MLEP:一種B細(xì)胞線(xiàn)性表位預(yù)測(cè)方法

羊紅光　成彬

摘 要：為了更快更準(zhǔn)地確定B細(xì)胞線(xiàn)性表位，提出了一種新的預(yù)測(cè)方法——MLEP（Prediction of epitope based on MCFS and LSTM，MLEP）算法。采用5種性質(zhì)氨基酸理化性質(zhì)作為學(xué)習(xí)特征，利用多聚類(lèi)特征選擇算法進(jìn)行特征選擇，用降維后的數(shù)據(jù)作為輸入，用長(zhǎng)短期記憶網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行訓(xùn)練，獲得預(yù)測(cè)性能好的模型，對(duì)多聚類(lèi)特征選擇算法及MLEP算法的性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)非冗余LBtope數(shù)據(jù)集進(jìn)行多組實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，使用多聚類(lèi)特征選擇算法降維到25時(shí)獲取性能最優(yōu)模型，多聚類(lèi)特征選擇算法比主成分分析法獲得的模型準(zhǔn)確率更高，基于MLEP算法獲得的模型準(zhǔn)確率達(dá)到94.81%。因此，MLEP算法能更好地預(yù)測(cè)B細(xì)胞線(xiàn)性表位，對(duì)于表位預(yù)測(cè)研究具有一定的參考價(jià)值。

關(guān)鍵詞：生物信息論與生物控制論;B細(xì)胞;線(xiàn)性表位預(yù)測(cè);長(zhǎng)短期記憶網(wǎng)絡(luò);多群集;特征選擇

中圖分類(lèi)號(hào)：R392.9?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Abstract：In order to determine the linear B-cell epitope faster and more accurately， a new prediction method MLEP algorithm is provided. Firstly， all the prediction calculations are based on the five properties scales of amino acids. Based on these results， a multi-cluster feature selection algorithm is studied for reducing the number of dimensions. Secondly， the networks is trained using long-short term memory network algorithm and with the reduced dimension data. Finally， the performance of the multi-cluster feature selection algorithm and the MLEP algorithm is evaluated. The experimental evaluation of classification is performed using the non-redundant LBtope dataset. The results show that the multi-cluster feature selection algorithm achieves the best performance when the dimension is reduced to 25， and the performance of the multi-cluster feature selection algorithm is significantly better than the methods based on the principal component analysis， and the maximum accuracy of 94.81% can be achieved using the MLEP algorithm. This method can effectively predict the linear epitope of B cells， which provides reference for the study of epitope prediction.

Keywords：bioinformatics and biocybernetic; B-cell; linear epitope prediction; long-short term memory; multi-cluster;feature selection

表位是抗原與抗體產(chǎn)生反應(yīng)的區(qū)域，B細(xì)胞表位的準(zhǔn)確識(shí)別是表位疫苗設(shè)計(jì)、免疫診斷試劑盒開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵步驟之一。從結(jié)構(gòu)上看，B細(xì)胞表位分為線(xiàn)性表位和構(gòu)象性表位，線(xiàn)性表位由蛋白一級(jí)序列中連續(xù)的氨基酸序列片段構(gòu)成，構(gòu)象性表位由空間結(jié)構(gòu)相鄰而在蛋白一級(jí)序列中離散分布的氨基酸序列片段組成[1]。

準(zhǔn)確識(shí)別B細(xì)胞表位的方法有基于質(zhì)譜的方法、基于結(jié)晶學(xué)的方法等，但這些方法存在實(shí)驗(yàn)復(fù)雜、設(shè)備昂貴、操作技術(shù)要求高等因素，是影響表位疫苗研發(fā)的重要因素。隨著表位數(shù)據(jù)庫(kù)的建立，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的B細(xì)胞表位預(yù)測(cè)方法快速發(fā)展，已經(jīng)成為一種速度快、成本低的有效方法[2-4]。

