20 μl。 在鹽酸溶液（9→1000）中釋放量不得過1%；在磷酸鹽緩沖液中10、20、30 min的釋放量分別應為標示量的70%～80%、85%～95%、95%以上，均應符合規(guī)定。

3 討論

以微晶纖維素KG802為填充劑，交聯(lián)羧甲基纖維素納為崩解劑，聚維酮k30為黏合劑，丙烯酸樹脂Ⅱ號、丙烯酸樹脂Ⅲ號為腸溶材料，提高了丸芯顆粒圓整度及硬度，充分保證制劑耐酸性及腸道中釋放度符合要求。麥考酚鈉腸溶片已有上市進口產品“米芙”，但其每次服用4片或2片，藥片較大，服藥片數(shù)較多，對片劑有吞咽困難的患者，順應性較差，且不利于根據(jù)療程分劑量，會破壞腸溶衣層。而制備的腸溶微丸顆?？梢苑稚⒂谒型谭颊唔槕暂^好，且便于分劑量，不會破壞腸溶衣層。其次，制備腸溶微丸顆粒是多個小丸顆粒釋藥行為的總和，個別小丸顆粒制備上的缺陷不至于對整個制劑釋藥行為產生嚴重影響，從而保證了臨床用藥的安全性。此外，采用制備緩釋骨架的方法制備腸溶顆粒，直接將腸溶材料與主藥、輔料混合制粒、擠出、滾圓，即制得成品，避免了顆粒微丸包腸溶衣的常規(guī)工藝，節(jié)約了成本，提高了生產效率。該制備方法工藝簡單、可行、重現(xiàn)性好；制得麥考酚鈉在pH2.0鹽酸溶液中2 h的釋放度＜1%，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中具有明顯的腸溶釋放特性，30 min內累積釋放度高達95%以上，有效保證了麥考酚鈉的生物利用度，可為免疫抑制性患者提供一種新的劑型選擇。

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Development of enteric-coated mycophenolate sodium granules JIA Ke①，CHEN Mei－h(huán)ong，CHEN Jian－

hua，et al．①Jinhua Pharmacy Factory of Jinhua Group Company Ltd，Xi'an，Shaanxi 710075，China

Objective Enteric －coated mycophenolate sodium granulesare prepared by extrusion －spheronization method．Methods Microcrystalline cellulose KG802 as filler, croscarmellose sodium as disintegrating agent,povidone K30 as adhesive,acrylic resinⅡand acrylic resinⅢfor enteric coated membrane materials of compositions were used to prepare enteric－coated mycophenolate sodium particles pellets by wet granulation,extrusion,spheronization．Results The drug release of the mycophenolate sodium enteric－coated granules containing these pellets would be lower than 1%in 2 h in pH2．0 HCL solution，but reach more than 95%in 30 min in pH6．8 PBS．Conclusion Microcrystalline cellulose KG802 as filler,croscarmellose sodium as disintegrating agent,povidone K30 as binder,acrylic resin Ⅱ －acrylic resin Ⅲ （1∶1） mixture as enteric material ofcomposition can be directly prepared to enteric－coated mycophenolate sodium granules by extrusion spheronization method,with release to meet the requirements．

Mycophenolate sodium；Enteric－coated granules；Extrusion－spheronization method

R943：TQ460．6

A

10．14172/j．issn1671－4008．2017．10．031

710075陜西西安，金花企業(yè)（集團）股份有限公司西安金花制藥廠（賈可，陳美紅，陳建華）；西安和樂生物科技有限公司（孫小梅）

孫小梅，Email：1260087794@qq．com

［2017－02－15 收稿，2017－03－12 修回］ ［本文編輯：劉立平］