維生素在孤獨(dú)癥譜系障礙患兒中的相關(guān)研究進(jìn)展

劉智慧 李恩耀 劉智慧 李立國(guó) 于謙 原丹 丁凱

【摘 ?要】近年來(lái)，隨著孤獨(dú)癥譜系障礙發(fā)病率的升高，關(guān)于孤獨(dú)癥的相關(guān)研究越來(lái)越多，研究發(fā)現(xiàn)維生素與孤獨(dú)癥相關(guān)，本文通過(guò)對(duì)近年來(lái)維生素在孤獨(dú)癥中的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，旨在為孤獨(dú)癥的病因?qū)W研究及臨床治療提供一些參考。

【關(guān)鍵詞】孤獨(dú)癥譜系障礙;維生素;營(yíng)養(yǎng)

【中圖分類號(hào)】R242 ? ? ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? ? ?【文章編號(hào)】1004-7484（2019）05-0232-03

【Abstract】In recent years， with the increase of incidence of autism spectrum disorder， more and more about autism research， the study found that vitamin associated with autism， this article through to in recent years， vitamin， summarizes the related research progress in autism， aimed at the etiology of autism research and provide some references for clinical treatment.

【Keyword】Autism spectrum disorders;Vitamin;nutrition

孤獨(dú)癥譜系障礙（Autism spectrum disorder，ASD）是一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，通常始于3歲之前，其特征是社會(huì)交往障礙、興趣范圍狹窄、重復(fù)或刻板行為[1]。有研究報(bào)道，我國(guó)ASD的發(fā)病率為0.2‰ ～1.3‰，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他精神系統(tǒng)疾病[2]。由于其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，ASD已經(jīng)引起了社會(huì)各界的高度關(guān)注。

近年來(lái)，關(guān)于ASD病因?qū)W的研究逐漸增多，其中ASD患者的營(yíng)養(yǎng)狀況越來(lái)越受到人們的重視。研究發(fā)現(xiàn)ASD患者存在各種代謝和營(yíng)養(yǎng)異常，包括硫酸鹽、甲基化、谷胱甘肽氧化還原失衡、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙等，而維生素和礦物質(zhì)支持這些基本的生理、生化過(guò)程[3]。越來(lái)越多的研究表明，營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致的維生素缺乏是ASD的病因和發(fā)病機(jī)制之一，維生素與ASD密切相關(guān)。本文通過(guò)對(duì)近年來(lái)維生素在ASD中的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，重點(diǎn)闡述近年來(lái)研究較多的硫胺素、葉酸、維生素B12、維生素D、維生素A等，旨在為ASD的病因?qū)W研究及對(duì)癥治療提供一些參考。

1 患兒營(yíng)養(yǎng)狀況與ASD的關(guān)系

許多研究表明，ASD患兒往往存在明顯的營(yíng)養(yǎng)不足、代謝失衡和消化問(wèn)題。因?yàn)锳SD患兒攝入的食物種類非常有限，會(huì)導(dǎo)致ASD患兒甲基化受損、谷胱甘肽減少和氧化應(yīng)激增加的現(xiàn)象加重[4-6]，所以改善營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)ASD患兒是非常有利的。一項(xiàng)為期12個(gè)月的綜合營(yíng)養(yǎng)和飲食干預(yù)治療ASD的隨機(jī)對(duì)照研究表明，全面的營(yíng)養(yǎng)和飲食干預(yù)對(duì)改善大多數(shù)ASD患者的營(yíng)養(yǎng)狀況、非語(yǔ)言智商、核心癥狀和其他一些伴隨癥狀是有效的[7]。Cornish[8]關(guān)于ASD患兒營(yíng)養(yǎng)狀況的研究也表明，大多數(shù)的ASD患者存在營(yíng)養(yǎng)攝入不足，而維生素/礦物質(zhì)補(bǔ)充劑對(duì)于ASD患者而言是有益的。此外，在ASD患者中線粒體疾病也很常見(jiàn)，這也與患者的營(yíng)養(yǎng)狀況有關(guān)，補(bǔ)充維生素和礦物質(zhì)可改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，有助于改善患兒的線粒體功能，減輕ASD的危害[9]。

