中西醫(yī)結(jié)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌隊(duì)列療效預(yù)測(cè)模型的建立

付源峰 林潔濤 黃子菁 羅嘉敏 胡磊顥 林麗珠

[摘要]?目的?用回顧性隊(duì)列的數(shù)據(jù)建立療效預(yù)測(cè)模型，為中西醫(yī)結(jié)合治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）提供療效預(yù)測(cè)工具。

方法?采用回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，收集并分析2016年6月1日—2018年9月30日在我院腫瘤中心住院治療的714例ⅢB～ⅣB期NSCLC病人的資料。將病人的數(shù)據(jù)錄入統(tǒng)計(jì)軟件，采用單因素分析及多元回歸分析篩選變量，建立療效預(yù)測(cè)模型。

結(jié)果?多元回歸分析顯示，在調(diào)整了化療、靶向治療、放療等因素后，接受中醫(yī)藥治療依然能夠降低26%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.74，95%CI=0.57～0.95，P<0.05）。列線圖模型可以預(yù)測(cè)17.27個(gè)月的生存期，受試者工作特征曲線（ROC曲線）的曲線下面積（AUC）為0.65，預(yù)測(cè)的效能尚可。

結(jié)論

中醫(yī)藥治療是NSCLC的保護(hù)因素。用回顧性隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)建立中西醫(yī)結(jié)合治療NSCLC早期預(yù)測(cè)模型是可行的。

[關(guān)鍵詞]?癌，非小細(xì)胞肺;中草藥;藥物療法，聯(lián)合;隊(duì)列研究;模型，統(tǒng)計(jì)學(xué);列線圖

[中圖分類號(hào)]?R273;R195.1

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]?A

[文章編號(hào)]??2096-5532（2019）06-0661-06

doi：10.11712/jms201906008

[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

ESTABLISHMENT OF A PREDICTIVE MODEL FOR THE CLINICAL EFFECT OF INTEGRATED TRADITIONAL CHINESE AND WESTERN MEDICINE THERAPY IN TREATMENT OF ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER

FU Yuanfeng， LIN Jietao， HUANG Zijing， LUO Jiamin， HU Leihao， LIN Lizhu

（Postgraduate of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， the First Clinical Medical College of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine， Guangzhou 510006， China）

[ABSTRACT] Objective To establish a predictive model for clinical effect based on retrospective cohort data， and to provide a predictive tool for the clinical effect of integrated traditional Chinese and Western medicine therapy in the treatment of non-small cell lung cancer （NSCLC）.

Methods A retrospective cohort study was designed to collect and analyze the data from 714 patients with stage ⅢB-ⅣB NSCLC who were hospitalized in Tumor Cancer in our hospital from June 1， 2016 to September 30， 2018. The patients’ data were entered into a statistical software， and univariate analysis and multivariate regression analysis were used to screen out variables and establish a predictive model.

Results The multivariate regression analysis showed that after adjustment for the factors such as chemotherapy， targeted therapy， and radiotherapy， traditional Chinese medicine treatment still reduced the risk of death by 26% （hazard ratio=0.74，95% confidence interval=0.57-0.95，P<0.05）. The nomogram predicted a survival time of 17.27 months and had an area under the receiver operating characteristic curve of 0.65， which suggested fairly good predictive performance.

Conclusion Traditional Chinese medicine treatment is a protective factor for NSCLC， and it is feasible to use the data of retrospective cohort study to establish an early predictive model for NSCLC treated by integrated traditional Chinese and Western medicine therapy.

[KEY WORDS] carcinoma， non-small-cell lung; drugs， chinese herbal; drug therapy， combination; cohort studies; models， statistical; nomograms