對(duì)B細(xì)胞線(xiàn)性表位預(yù)測(cè)的研究主要包括2個(gè)方面，一方面是多特征參數(shù)的復(fù)合及特征選擇，另一方面是設(shè)計(jì)性能更強(qiáng)的表位預(yù)測(cè)模型[5-9]。表位預(yù)測(cè)的特征參數(shù)除了常用的氨基酸理化性質(zhì)外，還有溶劑可及性、二級(jí)結(jié)構(gòu)、氨基酸對(duì)等結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及統(tǒng)計(jì)學(xué)等。利用單一參數(shù)作為傾向標(biāo)度的預(yù)測(cè)方案被證實(shí)性能有限，多種參數(shù)復(fù)合特征開(kāi)展預(yù)測(cè)的方案逐漸顯現(xiàn)出了優(yōu)勢(shì)，隨著特征維度的增長(zhǎng)計(jì)算量和計(jì)算復(fù)雜度也大幅的增加。在機(jī)器學(xué)習(xí)中，高維數(shù)的特征往往訓(xùn)練不出更高分類(lèi)性能的模型。因此，如何合理選擇特征是一個(gè)重要的問(wèn)題。弓紅巖[10]在特征集合中選出最優(yōu)子集后獲得性能更好的表位預(yù)測(cè)模型。LIU等[11]通過(guò)主成分分析方法（principal components analysis，PCA）去掉了特征集合中無(wú)用或冗余的特征，獲得具有較好性能的表位預(yù)測(cè)模型。特征選擇的關(guān)鍵是在去掉無(wú)用、冗余特征的同時(shí)保留數(shù)據(jù)集的結(jié)構(gòu)，更要保證特征集合具有更好的可區(qū)分性。多聚類(lèi)特征選擇（multi-cluster feature selection，MCFS）用于無(wú)監(jiān)督特征選擇，可以更好地保留數(shù)據(jù)的多集群結(jié)構(gòu)，是一種較好的特征選擇方法[12]。

基于機(jī)器學(xué)習(xí)的B細(xì)胞表位模型預(yù)測(cè)功能不斷得到提升。LI等[13]結(jié)合最大相關(guān)最小冗余度方法和增量特征選擇方法，采用物理化學(xué)和生物化學(xué)性質(zhì)、殘基無(wú)序排列、序列保守性、溶劑可及性、二級(jí)結(jié)構(gòu)、氨基酸在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面和蛋白質(zhì)表面保守的傾向、側(cè)鏈碳原子數(shù)的偏差、進(jìn)化過(guò)程中氨基酸的獲得/損失等8種特征被用于編碼肽，使用隨機(jī)森林算法在測(cè)試數(shù)據(jù)集上分別達(dá)到了最高63.53%的準(zhǔn)確率。LIAN等[14]利用多元線(xiàn)性回歸建立了一種新的線(xiàn)性B細(xì)胞表位預(yù)測(cè)模型，在大型非冗余數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了10倍交叉驗(yàn)證測(cè)試，取得了64.1%的準(zhǔn)確度。SLLNER等[15]將氨基酸的理化性質(zhì)、鄰域矩陣以及各自的概率和似然值等作為特征，每種肽的特征維數(shù)達(dá)到1 487個(gè)特征表示，通過(guò)結(jié)合特征選擇的最近鄰分類(lèi)器，使用5倍交叉驗(yàn)證測(cè)試獲得了72%的準(zhǔn)確度。WANG等[16]比較和評(píng)價(jià)了6種不同的B細(xì)胞表位預(yù)測(cè)軟件的正確預(yù)測(cè)真表位的能力，發(fā)現(xiàn)Bepipred，AApred，BEST，LBtope這4種預(yù)測(cè)軟件表現(xiàn)優(yōu)于隨機(jī)組，最高的平均預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為79.71%。這些預(yù)測(cè)方案中都是在蛋白質(zhì)一級(jí)序列中進(jìn)行，卻很少考慮序列中元素的相關(guān)性。長(zhǎng)短期記憶網(wǎng)絡(luò)（long-short term memory，LSTM）是一種用于長(zhǎng)序列訓(xùn)練的方法，具有記憶機(jī)制，可將序列間的一些關(guān)聯(lián)信息用于網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)訓(xùn)練中，有助于獲得更高的識(shí)別準(zhǔn)確率[17-18]。