2 母體維生素水平與ASD的關(guān)系

ASD患兒與母體懷孕期間的維生素水平有很大關(guān)系。據(jù)報(bào)道，補(bǔ)充葉酸、ω-3、維生素D3，避免環(huán)境毒素的侵害，以及提高免疫力可減少包括ASD在內(nèi)的不良妊娠結(jié)局[10]。也有研究表明，懷孕期間沒(méi)有服用維生素的母親，其孩子患ASD的風(fēng)險(xiǎn)更大。由于母親在懷孕期間可能有不同的單碳基因突變[11]，且這些突變與代謝途徑有關(guān)，加之其不攝入維生素，那么其孩子患ASD的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加。另外，在對(duì)ASD兒童的兄弟姐妹進(jìn)行的隊(duì)列研究中表明，母親在懷孕第一個(gè)月服用維生素，其后代ASD的患病率明顯減少，而母親在懷孕第一個(gè)月沒(méi)有服用維生素，其后代ASD的患病率明顯增加[12]。孕婦在懷孕第一個(gè)月期間每日攝入維生素可以減少高危家庭中ASD的復(fù)發(fā)。一項(xiàng)小型前瞻性隊(duì)列研究報(bào)告稱，ASD患兒的母親在懷孕的第一個(gè)月服用維生素，與不服用維生素的高風(fēng)險(xiǎn)女性相比，她們生下另一個(gè)患有ASD的孩子的風(fēng)險(xiǎn)較低。

3 維生素作用于孤獨(dú)癥的相關(guān)研究

維生素是維持人體正常生理功能所必需的一類低分子有機(jī)化合物，在體內(nèi)不能合成或合成量極微，必須由食物供給。按其溶解性質(zhì)不同，維生素可分為脂溶性維生素和水溶性維生素兩大類。脂溶性維生素包括維生素A、維生素D、維生素E、維生素K共4種;水溶性維生素包括維生素C、維生素B1、維生素B2、煙酸、維生素B6、泛酸、葉酸、維生素B12和生物素共9種。維生素是機(jī)體有效利用葡萄糖、脂肪酸進(jìn)行供能及蛋白質(zhì)合成的基礎(chǔ)，在大腦發(fā)育中也起著至關(guān)重要的作用。近年來(lái)關(guān)于硫胺素、葉酸、維生素B12、維生素D、維生素A的研究較多，下面針對(duì)于它們關(guān)于ASD的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)闡述。

3.1硫胺素（維生素B1）

必需營(yíng)養(yǎng)素硫胺素是一種水溶性含硫維生素，屬于維生素B族。硫胺素不是在人體內(nèi)合成的，唯一可用的硫胺素來(lái)源是膳食，并且人體大腦內(nèi)富含硫胺素，硫胺依賴酶在葡萄糖利用和能量產(chǎn)生中起關(guān)鍵作用，硫胺缺乏會(huì)抑制腦能量利用而導(dǎo)致腦組織損傷[13]。由于硫胺素在人體神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能維持中非常重要，故對(duì)于ASD患兒來(lái)說(shuō)，硫胺素更為重要。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，在懷孕期間服用富含硫胺素酶（硫胺酶能分解硫胺素）的草藥補(bǔ)充劑，可能使胎兒易患硫胺缺乏癥，并增加患ASD的風(fēng)險(xiǎn)[14]。Lonsdale等[15]研究10名ASD患兒，使其服用硫胺素衍生物，每天服用一次，持續(xù)2個(gè)月，10名患兒中有8名患兒的溝通能力、社交能力、感覺(jué)/認(rèn)知意識(shí)和行為能力得到改善。硫胺素缺乏對(duì)ASD患兒產(chǎn)生影響的原因是，其缺乏損害參與中間代謝和抗氧化的TPP依賴酶，由此導(dǎo)致ATP產(chǎn)量下降和氧化應(yīng)激增加，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損，尤其在神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期。近年來(lái)，硫胺素補(bǔ)充劑已被考慮作為治療神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的一種方法，包括ASD和注意力缺陷等[16]。

