咳可靈合劑聯(lián)合熱毒寧注射液治療小兒病毒性肺炎的臨床研究

樂(lè)嘉陵 王亞萍 魏娜 屈弘宇

摘要 目的：觀察咳可靈合劑聯(lián)合熱毒寧注射液治療小兒病毒性肺炎的臨床療效及對(duì)免疫功能的影響。方法：選取2017年6月至2018年9月張家港市中醫(yī)醫(yī)院收治的病毒性肺炎患兒68例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組34例。觀察組給予咳可靈合劑和熱毒寧注射液，對(duì)照組給予鹽酸氨溴索口服溶液和利巴韋林注射液，觀察2組患兒治療前后發(fā)熱、咳嗽、痰壅、喘息、肺部聽(tīng)診及X線胸部正位片變化，及治療前后患兒外周血IL-6及T淋巴細(xì)胞亞群變化情況。結(jié)果：2組患者治療后發(fā)熱、咳嗽、痰壅、喘息、肺部聽(tīng)診及胸部X線均較治療前好轉(zhuǎn)，且觀察組喘息癥狀治療后較對(duì)照組緩解更明顯，觀察組治療后總積分較對(duì)照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組患兒治療后IL-6、CD8+均較治療前降低、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前升高，其中觀察組治療后CD3+、CD4+/CD8+升高較對(duì)照組更明顯，且觀察組降低CD8+更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組療效均較對(duì)照組高差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：咳可靈合劑聯(lián)合熱毒寧注射液治療小兒病毒性肺炎痰熱閉肺證臨床療效確切，能明顯改善患兒癥狀及體征指標(biāo)，且能有效糾正患兒免疫功能紊亂情況，安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 咳可靈合劑;病毒性肺炎;熱毒寧注射液;臨床研究;免疫功能

Abstract Objective：To observe the clinical efficacy of Kekeling Mixture combined with Reduning Injection in the treatment of viral pneumonia in children and its effects on immune functions.Methods：A total of 68 children with viral pneumonia in Zhangjiagang Hospital of TCM from June 2017 to September 2018 were randomly divided into an observation group and a control group according to the random number table，with 34 cases in each group.The observation group was given Kekeling Mixture and Reduning Injection，and the control group was given ambroxol hydrochloride oral solution and ribavirin injection.The changes of fever，cough，expectoration，wheezing，lung auscultation and X-ray chest anterior film were observed before and after treatment.And changes in peripheral blood IL-6 and T lymphocyte subsets in children before and after treatment were also observed.Results：After treatment，fever，cough，expectoration，wheezing，lung auscultation and chest X-ray were better than before treatment.Moreover，the improvement of wheezing symptom in the observation group was more obvious than the control group after treatment，and the total score after treatment in the observation group was significantly lower than that of the control group（P>0.05）.The levels of IL-6 and CD8+ in the 2 groups were decreased than those before treatment，and CD3+，CD4+ and CD4+/CD8+ were increased than those before treatment.The increase of CD3+ and CD4+/CD8+ in the observation group was more obvious than that in the control group.The observation group reduced CD8+ more obviously，and the difference was statistically significant（P<0.05）.The difference of the curative effect between the observation group and the control group was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Kekeling Mixture combined with Reduning Injection is effective in the treatment of children with viral pneumonia and heat-blocking lung syndrome.It can significantly improve the symptoms and signs of children，and can effectively correct the immune dysfunction in children.It is safe and worthy of clinical promotion and application.

