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    壽胎丸加味聯(lián)合黃體酮及低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床觀察

    2019-09-10 07:22:44楊碧蓉周華
    世界中醫(yī)藥 2019年6期
    關(guān)鍵詞:胎丸黃體酮復(fù)發(fā)性

    楊碧蓉 周華

    摘要 目的:探究壽胎丸加味聯(lián)合黃體酮及低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床療效。方法:選取2017年1月至2018年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院收治的符合納入條件的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者72例作為研究對象,隨機(jī)分為觀察組(n=37)和對照組(n=35)。觀察組給予壽胎丸加味+低分子肝素+黃體酮治療,對照組給予低分子肝素+黃體酮治療,2組患者均同時治療2周。觀察2組患者治療前、完成治療后子宮動脈阻力指標(biāo)如子宮動脈阻力指數(shù)(RI)、收縮期峰值血流/舒張期末流速比(S/D)變化并比較;觀察2組患者治療前、治療后D-二聚體(D-D)、血小板聚集率、的變化并比較;觀察2組患者治療前、治療后在中醫(yī)證候積分如腰膝酸軟、頭暈耳鳴、畏寒肢冷、面色晦暗、夜尿頻多、舌淡紫暗或瘀斑的變化并比較;完成治療后進(jìn)行安全性評價。結(jié)果:1)治療前2組患者RI、S/D比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后2組患者的RI、S/D水平較治療前均顯著下降(P<0.05),2組患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2)治療前2組患者的D-D、血小板聚集率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后2組患者的D-D、血小板聚集率較治療前均顯著下降(P<0.05),2組患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3)治療前2組患者腰膝酸軟、頭暈耳鳴、畏寒肢冷、面色晦暗夜尿頻多、舌淡紫暗或瘀斑的積分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后觀察組的中醫(yī)證候積分均低于對照組(P<0.05),2組患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。4)觀察組在胃腸道反應(yīng)、皮疹、蕁麻疹的發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而在皮下血腫、牙齦出血方面比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論:壽胎丸加味聯(lián)合黃體酮及低分子肝素能通過降低RSA子宮動脈阻力,改善胚胎血液循環(huán),從而降低流產(chǎn)的發(fā)生,改善妊娠結(jié)局,且安全性。

    關(guān)鍵詞 壽胎丸;黃體酮;低分子肝素;復(fù)發(fā)性流產(chǎn);子宮動脈阻力;中醫(yī)證候積分;凝血功能;安全性

    Abstract Objective:To explore the clinical effects of Shoutaiwan Pill combined with progesterone and low molecular weight heparin in the treatment of recurrent abortion.Methods:A total of 72 patients with recurrent abortion admitted to Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine from January 2017 to December 2018 were randomly divided into an observation group(37 cases)and control group(35 cases).The observation group was treated with Shoutaiwan Pill,low molecular weight heparin and progesterone,while the control group was treated with low molecular weight heparin and progesterone.Both groups were treated for 2 weeks at the same time.The changes of uterine artery resistance indexes such as uterine artery resistance index(RI)and systolic peak blood flow/end diastolic velocity ratio(S/D)before and after treatment were observed and compared; the changes of D-dimer(D-D),platelet aggregation rate before and after treatment were observed and compared between the 2 groups; the scores of TCM syndromes such as soreness and weakness of waist and knees,dizziness,tinnitus,cold limbs,dark complexion,frequent nocturnal urination,pale purple tongue or ecchymosis before and after treatment were observed and compared between the 2 groups.The safety was evaluated after treatment.Results:The RI and S/D levels of the 2 groups before treatment were compared,and the difference was not statistically significant(P>0.05).After treatment,the RI and S/D levels of the 2 groups were significantly decreased than those before treatment(P<0.05),and there was no significant difference between the 2 groups(P>0.05).(2)Before treatment,the D-D and platelet aggregation rates of the two groups were compared,and there was no statistically significant difference(P>0.05).After treatment,the D-D and platelet aggregation rates of the 2 groups decreased significantly(P<0.05),but there was no significant difference between the 2 groups(P>0.05).(3)Before treatment,the scores of lumbar and knee weakness,dizziness and tinnitus,cold limbs,dark face,frequent night urination,pale purple tongue or ecchymosis in the 2 groups were compared,and there is no statistically significant difference(P>0.05).After treatment,the scores of TCM syndromes in the observation group were lower than those in the control group(P<0.05),and there was a significant difference between the 2 groups(P<0.05).(4)The incidence of gastrointestinal reaction,rash and urticaria in the observation group was lower than that in the control group(P<0.05),but there was no significant difference in subcutaneous hematoma and gingival bleeding(P>0.05).Conclusion:Shoutai Pills combined with progesterone and low molecular weight heparin can reduce the resistance of uterine artery in RSA and improve the blood circulation of embryos,thus reducing the occurrence of abortion,improving pregnancy outcomes and with safety.