近期的全球流行病學(xué)研究顯示，肺癌的發(fā)病率及死亡率均排名第一，分別為11.6%和18.4%[1-2]。盡管肺癌的治療藥物不斷推陳出新，但是其整體的治療效果依然有限。預(yù)測(cè)模型是指用于預(yù)測(cè)的、用數(shù)學(xué)語言或公式所描述的事物間的數(shù)量關(guān)系。在采用定量預(yù)測(cè)法進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)，最重要的工作是建立預(yù)測(cè)數(shù)學(xué)模型。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域中，預(yù)測(cè)模型的建立是基于隊(duì)列研究的大量數(shù)據(jù)，通過對(duì)既往數(shù)據(jù)的分析，綜合評(píng)價(jià)主觀（疼痛、疲勞、咳嗽等）和客觀（病理分型、基因突變情況、手術(shù)與否等）的數(shù)據(jù)資料，以較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)病人的預(yù)后，為新的診療模式提供可靠的參考工具[3-5]。預(yù)測(cè)模型研究在中醫(yī)藥領(lǐng)域尚處于起步階段，而有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的預(yù)測(cè)模型目前尚未建立。因此，本研究將在我院腫瘤中心住院治療的714例ⅢB～ⅣB期NSCLC病人的數(shù)據(jù)錄入統(tǒng)計(jì)軟件，并從數(shù)據(jù)庫中篩選變量、建立早期預(yù)測(cè)模型，以期為中西醫(yī)結(jié)合治療NSCLC提供療效預(yù)測(cè)工具。

1?資料與方法

1.1?隊(duì)列設(shè)計(jì)和資料收集

本研究為回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)。納入我院腫瘤中心2016年6月1日—2018年9月31日經(jīng)病理檢查確診為NSCLC并接受中西醫(yī)結(jié)合治療的病人，采集以下相關(guān)信息。（1）社會(huì)人口學(xué)數(shù)據(jù)和一般情況評(píng)價(jià)：包括性別、年齡、卡氏評(píng)分（KPS評(píng)分）、體力狀態(tài)評(píng)分（PS評(píng)分）、中醫(yī)癥狀評(píng)分、中醫(yī)證型。（2）肺癌診斷資料：包括病理學(xué)資料、原發(fā)部位、轉(zhuǎn)移部位以及表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、ALK、ROS-1等基因突變狀態(tài)。（3）治療相關(guān)數(shù)據(jù)：包括入組前既往治療內(nèi)容和隨訪資料。①入組前既往治療內(nèi)容：手術(shù)方式和手術(shù)類型;是否接受化療，化療方案;是否接受放療;是否接受靶向治療，靶向治療藥物的種類;是否接受中醫(yī)治療。②隨訪資料：是否接受化療，采用何種化療方案;是否接受放療;是否接受靶向治療，采用靶向治療藥物的種類;是否接受中醫(yī)藥治療。（4）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)：是否死亡，死亡原因，是否存在競(jìng)爭(zhēng)死亡風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)所有病人進(jìn)行定期隨訪（包括嘉禾病歷系統(tǒng)隨訪及電話隨訪），以死亡作為觀察終點(diǎn)。所有未死亡病人在研究時(shí)間截止時(shí)行電話隨訪，無法隨訪（含電話無法接通或病人家屬不能配合者）的病人記為失訪。中西醫(yī)結(jié)合治療NSCLC隊(duì)列設(shè)計(jì)技術(shù)路線見圖1。

1.2?數(shù)據(jù)錄入及質(zhì)量控制

研究數(shù)據(jù)均由我院腫瘤中心醫(yī)師或腫瘤專業(yè)二年級(jí)以上研究生錄入，錄入人員均接受數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)操作培訓(xùn)，并規(guī)定腫瘤分期、治療方案及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。初始數(shù)據(jù)錄入完成后由數(shù)據(jù)質(zhì)控人員重新查閱嘉禾電子病歷系統(tǒng)及惠僑檢驗(yàn)報(bào)告系統(tǒng)檢查數(shù)據(jù)是否出現(xiàn)錯(cuò)漏，數(shù)據(jù)質(zhì)控完成后反饋給研究者并要求相關(guān)錄入人員進(jìn)行數(shù)據(jù)修正及說明;數(shù)據(jù)導(dǎo)出后根據(jù)EXCEL表中結(jié)果分析數(shù)據(jù)，查找異常值及缺失值進(jìn)行二次質(zhì)控。將以上標(biāo)準(zhǔn)化臨床數(shù)據(jù)錄入至我院腫瘤中心的隨訪數(shù)據(jù)庫（嗵嗵E研，數(shù)據(jù)庫類型為mysql，北京易康醫(yī)療科技有限公司，www.s.ttdoc.com）。