Key Words Kekeling Mixture; Infantile viral pneumonia; Reduning Injection; Clinical research; Immune function

中圖分類(lèi)號(hào)：R272.6文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.038

肺炎是小兒常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)感染性疾病，其發(fā)病率和死亡率均占小兒疾病之首，對(duì)小兒的健康、生命均造成嚴(yán)重威脅[1]。對(duì)于肺炎的主要致病病原體中病毒占很大比例，病毒感染導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，影響機(jī)體免疫功能，且容易進(jìn)一步繼發(fā)細(xì)菌感染，導(dǎo)致病情遷延不愈[2-3]。目前常用抗病毒西藥不良反應(yīng)多、療效欠佳，且容易產(chǎn)生耐藥[4-5]。近年來(lái)中醫(yī)藥工作者從臨床及實(shí)驗(yàn)方面入手，展開(kāi)了多項(xiàng)研究，從細(xì)胞、分子、代謝等多方面證實(shí)了中醫(yī)藥治療小兒病毒性肺炎不良反應(yīng)低、療效確切、不易產(chǎn)生耐藥且在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫方面有巨大優(yōu)勢(shì)[6-7]。本研究采用張家港市中醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)制劑咳可靈合劑聯(lián)合熱毒寧注射液治療小兒病毒性肺炎痰熱閉肺證，觀察其臨床療效及對(duì)白細(xì)胞介素-6（IL-6）及外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2018年9月張家港市中醫(yī)醫(yī)院兒科住院患兒，按納入標(biāo)準(zhǔn)刪選病例，共納入痰熱閉肺證病毒性肺炎患兒68例作為研究對(duì)象，根據(jù)納入時(shí)間先后，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組34例。觀察組中男19例，女15例，平均年齡（3.24±1.62）歲，平均病程（36.35±7.26）h，對(duì)照組中男16例，女18例，平均年齡（3.23±1.53）歲，平均病程（38.24±8.22）h。2組患兒在病程、治療前癥狀積分、年齡、性別方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷 參照第8版《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[8]和2013年修訂《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南試行（上、下）》[9-10]制定。1）臨床癥狀：有發(fā)熱、咳嗽、咯痰、氣促等癥狀;2）肺部體征：肺部聽(tīng)診聞及中、細(xì)濕羅音，伴或不伴干性羅音;3）輔助檢查：胸部X線檢查提示片狀、小斑片狀浸潤(rùn)陰影或間質(zhì)性改變，伴或不伴胸腔積液;血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)可減少、正?；蛏栽觯ò准?xì)胞計(jì)數(shù)<12×109/L）;C反應(yīng)蛋白正常或稍增（CRP<25 mg/L）;酶聯(lián)免疫法進(jìn)行病原學(xué)檢查提示腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒抗體中至少一項(xiàng)為陽(yáng)性。

1.2.2 中醫(yī)診斷 1）疾病診斷采用《小兒病毒性肺炎中醫(yī)診療指南》[11]為診斷依據(jù);2）證候診斷：采用1994年國(guó)家中醫(yī)藥管理局制定的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)兒科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中肺炎喘嗽的痰熱閉肺證為證候診斷依據(jù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）西醫(yī)診斷為病毒性肺炎，中醫(yī)診斷為肺炎喘嗽且為痰熱閉肺證;2）病程在48 h以內(nèi)，且年齡在1～6歲的住院患兒;3）監(jiān)護(hù)人知情同意并能配合治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并細(xì)菌感染，或有呼吸衰竭、心力衰竭、中毒性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥;2）有肺、心、肝、腎、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重基礎(chǔ)病，或有精神疾病患兒;3）正參與其他藥物臨床試驗(yàn)患兒。

