鋅劑治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍療效的Meta分析

黨如意 田國(guó)才 陳玲

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（recurrent aphthous ulcers，RAU）對(duì)患者造成的不適感極為突出，此類患者的治療需求較高，但并沒(méi)有特異性的治療。傳統(tǒng)的治療方式主要是局部的消炎止痛，如復(fù)方慶大霉素膜［1］，近年來(lái)，出現(xiàn)了針對(duì)全身免疫系統(tǒng)的治療RAU的藥物，如胸腺腸肽溶片［2］，加速局部愈合的新型藥物如重組人表皮因子［3］，細(xì)胞因子［4］等。雖然治療方式眾多，但療效并未達(dá)到理想要求，特別是對(duì)于復(fù)發(fā)率的控制。所以目前的治療方式仍有待改進(jìn)。有研究發(fā)現(xiàn)RAU患者的血清鋅含量低于正常人［5－6］，于是國(guó)內(nèi)外有用 Zn劑治療病人的報(bào)道［7－10］，但研究結(jié)果存在分歧，故我們針對(duì)Zn劑治療RAU患者的療效，系統(tǒng)檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，進(jìn)行Meta分析，以期尋找Zn劑治療RAU患者療效的客觀、科學(xué)的證據(jù)。探究Zn元素在口腔潰瘍臨床治療中的作用和地位。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以中文關(guān)鍵詞“鋅、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍”；“微量元素、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍”。英文關(guān)鍵詞“Zn，recurrent aphthous ulcer”；“trace element，recurrent aphthous ulcer”檢索 Pubmed、CENTRAL、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于鋅劑治療口腔潰瘍的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）的文獻(xiàn)（將隨機(jī)交叉對(duì)照實(shí)驗(yàn)當(dāng)作特殊的RCTs，只提取洗脫前的數(shù)據(jù)），追溯相關(guān)文獻(xiàn)，同時(shí)手動(dòng)篩檢納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)和網(wǎng)絡(luò)信息。文獻(xiàn)檢索步驟；①?gòu)膫€(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索出相關(guān)的原始論文，并對(duì)所獲文獻(xiàn)的文題、摘要、所用主題詞、關(guān)鍵詞進(jìn)行分析，以進(jìn)一步確定檢索的關(guān)鍵詞。②運(yùn)用相關(guān)主題詞、關(guān)鍵詞進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)檢索。若摘要初步符合納入標(biāo)準(zhǔn)，則進(jìn)一步查找并閱讀全文。③通過(guò)所獲文獻(xiàn)后的參考文獻(xiàn)進(jìn)一步檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機(jī)交叉對(duì)照實(shí)驗(yàn)（只提取洗脫前的數(shù)據(jù)）、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。

1.2.2 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床確診為口腔潰瘍患者。實(shí)驗(yàn)組患者治療措施僅為給予硫酸鋅或者葡萄糖酸鋅治療，無(wú)其他治療方式。對(duì)照組患者僅給予安慰劑。臨床愈后指標(biāo)明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文章；②不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究（如給予了除硫酸鋅外其他的治療）。

1.2.3 干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)組為給予硫酸鋅或葡萄糖酸鋅治療。對(duì)照組為給予安慰劑。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) ①口腔潰瘍的復(fù)發(fā)率；②口腔潰瘍面的面積、數(shù)量、持續(xù)時(shí)間。

1.3 文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估

按照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每篇RCTs的風(fēng)險(xiǎn)偏倚進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③對(duì)研究者和受試者施盲；④研究結(jié)果盲法評(píng)價(jià)；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來(lái)源。對(duì)每條指標(biāo)均采用“低度偏倚”、“不清楚”或“高度偏倚”進(jìn)行判定。