3.2葉酸（維生素B9）

葉酸對(duì)于DNA、神經(jīng)遞質(zhì)和髓鞘的產(chǎn)生以及基因活動(dòng)的調(diào)控都是必不可少的，對(duì)大腦的正常發(fā)育、維持和功能也至關(guān)重要。葉酸在體內(nèi)通過(guò)葉酸途徑發(fā)揮作用。近年來(lái)研究表明，患有代謝性葉酸缺乏癥的ASD兒童患病率升高，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，葉酸補(bǔ)充劑對(duì)ASD兒童有巨大影響。一個(gè)開(kāi)放性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ASD患兒預(yù)處理代謝物濃度與正常對(duì)照組相比存在顯著性差異，ASD患兒半胱氨酸、半胱氨酸甘氨酸和谷胱甘肽濃度低于對(duì)照組;ASD患兒存在轉(zhuǎn)甲基化代謝物和谷胱甘肽氧化還原狀態(tài)異常，研究發(fā)現(xiàn)甲基鈷胺和葉酸的靶向營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可明顯改善上述異常狀態(tài)，對(duì)ASD患兒的臨床有益處[17]。

3.3 維生素B12

許多研究表明，維生素B12和葉酸依賴的蛋氨酸合成酶（MS）在大腦發(fā)育和功能中起著至關(guān)重要的作用，通過(guò)影響甲基化和DNA來(lái)發(fā)揮作用，因此，維生素B12對(duì)于ASD患兒是重要的，其缺乏可能是導(dǎo)致ASD的病因之一。一個(gè)為期12周的臨床對(duì)照研究通過(guò)詳細(xì)的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，維生素B12可能通過(guò)減少氧化應(yīng)激，減輕患兒的ASD癥狀[18]。對(duì)80名阿曼兒童（40名ASD兒童與40名正常兒童）進(jìn)行的病例對(duì)照研究，通過(guò)監(jiān)測(cè)膳食、血清葉酸和維生素B12水平，發(fā)現(xiàn)ASD患者的葉酸、維生素B12的攝入量和血清中的水平明顯降低，提示需要加大力度確保ASD患兒攝入足夠的必要營(yíng)養(yǎng)素，以盡量減少或扭轉(zhuǎn)營(yíng)養(yǎng)不足的持續(xù)影響[19]。

3.4 維生素D

維生素D是一種脂溶性維生素，包括一組類固醇樣物質(zhì)。維生素D在日常飲食中含量較少，主要是通過(guò)太陽(yáng)照射下的紫外線輻射（UVB）獲得。維生素D在大腦發(fā)育和大腦區(qū)域，特別是與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的區(qū)域，起著神經(jīng)類固醇的作用[20]，對(duì)于正常的神經(jīng)發(fā)育、認(rèn)知和行為功能也是必不可少的。因此，不難理解維生素D與ASD的發(fā)生相關(guān)。Alzghoul L等[21]關(guān)于維生素D與ASD的關(guān)系的研究提示，維生素D缺乏可能在ASD的病理生理學(xué)中發(fā)揮作用。維生素D在增殖和分化、腦內(nèi)鈣信號(hào)傳導(dǎo)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)中具有重要作用;它還可能改變神經(jīng)傳遞和突觸可塑性。更有研究表明，維生素D3缺乏可能導(dǎo)致ASD癥狀。一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，新生兒維生素D水平較高與ASD降低之間存在關(guān)聯(lián)，尤其是對(duì)于女性患者[22]。George[23]通過(guò)研究維生素D與智力低下和運(yùn)動(dòng)障礙兒童的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ASD患兒、神經(jīng)發(fā)育障礙兒童大多數(shù)都有維生素D缺乏。Feng等[24]的臨床研究發(fā)現(xiàn)早期介入丹佛模型聯(lián)合維生素D3對(duì)改善ASD患兒的社交能力有較好的臨床效果。Mazahery等[25]研究發(fā)現(xiàn)維生素D和-W-3長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸可以減少ASD患兒的過(guò)敏癥狀，也能減輕ASD患兒的多動(dòng)癥狀。