1.5 治療方法 1）觀察組給予咳可靈合劑（由南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)埣腋凼兄嗅t(yī)醫(yī)院提供，批號(hào)20170529，組方用藥：炙麻黃、苦杏仁、石膏、黃芩、黛蛤散、瓜蔞皮、地龍、桑白皮、金銀花、野菊花、生甘草），200 mL/瓶，1～2歲10 mL/次，3～6歲15 mL/次，3次/d。靜脈滴注熱毒寧注射液（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)2017004038），0.5 mL/（kg·d），最大量不超過(guò)10 mL，以5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，1次/d。2）對(duì)照組給予口服鹽酸氨溴索口服溶液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20161002，含鹽酸氨溴索3 mg/mL），1+～2歲2.5 mL/次，2次/d，2+～5歲2.5 mL/次，2次/d，5+～6歲5 mL/次，2次/d。靜脈滴注利巴韋林注射液（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：069130905），10 mg/（kg·d），加入生理鹽水中靜脈滴注，每日1次。3）對(duì)癥治療：2組患者均予適當(dāng)對(duì)癥治療，發(fā)熱者于物理降溫和（或）布洛芬混懸液口服降溫;喘憋明顯者予特布他林混懸液、布地奈德混懸液和異丙托溴銨霧化吸入。納入患兒在治療期間均不再使用抗菌藥物、抗病毒藥物及其他中成藥。治療7 d為1個(gè)療程，觀察1個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo) 1）觀察每組患兒治療前后臨床表現(xiàn)（包括發(fā)熱、咳嗽、痰壅、喘息、肺部聽(tīng)診及X線胸部正位片）變化，根據(jù)臨床表現(xiàn)輕重分為無(wú)、輕、中、重4度，分別計(jì)0、1、2、3分，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。2）觀察治療前后患兒外周血IL-6及T淋巴細(xì)胞亞群變化情況。3）觀察治療期間患兒有無(wú)不良反應(yīng)，及治療前后血、尿、糞常規(guī)及肝腎功能變化。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 療效判定方法參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)如下。痊愈：呼吸正常，羅音消失，治療后評(píng)分/治療前評(píng)分≤0.2;顯效：呼吸正常，羅音消失，治療后評(píng)分/治療前評(píng)分在0.2～0.5區(qū)間;有效：呼吸基本恢復(fù)正常、肺部聽(tīng)診減輕，治療后評(píng)分/治療前評(píng)分在0.5～0.8區(qū)間;無(wú)效：癥狀、體征無(wú)明顯變化或加重，治療后評(píng)分/治療前評(píng)分>0.8。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）來(lái)描述計(jì)量資料，服從正態(tài)分布的定量資料采用2組患兒獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)，定性資料采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒臨床療效比較 統(tǒng)計(jì)分析顯示觀察組痊愈率及總療效均較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 2組患兒治療前后臨床表現(xiàn)積分變化比較 2組患兒治療后發(fā)熱、咳嗽、痰壅、喘息、肺部聽(tīng)診及胸部X線均較治療前好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;其中觀察組喘息癥狀治療后較對(duì)照組緩解更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療后總積分較對(duì)照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 2組患兒外周血IL-6及T淋巴細(xì)胞亞群變化比較 2組患兒治療后IL-6、CD8+均較治療前降低、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;其中觀察組治療后CD3+、CD4+/CD8+升高較對(duì)照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療后CD8+下降較對(duì)照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 2組患兒安全性比較 2組患兒治療期間均未有皮疹、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，且治療前后血、尿、糞3大常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜檢測(cè)均未見(jiàn)有臨床意義的變化。

3 討論

咳可靈合劑為張家港中醫(yī)醫(yī)院主任醫(yī)師張建偉先生經(jīng)驗(yàn)方，經(jīng)臨床驗(yàn)證有效，作為院內(nèi)制劑已使用四十余年。方中炙麻黃為君藥，開(kāi)宣肺氣以平喘止咳，使肺氣郁滯得解;生石膏為臣藥，清瀉肺熱，辛散透邪，既能散外感風(fēng)溫邪毒，又可清瀉因氣機(jī)郁滯，兩陽(yáng)相合，內(nèi)生之積熱;杏仁亦為臣藥，具有降利肺氣而平喘咳，與麻黃相配，一宣一降以恢復(fù)肺氣宣肅之功;配伍黃芩為佐藥，善入上焦，助石膏以清肺熱;佐以桑白皮、瓜蔞皮、黛蛤散助杏仁瀉肺氣平喘咳，

又可瀉水氣以化痰濁;佐以金銀花、野菊花宣發(fā)郁熱，與生石膏相合共瀉內(nèi)外熱;地龍化痰解痙平喘;全方共奏宣肺開(kāi)閉、清熱化痰，止咳平喘的功效。