    Key Words Shoutai Pills; Progesterone; Low molecular weight heparin; Recurrent abortion; Uterine artery resistance; TCM syndrome integral; Coagulation function; Safety

    中圖分類號:R271.41文獻(xiàn)標(biāo)識碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.031

    復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(Recurrent Spontaneous Abortion,RSA)是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次及以上自然流產(chǎn),多在孕12周前發(fā)病。流行病學(xué)調(diào)查顯示,30%左右在受精卵著床后短時間內(nèi)停育,表現(xiàn)為月經(jīng)延遲或經(jīng)量增多。有典型流產(chǎn)癥狀如出現(xiàn)停經(jīng)、腹痛、陰道出血占15%[1]。而流產(chǎn)次數(shù)越多,再發(fā)流產(chǎn)的風(fēng)險也越高。西醫(yī)認(rèn)為RSA和解剖因素、遺傳因素、免疫因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、凝血因素等緊密相關(guān),但仍有40%的RSA病因不明。在發(fā)病機(jī)制上目前認(rèn)為是由于胎盤血供微血栓形成,引起胎盤血運(yùn)循環(huán)障礙,影響胎兒血氧供應(yīng)促使胎兒處于缺氧狀態(tài),形成流產(chǎn)[2]。近些年隨著環(huán)境污染和社會壓力增加,RSA發(fā)病率有上升趨勢,這不僅增加患者痛苦,也給家庭和諧帶來影響,故該病在臨床上逐漸得到重視,治療方法也趨向豐富化,目前中西醫(yī)結(jié)合防治RSA為多數(shù)醫(yī)者所采納。中醫(yī)在改善癥狀、提高療效、降低流產(chǎn)的發(fā)生具有良好的優(yōu)勢。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腎主藏精,為先天之本,是人體生長發(fā)育和生殖根本,腎和沖任胞宮相通?!鞍j(luò)者,系于腎”“沖任之本在于腎,如腎氣不足,則沖任不固”。腎精、腎氣和腎中陰陽對子宮和妊娠的生理病理均有重要影響。因先天稟賦不足、后天房勞過度、屢孕屢墮,使腎氣受損,久之則氣血運(yùn)行不暢,或產(chǎn)后生活調(diào)攝不慎,外邪侵襲,或?qū)m內(nèi)殘留、瘀血不凈,致使血瘀,故RSA和腎虛血瘀緊密相關(guān)。壽胎丸最早記載于《醫(yī)學(xué)衷中參西錄·治女科方》,乃清代名醫(yī)張錫純所創(chuàng),系治療滑胎之驗方。本次研究采用壽胎丸聯(lián)合西藥治療RSA取得較好療效,現(xiàn)報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院收治的符合納入條件的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者72例作為研究對象,隨機(jī)分為觀察組(n=37)和對照組(n=35)。2組患者年齡、流產(chǎn)次數(shù)、流產(chǎn)周數(shù)、停經(jīng)時間、臨床癥狀比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(倫理審批號:2018075642)。

    1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《婦產(chǎn)科學(xué)》:超聲提示為宮內(nèi)早孕,流產(chǎn)次數(shù)≥2次,夫婦雙方染色體檢查正常,無家族遺傳史,超聲提示無器質(zhì)性病變或生殖器官解剖畸形,內(nèi)分泌檢查正常,無生殖道感染[3]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行。辨證為“滑胎”,證型為腎虛血瘀證。主癥為屢孕屢墮≥2次,伴有腰膝酸軟、頭暈耳鳴、面色晦暗、畏寒肢冷、夜尿頻多、舌淡紫暗或瘀斑等[4]。

