乳糜瀉與牙釉質缺陷關系的研究進展

劉芳 劉小丹 姜松磊 龐寶興

[摘要] 乳糜瀉是一種由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用引起的自身免疫性胃腸道疾病，發(fā)病率呈上升趨勢，多數(shù)乳糜瀉病人首發(fā)表現(xiàn)為腸道外癥狀。牙釉質缺陷是乳糜瀉最常見的腸道外癥狀之一，被列為乳糜瀉的一個危險指征。本文對乳糜瀉與牙釉質缺陷關系的研究進行綜述。

[關鍵詞]?乳糜瀉;牙釉質發(fā)育不全;麩質蛋白;腸道外癥狀

[中圖分類號]?R781.21;R597.8

[文獻標志碼]?A

[文章編號]??2096-5532（2019）06-0753-04

doi：10.11712/jms201906030

[開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

乳糜瀉是由環(huán)境因素（麩質蛋白）和遺傳因素（LA和非HLA基因）共同作用引起的自身免疫性疾病[1-3]，發(fā)病率呈上升趨勢[4-5]。但是，乳糜瀉的臨床表現(xiàn)復雜多樣[6]，容易被延誤診斷而引起諸多并發(fā)癥[2，7]。牙釉質缺陷是乳糜瀉病人最常見的口腔癥狀之一[8-11]，可為兒童病人的先驅癥狀或唯一癥狀[12-13]，容易被口腔醫(yī)生首先發(fā)現(xiàn)[6，14-16]。北美兒科胃腸病學、肝病和營養(yǎng)學會（NASPGHAN）將特征性的牙釉質缺陷列為乳糜瀉的一個危險指征[6，17]。本文就近年來關于乳糜瀉與牙釉質缺陷關系的研究進行綜述。

1?乳糜瀉的臨床特點

乳糜瀉的發(fā)病機制尚不明確[2-4，18]。目前認為，乳糜瀉是遺傳易感人群因攝入麩質蛋白而引起的由T細胞介導的自身免疫性胃腸道疾病[2-4，19]。乳糜瀉分為3種亞型[20]：①有癥狀乳糜瀉，病人表現(xiàn)出典型的胃腸道癥狀如慢性腹瀉、胃脹、腹痛、嘔吐、體質量減低等，腸道外癥狀如骨質疏松或骨密度降低、貧血等;②無癥狀（靜息型）乳糜瀉，病人存在腸絨毛萎縮，但是無明顯臨床癥狀;③潛在型乳糜瀉，血清學抗體陽性，但是小腸黏膜未出現(xiàn)自身免疫性損傷。

乳糜瀉不僅影響成年人的健康，而且不同年齡段的兒童均可發(fā)病。WANG等[21]研究顯示，兒童乳糜瀉發(fā)病率較成年人更高，慢性腹瀉兒童的乳糜瀉患病率約11.9%，發(fā)病年齡多在3歲以內[22]，但有的病人可能被延誤至50多歲才被診斷[23]。有研究結果顯示，75%～90%的乳糜瀉病人未被診斷，其中以學生和家庭主婦居多[2，24]。乳糜瀉延誤診斷可能引起諸多并發(fā)癥，特別是可能引起兒童身材矮小、青春期發(fā)育遲緩、低體質量、行為異常以及心理異常等并發(fā)癥[2]。還有研究結果顯示，約50%的乳糜瀉病人臨床癥狀不典型，常首先表現(xiàn)為腸道外癥狀，如以牙釉質缺陷為代表的口腔癥狀[4，25]。因此，研究乳糜瀉與牙釉質缺陷的關系具有重要的意義。

2?乳糜瀉病人牙釉質缺陷的臨床特點

20世紀70年代對乳糜瀉與牙釉質缺陷關系的研究認為，乳糜瀉病人牙釉質缺陷的發(fā)病率明顯高于健康人群[26]。NASPGHAN將特征性的牙釉質缺陷列為乳糜瀉的一個危險指征[6，17]，其用于乳糜瀉診斷的特異度、靈敏度分別為76.7%和73.7%[27]。乳糜瀉病人牙釉質缺陷的患病率為9.52%～95.94%，不同研究患病率不同可能與研究對象、診斷標準、檢測方法不同有關[4，10，17，28-29]。相關研究顯示，乳糜瀉兒童牙釉質缺陷的患病率顯著高于健康兒童，好發(fā)于乳磨牙（45.1%），其次是乳切牙（31.7%）和乳尖牙（2.3%），并且乳牙列釉質缺陷的患病程度重于恒牙列[9，17，25-26，29]。乳糜瀉牙釉質缺陷好發(fā)于牙冠的切1/3，其次是牙冠的中1/3[29]。乳糜瀉病人的牙釉質缺陷具有高度的特征性[8-11]，典型表現(xiàn)為牙釉質出現(xiàn)點隙、窩溝以及牙釉質全部缺失等;患牙對稱分布在上下牙列的4個象限;患牙與牙齒萌出順序相關，病變出現(xiàn)在攝入麩質之后礦化的牙釉質[6，10]。非典型的患牙表現(xiàn)為牙釉質變色、渾濁或發(fā)育不全，非對稱分布在上下頜的同一牙位，不具有牙齒萌出順序分布的特點[6，10-11]。然而，PROCACCINI等[30]卻認為乳糜瀉未增加病人牙釉質缺陷的患病率。