小兒病毒性肺炎屬于中醫(yī)學(xué)“肺炎喘嗽”范疇，小兒肺常不足，易感受風(fēng)邪，且小兒體屬純陽(yáng)，風(fēng)犯肺衛(wèi)，郁而不宣，從陽(yáng)化熱，煉液成痰，痰與熱結(jié)，壅阻氣道，導(dǎo)致肺氣郁閉，肺失宣肅，產(chǎn)生發(fā)熱、咳嗽、痰壅、喘息等癥狀。多項(xiàng)臨床研究表明，小兒病毒性肺炎發(fā)病率最高的證型為痰熱閉肺證[13]。熱毒寧注射液作為臨床應(yīng)用較廣泛的中藥注射制劑，可用于治療小兒病毒性肺炎的痰熱閉肺證，多項(xiàng)臨床研究表明，熱毒寧注射液能顯著緩解小兒病毒性肺炎臨床癥狀，且參與調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫[6]。利巴韋林又名三氮唑核苷，是廣譜抗病毒藥物，臨床驗(yàn)證其對(duì)呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感及副流感病毒療效確切，是目前治療病毒性肺炎的有效藥物[14]。鹽酸氨溴索為臨床常用的祛痰劑，現(xiàn)代藥理研究表明，鹽酸氨溴索除了有促進(jìn)黏痰溶解及痰液排出來(lái)的祛痰作用外，尚具有抗氧化抗炎、促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的合成與釋放、抑制病原體及提高抗生素在肺組織中的濃度的作用，且安全性高、不良反應(yīng)少，使用方便，臨床應(yīng)用普遍[15]。

T淋巴細(xì)胞是參與機(jī)體特異性免疫反應(yīng)的免疫細(xì)胞，在機(jī)體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，根據(jù)表面抗原的不同，可分為CD3+、CD4+、CD8+、CD45+等，其中CD3+細(xì)胞代表T淋巴細(xì)胞總數(shù);CD4+為輔助性T淋巴細(xì)胞，通過(guò)分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)中相關(guān)生物活性，對(duì)免疫啟動(dòng)、免疫強(qiáng)弱及免疫最終表現(xiàn)形式中起著關(guān)鍵作用;CD8+為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，其主要作用時(shí)直接殺傷病毒、變異細(xì)胞等，具有免疫抑制作用;而CD4+/CD8+的比值可以檢測(cè)免疫紊亂[16]。IL-6是機(jī)主要的細(xì)胞因子，主要由T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞等多種瘤細(xì)胞產(chǎn)生，IL-6能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞分化成細(xì)胞毒性T細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)肝合成內(nèi)源性致熱源參與炎性反應(yīng)，參與機(jī)體免疫反應(yīng)[17]。多項(xiàng)臨床研究表明，支氣管肺炎患兒體內(nèi)IL-6、CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)較正常兒童明顯升高，CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)幾CD4+/CD8+比值較正常兒童明顯降低[18-19]。

本研究結(jié)果顯示，2組患兒治療后發(fā)熱、咳嗽、痰壅、喘息、肺部聽(tīng)診及胸部X線片均較治療前好轉(zhuǎn)，且觀察組喘息癥狀治療后較對(duì)照組緩解更明顯，觀察組治療后總積分較對(duì)照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組患兒治療后IL-6、CD8+均較治療前降低、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前升高，其中觀察組治療后CD3+、CD4+/CD8+升高較對(duì)照組更明顯，且觀察組降低CD8+更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），綜合來(lái)看，觀察組療效均較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

本研究結(jié)果表明，咳可靈合劑聯(lián)合熱毒寧注射液治療小兒病毒性肺炎痰熱閉肺證臨床療效確切，療效優(yōu)于對(duì)照組鹽酸氨溴索口服溶液和利巴韋林注射液，能明顯改善患兒發(fā)熱、咳嗽、痰壅、喘息癥狀，改善肺部聽(tīng)診情況及促進(jìn)胸部炎性反應(yīng)吸收，且能有效糾正患兒免疫功能紊亂情況，安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（2018-11-27收稿 責(zé)任編輯：王明）