銀杏酮酯聯(lián)合常規(guī)抗血小板方案在急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后氯吡格雷抵抗的應(yīng)用價(jià)值

王宇平 郭金成 蘇平

摘要 目的：評(píng)價(jià)銀杏酮酯聯(lián)合常規(guī)雙聯(lián)抗血小板方案在急性冠脈綜合征（ACS）患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后氯吡格雷抵抗時(shí)的應(yīng)用價(jià)值。方法：選取2017年1月至12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院共有1 560例ACS患者行PCI手術(shù)，按就診順序納入489例經(jīng)血栓彈力圖證實(shí)存在氯吡格雷抵抗的患者進(jìn)行臨床觀察，根據(jù)不同抗血小板方案將其分為A組（n=127）、B組（n=209）和C組（n=153）。A組采用阿司匹林+氯吡格雷強(qiáng)化的抗血小板治療方案，B組采用阿司匹林+替格瑞洛的抗血小板治療方案，C組采用阿司匹林+氯吡格雷+銀杏酮酯的抗血小板治療方案。調(diào)整用藥后2周復(fù)查TEG，觀察3組腺苷二磷酸抑制率（ADP%）、花生四烯酸抑制率（AA%），比較用藥期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率（ADR）、3組抗血小板治療的藥物總費(fèi)用（元），考察隨訪6個(gè)月時(shí)主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率。結(jié)果：調(diào)整用藥后2周復(fù)查TEG發(fā)現(xiàn)，3組ADP%、AA%均較其調(diào)整用藥前明顯改善（P<0.05），3組組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），其中C組改善最佳（P<0.05）。3組抗血小板治療藥物總費(fèi)用分別是：A組440.30元，B組305.20元，C組307.44元。與B組比較，C組藥物總費(fèi)用沒(méi)有明顯增加。持續(xù)隨訪6個(gè)月，3組總ADR發(fā)生率分別是：A組為14.38%（22/127），B組為30.62%（61/209），C組為7.19%（11/153），3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中C組皮膚黏膜輕度出血發(fā)生率更低（P<0.05）。3組MACE發(fā)生率分別是：A組4.72%（6/127），B組0.48%（1/209），C組0.65%（1/153），3組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：銀杏酮酯聯(lián)合常規(guī)阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療可有效改善ACS患者PCI術(shù)后出現(xiàn)的氯吡格雷抵抗，可顯著降低血小板的聚集活性、降低出血率及近期MACE事件，且不會(huì)增加藥物費(fèi)用，故推薦這一方案在臨床合理應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 氯吡格雷抵抗;非ST段抬高心肌梗死;PCI術(shù)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療;銀杏酮酯;抗血小板藥物

Abstract Objective：To evaluate the value of ginkgolide ester combined with conventional dual antiplatelet regimen in clopidogrel resistance in patients with acute coronary syndrome（ACS）after percutaneous coronary intervention（PCI）.Methods：From January to December 2017，560 patients with ACS underwent PCI in Luhe Hospital of Beijing were selected.489 patients with clopidogrel resistance confirmed by thromboelastography were enrolled in this study according to the order of visit.They were divided into 3 study groups according to different antiplatelet regimens.Group A：127 cases were treated with aspirin plus clopidogrel intensified antiplatelet therapy.Group B：209 patients received antiplatelet therapy with aspirin plus tiryllo.Group C：153 cases were treated with aspirin plus clopidogrel plus ginkgolone.TEG was reexamined 2 weeks after adjusting the medication.Inhibition rate of adenosine diphosphate（ADP%）and inhibition rate of arachidonic acid（AA%）were observed in 3 groups.The incidence of adverse drug reactions（ADR）during 2 weeks of medication observation was compared among the 3 groups.The total drug cost of platelet therapy（RMB）and the incidence of MACE（Major adverse cardiovascular events）at 6 months of follow-up were investigated.Results：Two weeks after adjustment，TEG showed that ADP% and AA% in the 3 groups were significantly improved compared with those before adjustment（P<0.05），and there was significant difference among the 3 groups（P>0.05）.The improvement in group C was better（P<0.05）.The total cost of antiplatelet drugs in the 3 groups was 440.30 in group A，305.20 in group B and 307.44 in group C.Compared with group B，the total cost of antiplatelet drugs in group C did not increase significantly.During the 6 months followed-up period，the total ADR incidence of the 3 groups was 14.38%（22/127）in group A，30.62%（61/209）in group B and 7.19%（11/153）in group C，and there was significant difference among the 3 groups（P>0.05）.The incidence of mild skin and mucosal bleeding was lower in group C（P<0.05）.The incidence of MACE was 4.72%（6/127）in group A，0.48%（1/209）in group B and 0.65%（1/153）in group C.There was no significant difference among the 3 groups（P>0.05）.Conclusion：Ginkgo bilobate combined with conventional aspirin and clopidogrel antiplatelet therapy can effectively improve clopidogrel resistance in ACS patients after PCI.It can significantly reduce platelet aggregation activity，hemorrhage rate and recent MACE events，without increasing drug costs.Therefore，this scheme is recommended to be reasonable popularization and application in clinical practice.