    1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2)年齡20~40歲;3)孕12周內(nèi),超聲提示宮內(nèi)早孕;4)患者簽署知情同意書;5)夫婦雙方染色體正常,無家族遺傳史;6)受試前未接受其他治療方法者。

    1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)存在甲狀腺功能減退癥、糖尿病等內(nèi)分泌異常者;2)有酗酒、過量抽煙等不良嗜好者;3)不符合以上納入標(biāo)準(zhǔn);4)存在全身性疾病,如極重度貧血、惡性腫瘤等;5)接觸化學(xué)物質(zhì)、輻射者;6)精神異常者,如過度緊張、焦慮、抑郁等;7)染色體異常者;8)男方精液異常者;9)子宮畸形或存在相關(guān)子宮病變者。

    1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)相關(guān)資料不全,影響療效或安全性判斷者;2)依從性差,無法判斷療效者;3)研究期間服用其他藥物者。

    1.6 治療方法 觀察組給予壽胎丸加味+低分子肝素+黃體酮治療,壽胎丸藥物組成有菟絲子20 g、續(xù)斷12 g、桑寄生15 g、阿膠9 g、黃芩6 g、白術(shù)9 g、當(dāng)歸10 g。脾虛加黨參15 g、茯苓15 g;血熱便秘加生地黃10 g、苧麻根12 g;出血量多加仙鶴草15 g、地榆12 g;早孕反應(yīng)明顯加紫蘇梗9 g、姜竹茹9 g;伴肝郁加柴胡6 g;氣虛加黃芪30 g、黨參20 g;納呆便溏加木香6 g、砂仁6 g;濕熱明顯加米仁15 g;睡眠欠佳加酸棗仁9 g、遠(yuǎn)志6 g。中藥由曙光醫(yī)院中藥制劑室提供,水煎200 mL/袋,分早晚2次溫服。對照組給予低分子肝素+黃體酮治療,達(dá)肝素鈉注射液(輝瑞制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20140024)5 000 IU,皮下注射,2次/d;黃體酮注射液(浙江仙琚制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H33020828)20 mg肌注,1次/d。2組患者均連續(xù)治療2周。

    1.7 觀察指標(biāo)

    1.7.1 2組患者子宮動脈阻力指標(biāo)評價 經(jīng)陰道進(jìn)行超聲檢查,測量子宮動脈血流參數(shù),于宮頸與宮體交界處兩側(cè)顯示子宮動脈,調(diào)整儀器參數(shù)至彩色多普勒血流充盈良好,將取樣框置于子宮動脈彩色血流最明亮處,取樣容積2 mm,調(diào)整取樣線與血流方向夾角(盡量<30°),獲取5個連續(xù)穩(wěn)定,形態(tài)一致的血流頻譜波形手動測量3次取平均值,記錄收縮期峰值血流/舒張期末流速比(S/D)、子宮動脈阻力指數(shù)(RI)值并納入數(shù)據(jù)庫。觀察2組患者治療前、完成治療后RI、S/D變化并比較[5]。

    1.7.2 2組患者凝血功能指標(biāo)比較 觀察治療前、完成治療后D-D、血小板聚集率變化并比較。抽取靜脈血,離心5 min,分離血清,采用全自動血凝分析儀檢測以上指標(biāo)[6-7]。

    1.7.3 2組患者中醫(yī)證候指標(biāo)積分比較 觀察2組患者治療前、完成治療后在中醫(yī)證候腰膝酸軟、頭暈耳鳴、畏寒肢冷、面色晦暗、夜尿頻多、舌淡紫暗或瘀斑積分變化并比較。按照癥狀無、輕度、中度、重度分別計為0分、1分、2分、3分,分?jǐn)?shù)越高癥狀越重[8]。

