血府逐瘀湯對子宮肌瘤模型大鼠NOS、TNF-a、IL-2水平及子宮平滑肌厚度的影響

周立 李淑榮 張娥

摘要 目的：觀察血府逐瘀湯對子宮肌瘤的療效，并研究其對子宮平滑肌厚度的以及NOS、TNF-a、IL-2水平的影響。方法：將45只SD大鼠隨機(jī)分為3組，分別是空白組、模型組、中藥干預(yù)組，每組15只。其中模型組及中藥干預(yù)組大鼠接收腹腔注射苯甲酸雌二醇建立子宮肌瘤大鼠模型，造模后中藥干預(yù)組大鼠接收血府逐瘀湯灌胃，模型組及空白組大鼠接收等劑量生理鹽水灌胃，連續(xù)灌胃15 d，治療結(jié)束后測量各組大鼠子宮系數(shù)變化，采用HE染色法比較子宮平滑肌厚度變化，使用Western Blot測定大鼠子宮組織TNF-a濃度變化，Elisa法檢測大鼠外周血清NOS、IL-2水平變化。結(jié)果：1）與空白對照組比較，模型組及中藥干預(yù)組子宮系數(shù)增加，中藥干預(yù)組明顯較模型組小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;2）與空白對照組比較，模型組及中藥干預(yù)組子宮平滑肌厚度增加，中藥干預(yù)組明顯較模型組減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;3）空白組大鼠子宮平滑肌細(xì)胞排列整齊，平滑肌層薄;模型組大鼠平滑肌出現(xiàn)明顯增生，細(xì)胞排列錯(cuò)亂，肌纖維疏松粗短，且在肌纖維束間出現(xiàn)明顯結(jié)締組織，縱行肌層和環(huán)行肌層均明顯增厚。中藥干預(yù)組較模型組有明顯改善，平滑層細(xì)胞排列較整齊，出現(xiàn)輕度的細(xì)胞脫落現(xiàn)象，黏膜上皮細(xì)胞少量增生;4）模型組及中藥干預(yù)組大鼠子宮組織TNF-a及外周血NOS濃度較空白對照組上調(diào)，IL-2濃度有所下降，其中中藥干預(yù)組明顯優(yōu)于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：血府逐瘀湯對子宮肌瘤有明顯抑制效應(yīng)，其作用機(jī)制可能與介導(dǎo)NOS、TNF-a、IL-2水平變化有關(guān)。

關(guān)鍵詞 子宮肌瘤;大鼠;血府逐瘀湯;子宮平滑肌;一氧化氮酶;腫瘤壞死因子;白細(xì)胞介素-2

Abstract Objective：To observe the curative effects of Xuefu Zhuyu Decoction on uterine leiomyoma，and study its effects on the thickness of uterine smooth muscle and the levels of NOS，TNF-a and IL-2.Methods：A total of 45 SD rats were randomly divided into three groups：a blank group，a model group and a traditional Chinese medicine intervention group，with 15 rats in each group.Rats in the model group and the intervention group received intraperitoneal injection of estradiol benzoate to establish a rat model of uterine fibroids.Rats in the intervention group received Xuefu Zhuyu Decoction for gastric lavage.Rats in the model group and the blank group received the same dose of normal saline for gastric lavage for 15 days.HE staining was used to compare the thickness of uterine smooth muscle，Western Blot was used to measure the concentration of TNF-a in rat uterus，and ELISA was used to detect the levels of NOS and IL-2 in rat peripheral serum.Results：1）Compared with the blank control group，the uterine coefficient of the model group and the Chinese medicine intervention group increased，the Chinese medicine intervention group was significantly smaller than the model group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.2）Compared with the blank control group，the thickness of uterine smooth muscle of the model group and the Chinese medicine intervention group increased，and the Chinese medicine intervention group was significantly less than the model group.The difference was statistically significant（P<0.05）.3）The smooth muscle cells of the uterus in the blank group were well arranged and thin; the smooth muscle cells in the model group were obviously hyperplasia，disordered cell arrangement，loose and short myofibers，and there were obvious connective tissue between myofibers bundles，and the longitudinal and circular myofibrils were obviously thickened.Compared with the model group，the TCM intervention group showed obvious improvement，smooth layer cells arranged more orderly，slight cell exfoliation and a small amount of proliferation of mucosal epithelial cells.4）The concentration of TNF-a and NOS in uterine tissue and peripheral blood of the model group and TCM intervention group were increased，while the concentration of IL-2 was decreased.The TCM intervention group was significantly better than the model group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Xuefu Zhuyu Decoction has obvious inhibitory effects on uterine leiomyoma，and its mechanism may be related to the changes of NOS，TNF-a and IL-2 levels.