1 方 法

1.1 數(shù)據(jù)獲取

線(xiàn)性B細(xì)胞表位數(shù)據(jù)主要來(lái)自發(fā)表在重要學(xué)術(shù)期刊上、通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出的表位數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)被整理后收錄到IEDB數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www.iedb.org）中，該數(shù)據(jù)庫(kù)由美國(guó)過(guò)敏與感染性疾病研究院（national institute of allergy and infectious diseases， NIAID）資助建設(shè)。在表位預(yù)測(cè)研究中，將IEDB數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的、已被標(biāo)記為表位的肽段序列作為表位樣本，再?gòu)陌砦粯颖镜牡鞍踪|(zhì)一級(jí)序列中抽取未經(jīng)標(biāo)記的肽段作為非表位樣本[19]。Uniport數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.uniprot.org/）提供蛋白質(zhì)的一級(jí)序列、二級(jí)結(jié)構(gòu)等很多結(jié)構(gòu)信息。近年來(lái)，Abcpred，Bcpred，Chen，LBtope等4個(gè)數(shù)據(jù)集[5]常被用于研究。LBtope數(shù)據(jù)集從IEDB數(shù)據(jù)庫(kù)中整理出10 000多條包含20個(gè)氨基酸的表位序列數(shù)據(jù)，通過(guò)去掉冗余之后形成的非冗余LBtope數(shù)據(jù)集有7 824個(gè)表位樣本和7 853個(gè)非表位樣本。本研究在LBtope數(shù)據(jù)集中進(jìn)行訓(xùn)練、測(cè)試。

1.2 特征及選擇方法

本研究以5種氨基酸理化性質(zhì)為特征標(biāo)度進(jìn)行參數(shù)復(fù)合，它們分別是抗原性、親水性、靈活性、疏水性、極性[20-21]。親水性殘基位于蛋白質(zhì)表面，與抗原表位有密切的聯(lián)系。極性氨基酸更容易暴露在蛋白質(zhì)的外表，是判定抗原表位的一種特征依據(jù)?？乖詤?shù)是20種氨基酸在抗原蛋白中出現(xiàn)頻率的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，是研究表位的一種特征參數(shù)。同樣，疏水性和靈活性與表位形成相關(guān)也常用作特征參數(shù)。每個(gè)表位樣本共包含20個(gè)氨基酸，因此每個(gè)樣本的特征維數(shù)是100。

MCFS特征選擇算法不同于其他特征選擇方法，只針對(duì)每個(gè)特征獨(dú)立計(jì)算的特定分?jǐn)?shù)中選擇排名最高的特征。MCFS特征選擇算法能保留不同特征間可能的相關(guān)性，從而產(chǎn)生最佳特征子集[12]。MCFS算法包括5個(gè)步驟，具體如下。

2 結(jié)果與討論

本研究采用了五重驗(yàn)證機(jī)制，模型的性能指標(biāo)通過(guò)5個(gè)子集的平均值計(jì)算獲得。本研究的每個(gè)樣本都包含20個(gè)氨基酸，采用5種氨基酸理化性質(zhì)作為特征標(biāo)度，每個(gè)特征向量的維數(shù)是100維。在特征集合中使用MCFS算法進(jìn)行特征選擇，可以獲得指定維數(shù)的特征為輸入。為了更好地驗(yàn)證MLEP算法的有效性，引入了支持向量機(jī)學(xué)習(xí)（support vector machine，SVM）算法、PCA方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)對(duì)比，共設(shè)計(jì)了2組實(shí)驗(yàn)。