1.3?療效預(yù)測(cè)模型的建立

所有數(shù)據(jù)使用易侕統(tǒng)計(jì)軟件（www.empowerstats.com，X&Y solutions，nc. Boston MA）和R語言（http：//www.R-project.org）進(jìn)行處理。剔除部分缺失數(shù)據(jù)后，將各變量進(jìn)行單因素Logistic分析。總生存時(shí)間（OS）為確診至死亡的時(shí)間。失訪者以最后一次隨訪時(shí)間截轉(zhuǎn);首次入院后不能配合隨訪者則為刪失。生存率計(jì)算采用壽命表法，以Kaplan-Meier評(píng)價(jià)OS和中位生存期。不同方案間的療效比較采用Log Rank檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將單因素分析中P<0.2的變量納入多元回歸分析[6]，篩選影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。將多因素分析中P<0.05的變量納入預(yù)測(cè)模型制作列線圖。建立預(yù)測(cè)模型的流程：①檢查多因素分析篩選的變量中是否有連續(xù)性變量，軟件模塊自動(dòng)采用多變量分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式方法確定每個(gè)連續(xù)性變量是否要添加多次項(xiàng)，并自動(dòng)篩除不必要的自變量，輸出MFP方法得到的模型;②建立全自變量的預(yù)測(cè)模型;③運(yùn)用逐步回歸篩選自變量建立簡(jiǎn)化的模型;④定義自助法次數(shù)為500，采用重復(fù)抽樣的方法，產(chǎn)生500個(gè)新樣本，分別構(gòu)建回歸模型，計(jì)算每個(gè)自變量的回歸系數(shù)的均值。模型建立后通過受試者工作特征曲線（ROC曲線）評(píng)估預(yù)測(cè)區(qū)分度，用擬合優(yōu)度檢驗(yàn)法檢驗(yàn)?zāi)Ｐ托?zhǔn)度。

2?結(jié)?果

2.1?單因素分析及多元回歸分析

由于EGFR基因突變病人有可選擇的靶向藥物，不論是腺癌病人還是鱗癌病人都可能有OS的獲益[7-10]，兩者存在交互，因此，作者在對(duì)基因突變情況進(jìn)行多元回歸分析時(shí)，不調(diào)整靶向治療情況;而在分析靶向治療情況時(shí)，不調(diào)整基因突變情況。多元回歸分析顯示，在調(diào)整了化療、靶向治療、放療等因素后，接受中醫(yī)藥治療依然能降低26%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.74，95%CI=0.57～0.95，P<0.05），表明中西醫(yī)結(jié)合治療NSCLC可以延長(zhǎng)病人生存期。見表1。

2.2?預(yù)測(cè)模型

將多元回歸分析所篩選的變量數(shù)據(jù)錄入軟件初步構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，以75%的數(shù)據(jù)用于建模，25%的數(shù)據(jù)用于驗(yàn)證，并進(jìn)行500次重采樣，得到的全自變量列線圖見圖2。由圖2可知，模型保留了性別、KPS評(píng)分、中醫(yī)癥狀評(píng)分、中醫(yī)藥治療、放療、靶向治療等6個(gè)變量作為預(yù)測(cè)指標(biāo)。軟件所得預(yù)測(cè)模型ROC曲線及校準(zhǔn)曲線見圖3。由圖3可知，調(diào)整后的模型可以預(yù)測(cè)17.27個(gè)月的生存期，曲線下面積（AUC）為0.659，預(yù)測(cè)的區(qū)分度屬于中等，當(dāng)觀察到的事件發(fā)生率<70%時(shí)，黑線在紅色參考線上面，低估了風(fēng)險(xiǎn)，且截距大于0.8，校準(zhǔn)度一般。

3?討?論

中國的肺癌發(fā)病率高于發(fā)達(dá)國家，中國女性肺癌的發(fā)病率高于歐洲國家的女性[1]。研究顯示，由于我國女性吸煙人數(shù)還沒有達(dá)到高峰期，故我國女性肺癌的發(fā)病率相較于發(fā)達(dá)國家還有可能繼續(xù)增加[11-12]。

2019年1月，國家癌癥中心發(fā)布的最新一期全國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全國惡性腫瘤估計(jì)新發(fā)病例數(shù)392.9萬，平均每天超過1萬人被確診為癌癥，其中肺癌男性發(fā)病人數(shù)為52萬，女性為26.7萬[13]。

我中心主要接診廣東省的病人，基線資料中男女比例為2.34∶1，該比例與全國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)接近。