AINE等[31]將乳糜瀉病人的牙釉質缺陷分為4度：Ⅰ度，單一或多個乳膏、黃色或褐色陰影有清晰或模糊的邊界，牙釉質的一部分可能缺乏透明度;Ⅱ度，輕微的結構性牙釉質缺陷，粗糙的表面伴有橫溝狀或點窩狀缺陷，牙釉質顏色和透明度改變;Ⅲ度，牙釉質結構缺陷明顯，部分表面粗糙，有不同深度的深溝槽，或有深的垂直凹坑，不同顏色的牙釉質渾濁;Ⅳ度，嚴重的結構缺陷，牙齒的形狀改變，尖牙的牙尖呈現(xiàn)尖銳狀和（或）切牙的切緣不均勻的萎縮變薄和粗糙。DE CARVALHO等[17]對52名乳糜瀉兒童和52名對照兒童進行牙釉質缺陷的檢查，結果顯示乳糜瀉兒童Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度的牙釉質缺陷比例顯著高于對照組兒童，而Ⅳ度牙釉質缺陷比例顯著低于對照組兒童。EI-HODHOD等[6]對140名牙釉質缺陷的兒童和720名年齡、性別匹配的正常對照兒童研究顯示，牙釉質缺陷兒童的乳糜瀉患病率（17.86%）顯著高于對照組兒童（0.97%）。乳糜瀉病兒的牙釉質缺陷可以為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度，而非乳糜瀉病兒主要為Ⅰ度。接受1年無麩質飲食治療的牙釉質缺陷兒童牙釉質缺陷改善情況優(yōu)于未接受無麩質飲食治療者，因此，強烈建議對牙釉質缺陷的兒童進行乳糜瀉篩查。但是，F(xiàn)UCHS等[2]認為乳糜瀉兒童的恒牙釉質發(fā)育缺陷是永久性的，嚴格無麩質飲食也無法改變。

3?乳糜瀉病人牙釉質缺陷的發(fā)病機制

早在20世紀70年代就有研究認為乳糜瀉病人的牙釉質缺陷患病率高于健康人群，但是其發(fā)生具體機制尚不明確[7，18，25-28]。人類牙釉質的形成受分子水平的復雜調控，涉及數(shù)以千計的基因，需要經歷細胞分化、細胞外基質形成和分化、細胞的遷移和附著、離子調節(jié)、蛋白質移動以及微環(huán)境調節(jié)等多個階段，是一個高度復雜的過程[29]。在牙釉質發(fā)育過程中基因和基因產物、蛋白質、礦物質以及調控過程的異常均可能引起牙釉質缺陷[32-34]。目前，關于乳糜瀉病人牙釉質缺陷發(fā)病機制的假說主要有營養(yǎng)障礙、免疫反應、遺傳因素等[6，10，26，35-43]。

3.1?營養(yǎng)障礙

低鈣血癥、維生素D缺乏是未經治療乳糜瀉病人的常見表現(xiàn)，與腸道吸收不良有關[39-42，44-45]。有學者認為，低鈣血癥是乳糜瀉病人牙釉質缺陷的根本病因[6，10，12]。BRAMANTI等[25]選取50名患乳糜瀉的兒童、21名潛在患乳糜瀉的兒童和54名健康對照組兒童研究發(fā)現(xiàn)，3組兒童牙釉質缺陷的患病率分別為48%、19%、0，差異有統(tǒng)計學意義，認為乳糜瀉病兒的牙釉質缺陷與組織損傷和小腸黏膜萎縮引起的營養(yǎng)吸收障礙有關。NIKIFORUK等[42]選取82名意大利乳糜瀉兒童與189名健康兒童研究顯示，乳糜瀉兒童牙釉質缺陷的患病率（28.0%）顯著高于健康對照組兒童（14.8%），認為乳糜瀉兒童腸道吸收障礙引起低鈣血癥，進而引起牙釉質缺陷。此外，維生素D缺乏亦可引起牙釉質缺陷，并且已經被動物實驗所證實[44]。ZEROFSKY等[46]對就診于奧克蘭兒童醫(yī)院兒童研究中心的14名佝僂病兒童和11名健康對照兒童研究顯示，維生素D缺乏性佝僂病兒童的牙釉質缺陷患病率更高。但是，WIERINK等[47]選取53名乳糜瀉兒童和28名健康對照組兒童研究發(fā)現(xiàn)，雖然乳糜瀉病兒牙釉質缺陷的數(shù)量多于對照組兒童，但是對照組兒童同樣存在腸道吸收不良的情況，因而尚不能確定低鈣血癥是乳糜瀉病人牙釉質缺陷的病因。MARILD等[48]研究認為，乳糜瀉病人的牙釉質缺陷與維生素缺乏無相關性。因此，尚不確定牙釉質缺陷是乳糜瀉的直接表現(xiàn)，還是乳糜瀉引起吸收不良的間接影響結果[6，8，49]。