Key Words Uterine fibroids; Rat; Xuefu Zhuyu Decoction; NOS; TNF-a; IL-2

中圖分類號：R285.5文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.013

子宮肌瘤是一種由于激素刺激、細(xì)胞突變等多種原因?qū)е伦訉m平滑肌細(xì)胞增生，從而引起子宮局部組織纖維組織化、子宮壁變厚的良性腫瘤性疾病[1]。有數(shù)據(jù)顯示全球每年近3 600萬女性因子宮肌瘤導(dǎo)致不孕，且有逐年上升的趨勢。有數(shù)據(jù)[2-4]顯示一氧化氮酶（NOS）、腫瘤壞死因子（TNF-a）及白細(xì)胞介素-2（IL-2）均參與子宮肌瘤發(fā)生發(fā)展過程，上述指標(biāo)可能是治療子宮肌瘤的靶點(diǎn)。

子宮肌瘤屬于中醫(yī)“癥瘕”“石瘕”等范疇，婦人產(chǎn)后體虛，寒邪趁虛而入，或者濕熱之邪郁久成痰于體內(nèi)，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，氣滯血瘀日久而成此病。血府逐瘀湯具有活血化瘀、行氣止痛的作用，臨床不乏其有效治療子宮肌瘤的報(bào)道[5-7]，但其作用機(jī)制目前尚無統(tǒng)一定論，基于此我們利用子宮肌瘤大鼠模型，深入研究血府逐瘀湯的作用機(jī)制，具體結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動物 45只雌性SD大鼠，體質(zhì)量（230±10.5）g購買自濟(jì)南朋悅動物繁育有限公司（許可證號：370181000009090），所有動物飼養(yǎng)于河南中醫(yī)藥大學(xué)動物實(shí)驗(yàn)中心，飼養(yǎng)條件：溫度（24±0.45）℃，濕度（50±2.5）%，以12 h/12 h為光暗周期。本研究方案經(jīng)過本院倫理委員會批準(zhǔn)（倫審號728398293）。

1.1.2 藥物 血府逐瘀湯由本院中藥研究院提供，中藥組成：川芎15 g、生地黃12 g、桔梗6 g、柴胡9 g、當(dāng)歸9 g、赤芍9 g、川牛膝12 g、桃仁9 g、紅花9 g、甘草6 g。濃煎100 mL。

1.1.3 試劑與儀器 全自動生化儀（美國貝克曼庫爾特公司，型號AU5800）;血清NOS試劑盒（武漢默沙克生物科技有限公司，貨號kt99351）;血清IL-2試劑盒（武漢默沙克生物科技有限公司，貨號kt98323）;TNF-α一抗抗體[艾博抗（上海）貿(mào)易有限公司，貨號ab6671];β-actin一抗抗體[艾博抗（上海）貿(mào)易有限公司，貨號ab8226）]。

1.2 方法

1.2.1 分組與模型制備 45只SD大鼠數(shù)字隨機(jī)法分為空白組、模型組及中藥干預(yù)組，15只/組。各組大鼠在體質(zhì)量、鼠齡各方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可進(jìn)行組間比較。參考文獻(xiàn)[8-9]中模型制備方法，具體如下：對模型組及中藥干預(yù)組大鼠每周進(jìn)行3此腹腔注射苯甲酸雌二醇（0.5 mg/Kg），隔天1次;空白組大鼠接收等劑量生理鹽水腹腔注射。

1.2.2 干預(yù)方法 2組大鼠均連續(xù)注射12周。第13周開始中藥組大鼠進(jìn)行血府逐瘀湯灌胃，按大鼠與人體間等效劑量換算成1.32 g/mL，灌胃1次/d，空白組及模型組大鼠接受等劑量的生理鹽水灌胃，各組均連續(xù)灌胃15 d。

1.2.3 檢測指標(biāo)與方法

1.2.3.1 子宮系數(shù) 按照參考文獻(xiàn)[8]的測量方法對各組大鼠子宮系數(shù)進(jìn)行計(jì)算，具體如下：連續(xù)灌胃15 d后從各個(gè)組大鼠隨機(jī)選取3只大鼠，稱重后麻醉斷頭處死后取出子宮，將子宮稱重后計(jì)算，子宮系數(shù)=子宮重量（g）/大鼠體質(zhì)量（g）。