    1.7.4 2組患者安全性監(jiān)測 治療過程中進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能等安全性指標(biāo)觀察,觀察2組患者完成治療后在胃腸道反應(yīng)、皮疹、蕁麻疹、皮下血腫、牙齦出血、肝腎損害、血小板減少情況。

    1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計數(shù)資料用率(%)表示,行χ2檢驗。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布,用t檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 2組患者子宮動脈阻力指標(biāo)比較 治療前2組患者RI、S/D比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),完成治療后2組患者的RI、S/D水平較治療前均顯著下降(P<0.05),2組患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

    2.2 2組患者凝血指標(biāo)比較 治療前2組患者的D-D、血小板聚集率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后2組患者的D-D、血小板聚集率較治療前均顯著下降(P<0.05),2組患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

    2.3 2組患者中醫(yī)證候指標(biāo)積分比較 治療前2組患者腰膝酸軟、頭暈耳鳴、畏寒肢冷、面色晦暗、夜尿頻多、舌淡紫暗或瘀斑的積分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后觀察組的中醫(yī)證候積分均低于對照組(P<0.05),2組患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

    2.4 2組患者安全性比較 觀察組在胃腸道反應(yīng)、皮疹、蕁麻疹的發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而在皮下血腫、牙齦出血方面比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

    3 討論

    RSA屬于中醫(yī)“滑胎”范疇,記載稱“女子腎臟系于胎,是母之真氣,子之所賴也,若腎氣虧損,便不能固攝胎元”。腎藏五臟六腑之精,而精是維持生命活動基本物質(zhì),腎中精氣充盛則天癸至,可具生殖能力,繁殖生命,且腎藏精,精化血,精血能化氣載氣。而腎和沖任胞宮緊密相關(guān)?!霸袐D氣充足則胎氣安固,若沖任二經(jīng)虛損,無故而胎自墮,至下次受孕亦復(fù)如此,數(shù)墮胎,則謂之滑胎”。元?dú)饧刺?,必不能達(dá)于血管,必停留而瘀,血?dú)馓摀p,不足養(yǎng)榮,其胎自墮。又久病及腎,久病入絡(luò),氣虛無力推動血液運(yùn)行則脈管不能充盈,形成氣虛血瘀,而屢孕屢墮則肝失疏泄,氣機(jī)不暢則氣滯血瘀[9]。故RSA以腎虛為本,血瘀停滯為標(biāo),腎氣不足,日久化瘀,血瘀阻滯,化經(jīng)乏源則加重腎氣虛。

    壽胎丸加味由菟絲子、續(xù)斷、桑寄生、阿膠、黃芩、白術(shù)、當(dāng)歸組成,方中以菟絲子為君,該藥有補(bǔ)陽益陰、固精縮尿、明目止瀉作用,性平,溫而不燥,得天地中和之氣,為肝脾腎之要藥。以續(xù)斷、桑寄生、當(dāng)歸、黃芩為臣藥,桑寄生性苦、甘,歸肝腎經(jīng),有補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕、安胎元作用[10]。續(xù)斷味苦,性微溫,具有補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋續(xù)骨、通調(diào)血脈功效,能補(bǔ)肝、強(qiáng)筋骨、定經(jīng)絡(luò)、安胎,生新血,破瘀血,落死胎。當(dāng)歸性溫,歸心脾經(jīng),具有補(bǔ)血和血,調(diào)經(jīng)止痛,潤燥潤腸功效,能治一切風(fēng)、一切血、破惡血,養(yǎng)新血[8]。黃芩涼血安胎、清熱燥濕,是臨床上常用安胎藥物。以上藥物能加強(qiáng)補(bǔ)益肝腎作用,也能促進(jìn)胎元恢復(fù)。以阿膠、白術(shù)為佐使藥。阿膠補(bǔ)血止血,滋陰潤燥,女子以血為本,又以血不足;白術(shù)補(bǔ)脾益氣、固表安胎[11]。現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為,菟絲子含有黃酮類、生物堿類、多糖類、揮發(fā)油等化合物,黃酮類對下丘腦-垂體-性腺軸有重要影響性,能促使大鼠腺垂體、子宮和卵巢重量增加,能促進(jìn)HCG含量增加,增強(qiáng)親和力,能增強(qiáng)母胎界面免疫,調(diào)節(jié)TH1/TH2失衡,對生殖內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)有重要調(diào)節(jié)作用[12]。桑寄生有類似黃酮類作用;續(xù)斷中的皂苷類、生物堿類、揮發(fā)油可促使子宮平滑肌松弛,有類似雌激素和孕激素作用,能減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡,促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖作用。阿膠中的蛋白及其降解產(chǎn)物能提高骨髓造血功能,改善造血環(huán)境,增加血小板數(shù)量,擴(kuò)張血管,縮短凝血酶原時間。當(dāng)歸能補(bǔ)血、抗凝、抗血栓聚集作用,能調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng),促進(jìn)吞噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子,緩解平滑肌痙攣[13]。黃芩有抗免疫反應(yīng)作用,能減少炎性反應(yīng)物質(zhì)釋放,同時能抑制花生四烯誘導(dǎo)血小板聚集,抑制凝血酶誘導(dǎo)纖維蛋白,產(chǎn)生抗凝血作用。白術(shù)能改善血液循環(huán),改善體液免疫[14]。研究證實(shí),補(bǔ)腎類藥物能促進(jìn)子宮和胎盤區(qū)域血液循環(huán),改善胎盤絨毛生長發(fā)育,阻止胎盤絨毛因缺血缺氧從子宮壁剝離流產(chǎn)[15]。