1.4 資料分析

采用STATASE軟件進(jìn)行Mata分析。首先對(duì)納入研究納入研究的基本特征進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究具有同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%）則采用固定效應(yīng)模型；若存在異質(zhì)性（P≤0.10，I2≥50%），則應(yīng)考察異質(zhì)性的來(lái)源，去除異質(zhì)性；若異質(zhì)性仍存在，而這些研究具有臨床同質(zhì)性，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究之間存在明顯的臨床異質(zhì)性而不能合并，則采用描述性分析。本研究納入主要結(jié)局指標(biāo)均為計(jì)數(shù)資料，因此采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算其95%CU，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共計(jì)檢索到307篇文獻(xiàn)，初篩選出文獻(xiàn)97篇，兩名研究人員通過(guò)閱讀文章題目和摘要篩出與研究相關(guān)的23篇文章，通過(guò)閱讀全文后排除19篇，最終納入4篇文章［7］～［10］，共計(jì)156例患者。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的4篇文獻(xiàn)中，3篇英文文獻(xiàn)質(zhì)量較高，其中RECEP和HUBERT僅在分配隱藏和存在高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，而WRAY的7個(gè)風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源均為低風(fēng)險(xiǎn)。剩余的中文文獻(xiàn)在分配隱藏、患者與醫(yī)生盲法、療效評(píng)價(jià)者盲法等方面存在高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，質(zhì)量中等（表1）。

2.3 納入研究的一般情況

所有研究均按年齡、性別、種族的相似性來(lái)匹配對(duì)照組，組間可比性好。具體一般情況見表2。

表1 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 1 The quality evaluation of included studies

表2 納入研究的一般情況Tab 2 Characteristics of the included studies in thismeta-analysis

表3 鋅劑治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的Meta分析結(jié)果Tab 3 Themeta-analysis result of zinc medicine in the treatment of recurrent aphthous ulcer

圖1 Zn劑治療口腔潰瘍的森林圖Fig 1 The forestmap of Zinc medicine in the treatment of recurrent aphthous ulcer

2.4 Meta分析結(jié)果

納入4個(gè)研究，研究間異質(zhì)性較小（P＝0.213，I2＝33.2%）。故采用固定效應(yīng)模型。森林圖和Meta分析結(jié)果顯示鋅劑對(duì)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍有明顯療效（P＜0.001）。具體結(jié)果見表3，森林圖見圖1。

2.5 發(fā)表性偏倚

利用Begg＇test繪制漏斗圖（圖 2）發(fā)現(xiàn)，納入的4篇文獻(xiàn)完整的出現(xiàn)在圖上，以合并效應(yīng)量RR值（圖中紅線）為中心散開分布，基本對(duì)稱，呈倒置漏斗形，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。z＝0.34（continuity corrected），Pr＞｜z｜＝0.734（continuity corrected）。表明無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

3 討 論

3.1 方法學(xué)評(píng)價(jià)

本次Meta分析納入了3篇英文RCTs和1篇中文的RCTs，采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)價(jià)的結(jié)果表明均存在一定程度的偏倚，但分析后發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)的研究方法基本類似，結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)變異性小，且均描述了具體隨機(jī)方法和過(guò)程，故總體來(lái)說(shuō)，納入4個(gè)RCTs可信度高。

圖2 鋅劑治療口腔潰瘍的漏斗圖Fig 2 The funnel plot of zinc medicine in the treatment of recurrent aphthous ulcer

3.2 主要研究結(jié)果

本研究納入4篇文獻(xiàn)共156例患者。對(duì)使用Zn劑治療和不使用任何治療進(jìn)行臨床結(jié)果的對(duì)比。經(jīng)過(guò)一系列的研究發(fā)現(xiàn)，使用Zn劑治療有明顯的療效（P＜0.01）。除了 Wray報(bào)道了4例不良反應(yīng)外，其余RCTs中未見不良反應(yīng)的報(bào)道。

3.3 異質(zhì)性

Meta分析結(jié)果圖一顯示P＝0.213，I2＝33.2%。說(shuō)明本次Meta分析異質(zhì)性很低。

3.4 研究意義

沙月琴等［11］、蔡華雄［12］研究發(fā)現(xiàn) RAU患者與正常人的血清Zn含量無(wú)明顯區(qū)別，認(rèn)為鋅元素與RAU沒(méi)有關(guān)系。Wray研究發(fā)現(xiàn)讓25名病人接受鋅劑治療，除其中1名因?yàn)閼言兄兄箤?shí)驗(yàn)，4名病人因出現(xiàn)不良反應(yīng)而中止實(shí)驗(yàn)，余下20人口腔潰瘍數(shù)量、大小、持續(xù)時(shí)間均未見明顯療效。認(rèn)為鋅對(duì)RAU并無(wú)治療作用。此次Meta分析發(fā)現(xiàn)，給RAU患者鋅劑治療具有良好療效。