3.5 維生素A

維生素A（Vitamin A，VA）是人體重要的必需微量營(yíng)養(yǎng)素，在人體內(nèi)某些方面發(fā)揮著廣泛的生理學(xué)效應(yīng)，如生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞分化、視覺(jué)和免疫方面，還參與人體各組織器官的發(fā)生、發(fā)育和生理功能。維生素A是促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育的重要微量營(yíng)養(yǎng)素之一，在胚胎發(fā)育過(guò)程中具有多種生理功能。維生素A缺乏（Vitamin A deficiency，VAD）對(duì)胚胎期和兒童期的大腦發(fā)育有很大影響。有研究表明，維生素D3與ASD癥狀的產(chǎn)生有關(guān)。關(guān)于ASD的一項(xiàng)臨床研究表明，ASD患兒血清視黃醇水平明顯低于對(duì)照組，血清5-HT水平高于對(duì)照組，并且與ASD患兒癥狀嚴(yán)重程度有關(guān)，補(bǔ)充VA后，ASD患兒血清視黃醇濃度明顯升高，血清5-HT水平下降，患兒的ASD癥狀明顯改善，提示補(bǔ)充VA對(duì)部分ASD患兒是一種合理的治療方法[17]。一項(xiàng)通過(guò)建立妊娠期VAD大鼠模型來(lái)研究妊娠期VAD的水平是否與ASD有關(guān)的試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，妊娠期VAD子代大鼠有明顯的社交缺陷和重復(fù)性行為增加;用VA補(bǔ)充VAD子代大鼠，發(fā)現(xiàn)社交缺陷和重復(fù)性行為得到明顯改善[26]。

4 維生素在ASD治療上的作用

近年來(lái)關(guān)于維生素與ASD的研究越來(lái)越多，許多研究表明，維生素與ASD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，ASD患兒補(bǔ)充維生素可減輕ASD癥狀。一項(xiàng)臨床研究表明，母親在懷孕前和懷孕期間服用復(fù)合維生素補(bǔ)充劑，與未服用此類補(bǔ)充劑的母親相比，其后代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)降低[27]。孕期維生素使用和母親全血的葉酸濃度可降低ASD患兒的社會(huì)反應(yīng)性量表（SRS）得分，改善ASD的臨床癥狀。圍生期低葉酸水平，無(wú)論是由于攝入不足或是基因變異導(dǎo)致的葉酸代謝率低下，都會(huì)增加神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)[28]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，接受高劑量葉酸治療的ASD兒童在語(yǔ)言溝通方面比接受安慰劑治療的兒童有更大的改善;結(jié)果分析報(bào)道，ASD患者的社會(huì)溝通障礙和刻板行為可以通過(guò)葉酸補(bǔ)充得到改善;與此同時(shí)，母親在懷孕前和懷孕期間攝入葉酸已被證明可以減少后代ASD的發(fā)生[29]。馬燕等[8]的研究發(fā)現(xiàn)ASD患兒血清25羥維生素D[25（OH）D]、葉酸水平均明顯降低，其水平變化與患兒病情程度密切相關(guān)。董涵宇等[9]通過(guò)臨床觀察研究分析維生素D與ASD患者的核心癥狀之間的關(guān)系，提示ASD 患兒血清維生素 D 水平比健康兒童明顯低，并且與ASD多種核心癥狀之間存在顯著的相關(guān)關(guān)系。此外，最近的動(dòng)物研究結(jié)果也表明，成年期缺乏維生素可能會(huì)加劇潛在的大腦疾病，維生素缺乏與廣泛的神經(jīng)精神疾病和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)[26]。

5 總結(jié)和展望

近年來(lái)，關(guān)于維生素與ASD的相關(guān)研究越來(lái)越多，很多研究表明ASD患者是一個(gè)維生素缺乏率很高的人群，微量元素和維生素缺乏在ASD患兒中很常見(jiàn)。并且妊娠期維生素缺乏也與ASD有關(guān)。雖然已有研究提示了維生素與ASD的病因、發(fā)展及癥狀改善之間的可能關(guān)系，但關(guān)于具體的機(jī)制和原理仍不明確，未來(lái)需要進(jìn)一步深入研究維生素作用于ASD的相關(guān)機(jī)制。另外，目前的研究樣本量少、時(shí)間短、研究單一，未來(lái)的研究應(yīng)納入多中心研究方法，擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間等。在ASD的治療上，目前的研究表明，復(fù)合維生素/礦物質(zhì)補(bǔ)充劑可以改善ASD的癥狀，但未來(lái)仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)這些結(jié)果，并且確定產(chǎn)前維生素的劑量閾值、臨床應(yīng)用途徑、營(yíng)養(yǎng)成分和生物學(xué)機(jī)制，為ASD的治療提供參考。平時(shí)飲食方面也需要加大努力確保患兒攝入足夠的必要營(yíng)養(yǎng)素，以盡量減少或扭轉(zhuǎn)營(yíng)養(yǎng)不足的影響。

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通訊作者：

李恩耀（1975 -），男，河南省信陽(yáng)市，博士研究生，主任醫(yī)師。