2.1 MCFS特征選擇的有效性評(píng)價(jià)

為驗(yàn)證MCFS特征選擇的有效性，將參數(shù)d分別設(shè)為15，25，35，45，計(jì)算后獲得的特征子集，這些集合的特征向量的維數(shù)分別是15，25，35，45。將特征子集作為輸入，利用LSTM網(wǎng)絡(luò)算法進(jìn)行訓(xùn)練和測(cè)試，其性能如表1所示。

通過(guò)表1的數(shù)據(jù)，分析如下。

1）維數(shù)是25的模型準(zhǔn)確率最高，達(dá)到了9481%，相比其他維數(shù)高出10%左右。維數(shù)是25的模型的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值3個(gè)指標(biāo)都在93%以上，數(shù)值相對(duì)較為均衡。這說(shuō)明了MCFS算法能找到各類(lèi)中相關(guān)性大的有用特征，將特征集合中結(jié)構(gòu)較好的保留下來(lái)。

2）維數(shù)是45的模型敏感性值較低，而特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值偏高，這說(shuō)明選擇這種情況下的特征對(duì)非表位樣本具有一定的偏好。

3）通過(guò)MCFS算法選出的特征，子集維數(shù)都小于50，訓(xùn)練出的模型性能較好，這與所選特征的數(shù)量小于50時(shí)，MCFS算法具有好的性能表現(xiàn)預(yù)期一致。總的來(lái)看，基于LSTM學(xué)習(xí)算法利用MCFS算法進(jìn)行特征選擇后取得的表位預(yù)測(cè)模型有較高的性能。

2.2 MLEP算法的性能評(píng)價(jià)

為了驗(yàn)證MLEP算法的有效性，從2個(gè)方面進(jìn)行實(shí)驗(yàn)比較。1）評(píng)價(jià)MCFS方法是否比其他選擇方法更具優(yōu)勢(shì)，選擇了PCA方法與其比較。2）評(píng)價(jià)MLEP算法是否具有更好的性能表現(xiàn)，采用PCA+SVM，PCA+LSTM，MCFS+SVM和MLEP（MCFS+LSTM）4種方案進(jìn)行比較。

在實(shí)驗(yàn)中PCA方法降維后的特征向量維數(shù)是30，MCFS方法選擇2.1中性能最好的降維結(jié)果，即特征向量維數(shù)是25。將降維后的特征子集作為輸入，采用上述4種方案分別進(jìn)行訓(xùn)練測(cè)試，實(shí)驗(yàn)都采用5重驗(yàn)證機(jī)制，獲得的平均結(jié)果如表2所示。

通過(guò)表2的數(shù)據(jù)，分析如下。

1）MLEP算法獲得的預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確率最高為94.81%，從敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值等指標(biāo)上看，該模型對(duì)表位、非表位均能很好的識(shí)別。

2）MCFS算法選擇特征后訓(xùn)練出的預(yù)測(cè)模型性能更優(yōu)。使用SVM學(xué)習(xí)算法，PCA方法選擇特征下預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確率是74.03%，而MCFS算法選擇特征下預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確率是87.66%，準(zhǔn)確率相差13%，這說(shuō)明基于SVM學(xué)習(xí)算法MCFS選擇特征下獲得的預(yù)測(cè)模型性能更優(yōu)。使用LSTM網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)算法，PCA方法選擇特征下預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確率是86.37%，而MCFS算法選擇特征下預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確率是94.81%，這說(shuō)明基于LSTM網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)算法MCFS選擇特征下獲得的預(yù)測(cè)模型性能更優(yōu)。在兩種算法下，MCFS選擇特征下獲得的預(yù)測(cè)模型性能都是最優(yōu)的。

3）LSTM網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)算法訓(xùn)練出的預(yù)測(cè)模型性能更優(yōu)。使用PCA方法選擇特征，LSTM網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)算法比SVM學(xué)習(xí)算法的模型準(zhǔn)確率高12%。使用MCFS算法選擇特征，LSTM網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)算法比SVM學(xué)習(xí)算法的模型準(zhǔn)確率高7%。這說(shuō)明LSTM網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)算法在表位預(yù)測(cè)應(yīng)用中具有一定的優(yōu)勢(shì)。