    RSA患者中約有66%有血栓傾向,如果孕早期出現(xiàn)子宮動脈的異常,可引起子宮內(nèi)膜局部血管化程度降低,導(dǎo)致血栓形成,內(nèi)膜容受性下降和宮腔微環(huán)境改變,不利于胚胎著床及妊娠的維持[16]。本研究結(jié)果顯示,治療后2組患者的RI、S/D水平較治療前均顯著下降(P<0.05)??梢妷厶ネ杓游堵?lián)合西藥治療RSA,可改善患者的子宮動脈的異常,有助于減少流產(chǎn)的發(fā)生。

    D-D反映體內(nèi)繼發(fā)性纖溶活性強(qiáng)度,其含量高說明纖維蛋白血栓形成纖溶發(fā)生,是機(jī)體高凝狀態(tài)表現(xiàn)[17]。PAF是凝血功能指標(biāo),能反映機(jī)體凝血活性和纖維蛋白最終形成血栓的危險信號[18]。本研究結(jié)果顯示,觀察組和對照組經(jīng)治療后,在D-D、血小板聚集率下降,這說明壽胎丸加味聯(lián)合低分子肝素療法,能改善細(xì)胞凝血活性,促進(jìn)血液循環(huán),增加血流量,改善胚胎血運(yùn)。

    以上研究結(jié)果顯示,壽胎丸聯(lián)合西藥治療RSA后,不僅能改善臨床癥狀,且能降低子宮動脈阻力,改善子宮胎盤的血流灌注,從而增加胚胎供血供氧,促進(jìn)胚胎正常發(fā)育,故在一定程度上能維持妊娠,改變?nèi)焉锝Y(jié)局,且不良反應(yīng)低,安全性好。

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    [13]謝英花,楊雪.壽胎丸合四物湯加地屈孕酮片治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)臨床療效觀察[J].新中醫(yī),2016,48(6):156-158.

    [14]何惠娟,嚴(yán)英,劉琰等.壽胎丸合丹參加味方(顆粒)聯(lián)合地屈孕酮治療早期先兆流產(chǎn)合并宮腔積血(腎虛血瘀)隨機(jī)平行對照研究[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2018,32(4):34-36.

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    [17]李麗娟,梁虹,王愛麗,等.壽胎丸合四物湯聯(lián)合孕酮片對原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者細(xì)胞免疫因子的影響[J].世界中醫(yī)藥,2017,12(11):2713-2715,2719.

    [18]宋艷麗,孫自學(xué),門波,等.壽胎丸加味對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者凝血功能的影響[J].中國實(shí)驗方劑學(xué)雜志,2018,11(12):11-14.

    (2018-12-28收稿 責(zé)任編輯:王明)

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