3.2?免疫學病因

已有研究顯示，乳糜瀉病人的牙釉質缺陷發(fā)病存在免疫學因素[13，47，50-51]。MUNOZ等[50]基于麩質蛋白（醇溶蛋白）和富含脯氨酸的釉質蛋白（釉原蛋白和成釉蛋白）存在共同抗原表位的假說，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）和蛋白質印跡法分析乳糜瀉病人血清對醇溶蛋白和牙釉質源性肽的反應性，結果顯示醇溶蛋白和牙釉質源肽的特異性抗體之間存在交叉反應，認為血清抗醇溶蛋白參與了未治療乳糜瀉兒童牙釉質缺陷的發(fā)病。PETRONIJEVIC等[51]采用ELISA檢測乳糜瀉兒童（n=75）和對照組兒童（n=24）的血液樣本，分析IgA和IgG對釉原蛋白和醇溶蛋白的免疫反應。結果顯示，乳糜瀉兒童的血清抗釉原蛋白IgA水平顯著高于對照組兒童，并且僅最嚴重乳糜瀉兒童的血清抗醇溶蛋白IgG水平高于對照組兒童;IgA和IgG對釉基質蛋白的釉原蛋白特異性帶和分子量22 000的重組人釉原蛋白發(fā)生免疫反應。交叉抑制研究表明，抗釉原蛋白免疫反應不僅是由抗醇溶蛋白交叉反應引起的，還包括對釉原蛋白的選擇性免疫反應。此外，研究結果也顯示部分對照組兒童存在類似于乳糜瀉兒童的高水平抗釉原蛋白IgA和IgG。因此推測，抗釉原蛋白IgA和IgG不僅參與乳糜瀉相關牙釉質缺陷的發(fā)病，而且可能干擾非乳糜瀉兒童的牙釉質成熟。SONORA等[13]通過研究與人類牙齒發(fā)育具有高度同源性的豬牙胚組織模型發(fā)現(xiàn)，乳糜瀉動物血清對醇溶蛋白肽和釉基質蛋白提取物均有較高的IgG反應性，并且胎牙發(fā)育過程中IgG可以通過胎盤轉運，但是對組織無IgG反應性，因而推測抗醇溶蛋白、抗釉原蛋白等免疫反應參與乳糜瀉病人牙釉質缺陷的發(fā)病。

3.3?遺傳學病因

MACHO等[10，52]研究認為，乳糜瀉病人牙釉質缺陷的發(fā)病存在遺傳學病因。乳糜瀉具有明顯的遺傳性，與特定的人類白細胞抗原（HLA）Ⅱ類等位基因相關[28，53]，在所有HLA編碼的抗原中，90%的乳糜瀉病人攜帶HLADQB1*0201等位基因（DQ2抗原），其余則攜帶HLA-DQB1*0302等位基因（DQ8抗原）[54]。ERRIU等[54]選取98名撒丁島乳糜瀉病人，進行至少1年的無麩質飲食，然后測定其HLA-DQB1單倍型。其研究結果顯示，缺乏HLA-DQB1*02等位基因的乳糜瀉病人容易患牙釉質缺陷，推測HLA-DQB1*02等位基因以劑量依賴性的方式影響口腔癥狀。HARDY等[55]選取HLA-DQ2.5純合子陽性的3～17歲兒童42名研究顯示，HLA-DQ2.5純合子陽性的兒童存在更強的T細胞應答，推測特定的遺傳條件導致機體對麩質蛋白產生特異的免疫應答[10，47]。但是，MAJORANA等[56]研究乳糜瀉兒童的HLA-DR和-DQ等位基因和牙釉質缺陷的患病情況，其結果顯示，乳糜瀉兒童牙釉質缺陷的形成與HLA-DR和-DQ等位基因的表達之間缺乏相關性。

綜上所述，乳糜瀉病人牙釉質缺陷的發(fā)病機制為特定的遺傳易感性人群攝取麩質蛋白引起免疫反應，免疫產物作用于胃腸道引起營養(yǎng)吸收障礙，進而引起牙釉質缺陷;或免疫產物作用于釉原蛋白，影響牙釉質發(fā)育而形成缺陷;或二者兼有。目前，乳糜瀉病人牙釉質缺陷的發(fā)病機制尚存在爭議，可能需要從營養(yǎng)學、免疫學以及基因學等多方面進一步研究。兒童口腔醫(yī)生應重視牙齒和口腔黏膜的檢查，對于存在乳糜瀉特征性牙釉質缺陷、潛在患有乳糜瀉的兒童，提供相關的就診建議[2，5，43，48，50]。

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