綜合以上分析，MCFS方法、LSTM網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)算法在表位預(yù)測(cè)中均有好的表現(xiàn)，也充分說(shuō)明MLEP算法是一個(gè)最佳的方法，

2.3 討論

線(xiàn)性表位預(yù)測(cè)是基于機(jī)器學(xué)習(xí)的一個(gè)分類(lèi)過(guò)程，隨著越來(lái)越多的特征用于學(xué)習(xí)，高維度數(shù)據(jù)處理往往需要很長(zhǎng)的計(jì)算時(shí)間和巨大的計(jì)算開(kāi)銷(xiāo)，這也使得表位預(yù)測(cè)模型越來(lái)越難。解決這樣問(wèn)題的可靠方案是特征選擇技術(shù)，就是在特征集合中找到相關(guān)的特征子集來(lái)降低維數(shù)。表位預(yù)測(cè)的特征提取沒(méi)有固定的方案，實(shí)際研究中存在很多種組合方案，這也為特征選擇帶來(lái)了一定的困難。

在本研究中，嘗試使用MCFS方法進(jìn)行特征選擇，一方面因?yàn)镸CFS方法可以設(shè)定選擇特征數(shù)量，具有很好的靈活性，另一方面MCFS方法在維數(shù)小于50下，能很好的將集合中的相關(guān)特征選出來(lái)，從而獲得更好的預(yù)測(cè)性能。

LSTM網(wǎng)絡(luò)在語(yǔ)音識(shí)別方面具有很好表現(xiàn)，因?yàn)樗芑谏舷挛闹泄潭ù翱趦?nèi)容對(duì)后續(xù)詞進(jìn)行預(yù)測(cè)。線(xiàn)性表位預(yù)測(cè)是基于蛋白質(zhì)一級(jí)序列的，表位是序列中連續(xù)的子序列，它們之間也必然存在一定的關(guān)聯(lián)關(guān)系。LSTM網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)算法在學(xué)習(xí)中加入記憶機(jī)制，可通過(guò)序列間的相關(guān)信息增強(qiáng)了學(xué)習(xí)的效果。本研究期待發(fā)揮LSTM網(wǎng)絡(luò)這一優(yōu)勢(shì)，捕捉序列間的上下文關(guān)系實(shí)現(xiàn)更好的分類(lèi)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，基于LSTM網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)算法獲得使表位預(yù)測(cè)模型具有更高的準(zhǔn)確率，也明顯優(yōu)于其他的方法。特別地，基于MCFS方法和LSTM網(wǎng)絡(luò)的MLEP算法是一個(gè)優(yōu)秀的預(yù)測(cè)方法，這兩者的結(jié)合進(jìn)一步提高了表位的預(yù)測(cè)水平。

3 結(jié) 語(yǔ)

提出了一個(gè)新的、有效的B細(xì)胞線(xiàn)性表位預(yù)測(cè)方法——MLEP算法，首先使用5種氨基酸理化性質(zhì)作為特征標(biāo)度，采用MCFS算法進(jìn)行特征選擇。然后，把降維后的數(shù)據(jù)作為輸入，使用LSTM網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行訓(xùn)練，獲得性能優(yōu)異的表位預(yù)測(cè)模型。最后，對(duì)MCFS算法的特征選擇有效性、MLEP算法的性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。在非冗余LBtope數(shù)據(jù)集進(jìn)行分類(lèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，相比SVM，PCA等方法組成的方案，MLEP算法獲得最優(yōu)預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)到94.81%。

表位預(yù)測(cè)不僅需要對(duì)特征進(jìn)行有效的選擇，還需要更合適的學(xué)習(xí)算法訓(xùn)練模型。下一步工作中，將在本文基礎(chǔ)上采用更多的特征標(biāo)度，更多的特征選擇方法和學(xué)習(xí)算法來(lái)評(píng)價(jià)MLEP算法的性能，發(fā)現(xiàn)具有更強(qiáng)性能的預(yù)測(cè)模型。

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