1.2.3.2 子宮平滑肌厚度變化 將上述步驟獲得的子宮組織使用10%多聚甲醛固定，24 h，隨后進(jìn)行脫水、石蠟包埋、切片、染色，顯微鏡鏡檢，圖像采集分析。參照參考文獻(xiàn)[7]病理分級法進(jìn)行子宮組織分級，具體如下：0級：子宮平滑肌細(xì)胞排列整齊;1級平滑肌層無增厚或輕度增厚，肌纖維排列紊亂;Ⅱ級：子宮平滑肌出現(xiàn)明顯增厚表現(xiàn)，大部分平滑肌出現(xiàn)穿插現(xiàn)象;Ⅲ級：子宮平滑肌細(xì)胞排列紊亂，子宮平滑肌出現(xiàn)明顯增厚及穿插現(xiàn)象，平滑肌層出現(xiàn)旋渦狀。每個(gè)樣本隨機(jī)取5個(gè)視野進(jìn)行拍照，并用相關(guān)軟件測量平滑肌厚度，去平均值。

1.2.3.3 ELISA檢測 干預(yù)后各組隨機(jī)取3只大鼠，充分麻醉后取腹主動脈血，充分離心后分離出上清液，采用ELISA檢測法進(jìn)行HIS、IgE、IL-4、TNF-α濃度測定，用碳酸鹽包被緩沖液將抗體稀釋至適量濃度后加至反應(yīng)孔中加0.1 mL，4 ℃孵育過夜，隨后用PBS沖洗3次，每次2 min，隨后加入待測樣品，室溫下反應(yīng)1 h，隨后用PBS沖洗3次，2 min/次，加入新鮮稀釋的酶標(biāo)抗體，室溫下孵育1 h后洗滌。隨后與每個(gè)反應(yīng)孔中加入TMB底物溶液0.1 mL，充分反應(yīng)后加入2 mol/L硫酸0.05 mL顯色，在酶標(biāo)儀中進(jìn)行顯色測定，計(jì)算出OD值，操作過程嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.2.3.4 Western Blot檢測 將1.4.3步驟中的大鼠斷頭后取出子宮組織，稱重后按照1∶100比例加入裂解液，高速離心后取出上清液并進(jìn)行蛋白定量測定，根據(jù)測量結(jié)果計(jì)算上樣量，將各組樣本加入事先配制好的電泳凝膠內(nèi)，常溫下按照一定的條件進(jìn)行電泳，然后將目的蛋白轉(zhuǎn)移至PVDF膜內(nèi)，將轉(zhuǎn)膜后的PVDF膜使用溶液TBST洗滌，一共3次，5 min/次;洗滌后轉(zhuǎn)至封閉液中放在搖床上進(jìn)行封閉，加入一抗（1∶1 000比例稀釋），在4 ℃環(huán)境下孵育24 h后取出生物膜，沖洗后加入二抗，室溫下孵育2 h，隨后加入顯影液，在凝膠成像系統(tǒng)中進(jìn)行化學(xué)發(fā)光顯影、采集及觀察。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)數(shù)據(jù)分析。所得數(shù)據(jù)都用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)或兩樣本秩和檢驗(yàn);組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)或配對秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組子宮系數(shù)、子宮平滑肌厚度比較 與空白對照組比較，模型組及中藥干預(yù)組子宮系數(shù)增加，中藥干預(yù)組明顯較模型組小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與空白對照組比較，模型組與中藥干預(yù)組子宮平滑肌厚度增加，中藥干預(yù)組明顯較模型組減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 各組大鼠子宮病理變化 空白組大鼠子宮平滑肌細(xì)胞排列整齊，平滑肌層薄;模型組大鼠平滑肌出現(xiàn)明顯增生，細(xì)胞排列錯(cuò)亂，肌纖維疏松粗短，且在肌纖維束間出現(xiàn)明顯結(jié)締組織，縱行肌層和環(huán)行肌層均明顯增厚。中藥干預(yù)組較模型組有明顯改善，平滑層細(xì)胞排列較整齊，出現(xiàn)輕度的細(xì)胞脫落現(xiàn)象，黏膜上皮細(xì)胞少量增生。見圖1。

2.3 各組子宮組織TNF-a濃度變化 模型組及中藥干預(yù)組大鼠子宮組織TNF-a較空白對照組上調(diào)，其中中藥干預(yù)組明顯優(yōu)于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見圖2。

2.4 各組外周血NOS、IL-2濃度水平變化 模型組及中藥干預(yù)組大鼠外周血NOS濃度較空白對照組上調(diào)，IL-2濃度有所下降，其中中藥干預(yù)組明顯優(yōu)于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