本研究初步單因素分析顯示，手術(shù)及化療對(duì)于晚期NSCLC病人盡管有一定的保護(hù)作用，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此沒有被納入預(yù)測(cè)模型中。由本文結(jié)果可知，女性的死亡風(fēng)險(xiǎn)低于男性，這是由于女性病人EGFR基因突變情況多于男性[14]，可采用的有效治療藥物較多[15-21]，所以性別被納入預(yù)測(cè)模型。本文結(jié)果顯示，有機(jī)會(huì)接受靶向治療的病人死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31%，與不能接受靶向治療的病人相比差異有顯著性，進(jìn)一步確認(rèn)了靶向藥物治療的有效性，故在預(yù)測(cè)模型中也將靶向治療情況作為預(yù)測(cè)因子。在列線圖的構(gòu)建中，KPS評(píng)分及中醫(yī)癥狀評(píng)分都被軟件自動(dòng)篩選出來成為預(yù)測(cè)因子。因此在臨床工作中，評(píng)估病人的一般體力情況及伴隨癥狀非常重要，這也與臨床工作中根據(jù)功能狀態(tài)評(píng)分評(píng)估是否適宜使用化療藥物一致。本研究中的中醫(yī)癥狀評(píng)分被納入到模型中，也證明病人的癥狀與預(yù)后相關(guān)。中醫(yī)癥狀評(píng)分具有預(yù)測(cè)病人生存情況的潛力，中醫(yī)癥狀評(píng)分越高，病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，中醫(yī)癥狀評(píng)分每增加1分，病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)就增加2.8%。中醫(yī)藥治療是NSCLC的保護(hù)因素，能降低26%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，被納入到預(yù)測(cè)模型中。本研究結(jié)果證明了中醫(yī)藥治療的有效性，說明中醫(yī)藥協(xié)同西醫(yī)治療能夠?yàn)橥砥贜SCLC病人帶來更好的生存獲益，這與現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果相近[22-24]。雖然中醫(yī)證型在預(yù)測(cè)病人死亡風(fēng)險(xiǎn)中沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但多因素分析結(jié)果顯示痰熱阻肺證相較于肺脾氣虛證增加了15%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，其原因在于痰熱阻肺型NSCLC病人臨床多伴有腦轉(zhuǎn)移的情況[25]，臨床綜合治療效果有限，病人預(yù)后不佳[26-27]。

在大數(shù)據(jù)時(shí)代的背景下，建立臨床資料數(shù)據(jù)庫，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型供臨床醫(yī)生參考，可使醫(yī)生對(duì)來診病人的病情有大致的評(píng)估。但是本研究尚存在以下不足：①由于數(shù)據(jù)平臺(tái)和規(guī)模的限制，本研究為單中心研究，所有病人均來源于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，病人來源單一容易使預(yù)測(cè)模型受到地域差異、經(jīng)濟(jì)文化水平差異等因素的影響，可能對(duì)預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)能力及所采納的參考變量產(chǎn)生影響;②本研究數(shù)據(jù)錄入、隨訪及質(zhì)控均由我中心人員完成，可能存在部分癥狀評(píng)分錄入受到主觀影響的情況，從而使列線圖變量的界值產(chǎn)生偏差;③由于隨訪時(shí)間有限，可能有潛在的影響因素還沒有顯現(xiàn)出來。另外，需要說明的是，晚期肺癌的治療已經(jīng)迎來了免疫治療[28-29]，但是由于相關(guān)的基因檢測(cè)和免疫藥物治療在我國開展較晚，病人的程序性死亡受體-配體1（PD-L1）表達(dá)水平、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）以及免疫藥物使用等數(shù)據(jù)還沒有納入本次研究。

綜上所述，本研究初步建立了中西醫(yī)結(jié)合治療晚期NSCLC的早期預(yù)測(cè)模型，這是一次開創(chuàng)性的探索，該模型可以預(yù)測(cè)17.27個(gè)月的生存期，AUC為0.654，可供臨床醫(yī)師研究參考。但模型的區(qū)分度屬中等水平，說明尚存在部分變量需要完善。在今后的數(shù)據(jù)采集過程中，我們可以進(jìn)一步優(yōu)化檢驗(yàn)和影像學(xué)系統(tǒng)，擴(kuò)充表單采集信息，使病人的數(shù)據(jù)更加完整。并可通過前瞻性隊(duì)列的數(shù)據(jù)進(jìn)一步完善預(yù)測(cè)模型，使中醫(yī)藥緊跟現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)，充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)，惠及更多的病人。

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