補(bǔ)鋅是一種安全的治療方式。在納入研究的156例患者中，只有4例不良反應(yīng)被報(bào)道。而世界健康組織推薦每日鋅的攝取量為15～100 mg／d。本次納入文獻(xiàn)除了HUBERT 10名患者由于連續(xù)3周以220 mg／d給予硫酸鋅效果不明顯而將劑量加到 660 mg／d外（未見1例不良反應(yīng)），其余3個(gè)研究鋅量均在安全范圍內(nèi)。證明在15～100 mg／d的安全范圍內(nèi)給予鋅是安全而有效的，短期大量的鋅給予安全范圍目前尚無(wú)定論，所以建議在安全范圍即15～100 mg／d內(nèi)補(bǔ)充鋅。

鋅劑治療RAU有一定局限性。因?yàn)殇\劑短期的效果并不明顯，實(shí)驗(yàn)中鋅劑給予持續(xù)時(shí)間都在1個(gè)月以上。所以，鋅劑治療應(yīng)與其他顯效快的藥物聯(lián)合使用，這樣才能取得較好的近遠(yuǎn)期療效。目前臨床上治療RAU。局部用藥有傳統(tǒng)的消炎止痛，如復(fù)方慶大霉素膜［1］。也有最近的應(yīng)用藥物牙膏蒲地藍(lán)牙膏［13］和激光［14］治療口腔潰瘍的，均取得了一定療效。全身用藥則包括近年來(lái)出現(xiàn)的針對(duì)全身免疫系統(tǒng)的治療RAU的藥物，如胸腺腸肽溶片［2］，加速局部愈合的新型藥物如重組人表皮因子［3］，細(xì)胞因子［4］等。雖然治療方式較多，但鮮見給予Zn劑治療方式。而鑒于鋅劑治療是一種安全有效、便宜便捷的治療方式，我們認(rèn)為可以在臨床上推廣鋅劑聯(lián)合其他快速顯效藥物治療RAU的治療方式。而具體的聯(lián)合治療方式已有一些實(shí)驗(yàn)探究，如知柏地黃濃縮丸聯(lián)合葡萄糖酸鋅口服液治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的療效研究［15］，錫類散和葡萄糖酸鋅治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍106例［16］，均取得了良好的治療效果，除了藥物治療以外，祖國(guó)醫(yī)學(xué)中的針刺療法對(duì)于口腔潰瘍也有一定的療效［17］。

目前公認(rèn)的口腔潰瘍病因有免疫因素、遺傳因素、系統(tǒng)性疾病因素、感染因素、環(huán)境因素、氧自由基因素、微循環(huán)因素等。而通過(guò)補(bǔ)鋅取得了良好的治療效果及一些表明RAU患者血清鋅低于正常人的研究［5－6］，提示缺鋅是復(fù)發(fā)性口腔潰瘍一個(gè)危險(xiǎn)因素。鋅劑治療RAU的機(jī)制可能是，鋅能促進(jìn)細(xì)胞免疫［18］，并且能通過(guò)加速細(xì)胞分裂進(jìn)程來(lái)促進(jìn)創(chuàng)傷愈，如有研究報(bào)道含有鋅的漱口水能有效促進(jìn)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的創(chuàng)傷愈合［19］。目前，Zn與引起RAU的其他致病因子關(guān)系尚不明確。因此需要在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中探明Zn劑治療與其他影響因子的關(guān)系，在臨床治療時(shí)期待更高質(zhì)量的研究來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)踐。也可以開展更多鋅劑與其他治療藥物的聯(lián)合治療研究。以期找到更好的治療方式。

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