子宮肌瘤是婦科常見的良性腫瘤，主要以月經(jīng)延長、經(jīng)量變多、白帶異常、下腹墜脹等為主要臨床表現(xiàn)?，F(xiàn)代研究顯示子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展與激素的變化關(guān)系密切[10]，對該病的主要治療以手術(shù)清除為主，甚至有患者進(jìn)行子宮切除，造成了巨大的傷害[11]。根據(jù)子宮肌瘤的臨床表現(xiàn)，歸屬中醫(yī)學(xué)“癥瘕”“石瘕”等范疇，對其病因病機(jī)古代醫(yī)賢有諸多研究。明代張介賓在其《景岳全書婦人規(guī)》中云：“瘀血留滯做癥，惟婦人有之……總由動血之時(shí)，余血未凈，而一有所逆則留滯日積，而漸以成徵矣”，認(rèn)為瘀血阻滯是子宮肌瘤的主要病機(jī)，而外感內(nèi)傷等因素是子宮肌瘤的誘發(fā)因素。清代醫(yī)家沈金鰲在其著作《婦科玉尺》一書中指出：“婦人積聚之病皆血之所為，蓋婦人多郁怒，郁怒則肝傷，而肝藏血者也，婦人多憂思，憂思則心傷，而心主血者也，心肝既傷，其無所主則妄溢，不能藏則橫行”，指出肝失疏是子宮肌瘤形成的原因，肝氣郁結(jié)，情志不暢致瘀血內(nèi)停胞宮，瘀血日久成癥瘕。亦有其他醫(yī)家認(rèn)為患者素體脾胃虧虛，氣血運(yùn)行乏力，素體虧虛，加之操勞過度或產(chǎn)后耗傷氣血，氣虛血瘀，最終導(dǎo)致瘀血內(nèi)停胞宮而發(fā)此病。因此“活血化瘀、破癥散結(jié)”是治療本病的重要原則。

血府逐瘀湯是治療婦人瘀血諸癥，方中含有川芎、赤芍、生地黃、當(dāng)歸、桃仁、紅花、牛膝、枳殼、桔梗、柴胡及甘草諸藥[12]。方中紅花有活血化瘀、通絡(luò)散瘀之功，其主要成分紅花黃色素有抗凝效應(yīng)，亦可增加子宮平滑肌的收縮性。桃仁有祛瘀生新的作用，可通過擴(kuò)張血管而降低血流阻力，與紅花合用可增強(qiáng)活血化瘀之功[13]。當(dāng)歸有補(bǔ)血活血的作用，可雙向調(diào)節(jié)子宮平滑肌。赤芍性寒味苦，可活血化瘀、涼血消腫止痛，可緩解不通而痛的病癥。川芎是血中之氣藥，可行氣活血，祛風(fēng)止痛，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)川芎嗪可改善子宮平滑肌的血液循環(huán)。生地黃可清熱養(yǎng)陰，與川芎、當(dāng)歸、赤芍合用具有補(bǔ)血活血調(diào)經(jīng)之功效[14]。柴胡可疏肝解郁，桔梗與枳殼共奏行氣散結(jié)之功效，三藥合用以司調(diào)暢氣機(jī)。牛膝可活血化瘀，甘草益氣健脾、調(diào)和諸藥藥性。諸藥合用即可條暢全身氣機(jī)，又可消除局部血瘀[15-16]。

在對血府逐瘀湯作用機(jī)制的研究中我們對各組大鼠子宮病理表現(xiàn)進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察，結(jié)果顯示血府逐瘀湯干預(yù)后大鼠平滑層細(xì)胞排列較整齊，僅出現(xiàn)輕度的細(xì)胞脫落現(xiàn)象，黏膜上皮細(xì)胞少量增生，這提示血府逐瘀湯對子宮肌瘤確有理想療效，與此同時(shí)我們對子宮組織的TNF-a以及外周血NOS及IL-2表達(dá)水平進(jìn)行檢測。TNF-a是一種能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞而對正常細(xì)胞無明顯毒性的細(xì)胞因子，是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的直接殺傷腫瘤作用最強(qiáng)的生物活性因子之一，子宮肌瘤大鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞增多導(dǎo)致TNF-a應(yīng)激性升高;NOS與血管新生關(guān)系密切，NOS濃度上調(diào)提示機(jī)體組織存在異常增生，子宮肌瘤模型組大鼠外周血NOS濃度均上調(diào)，這說明子宮肌瘤大鼠子宮平滑肌異常增生，導(dǎo)致良性腫瘤的產(chǎn)生;IL-2與機(jī)體細(xì)胞免疫功能水平息息相關(guān)，IL-2濃度下調(diào)意味著免疫功能下降，研究中我們發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤模型大鼠的IL-2水平低于空白組，這說明子宮肌瘤機(jī)體存在免疫能力低下。經(jīng)過血府逐瘀湯干預(yù)后大鼠的子宮平滑肌排列較整齊，TNF-a、NOS濃度較模型組下降，IL-2水平有所增加，這提示血府逐瘀湯對子宮肌瘤有明顯抑制效應(yīng)，其作用機(jī)制可能與介導(dǎo)NOS、TNF-a、IL-2水平變化有關(guān)。

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（2018-10-31收稿 責(zé)任編輯：王明）