Key Words Clopidogrel resistance; Non-ST segment elevation myocardial infarction（NSTEMI）; Percutaneous coronary intervention（PCI）; Ginkgolides; Antiplatelet drugs

中圖分類號(hào)：R256.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.07.059

流行病學(xué)資料顯示，近年來(lái)我國(guó)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–oronary Atherosclerotic Heart Disease，CHD）的年發(fā)病率逐年增高，且患者年齡趨于年輕化。急性冠脈綜合征（ACS）以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定為其基本病理特點(diǎn)，常見的臨床類型包括不穩(wěn)定心絞痛（Unstable Angina Pectoris，UAP）、非ST段抬高心肌梗死（Non ST Segment Elevation Miocardial Infarctio，NSTEMI）和ST段抬高心肌梗死（STEMI）。ACS嚴(yán)重威脅患者的健康和生命安全[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)是目前臨床治療ACS的重要手段。ACS患者經(jīng)PCI手術(shù)治療的圍術(shù)期需常規(guī)服用抗血小板藥物以改善患者血液高凝狀態(tài)，預(yù)防PCI術(shù)后支架內(nèi)再發(fā)血栓的形成，以及預(yù)防和降低心源性死亡等主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE）的發(fā)生率。常規(guī)的抗血小板藥物方案是阿司匹林十氯吡格雷雙聯(lián)藥物方案，患者需持續(xù)用藥至少1年。因患者存在個(gè)體的差異性，故這一常規(guī)雙聯(lián)抗血小板藥物方案的治療效應(yīng)因人而異，存在著較大的差異性[2-3]。部分患者會(huì)發(fā)生氯吡格雷抵抗[4]。本研究對(duì)ACS患者PCI術(shù)后出現(xiàn)氯吡格雷抵抗時(shí)采用3種不同抗血小板藥物方案治療，旨在探討一種能權(quán)衡治療效益-風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防的、合理有效的抗血小板藥物方案，為臨床制定個(gè)體化方案提供一定的參考數(shù)據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年1月至12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院接受PCI手術(shù)的ACS患者共1 560例，按就診順序納入489例PCI術(shù)后經(jīng)血栓彈力圖證實(shí)存在氯吡格雷抵抗的患者作為研究對(duì)象，其中男317例（64.83%），女172例（35.17%）;年齡38～81歲，平均年齡（60.4±7.2）歲。根據(jù)患者病情、基礎(chǔ)疾病及既往用藥史，并結(jié)合患者經(jīng)濟(jì)狀況及患者意愿確定其抗血小板藥物方案，并據(jù)此將489例患者分為A組（n=127）、B組（n=209）和C組（n=153）。3組患者年齡、性別、基礎(chǔ)并發(fā)癥（高血脂、高血壓、糖尿病）、病變血管數(shù)、腺苷二磷酸抑制率（ADP%）、花生四烯酸抑制率（AA%）等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理會(huì)審核備案（倫備[16-033/109]）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)制定的《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療專家共識(shí)》[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 患者均行PCI手術(shù)治療，術(shù)后規(guī)范化服用常規(guī)雙聯(lián)抗血小板藥物（阿司匹林+氯吡格雷）至少1周;經(jīng)TEG檢測(cè)結(jié)果證實(shí)存在氯吡格雷抵抗（在規(guī)律服用阿司匹林和或氯吡格雷的情況下，經(jīng)TEG檢測(cè)為不達(dá)標(biāo)：ADP%<30%）;臨床病歷資料完整;符合統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的要求?；颊呖山邮艹掷m(xù)、有效的隨訪，隨訪時(shí)間≥6個(gè)月（或隨訪至主要終點(diǎn)事件：死亡）。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 血小板計(jì)數(shù)絕對(duì)值<100×109/L。

凝血功能異常。有近期（1個(gè)月內(nèi)）顱內(nèi)、消化道、皮膚黏膜等活動(dòng)性出血的病史。既往合并嚴(yán)重肝、腎功能不全，血液系統(tǒng)的疾病。未完成2周全部治療（<90%全部用藥量）或漏服藥≥3次者。不能接受持續(xù)隨訪的。臨床資料不完整，不符合本次統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的要求。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 未按照治療計(jì)劃完成全部治療用藥（用藥量<90%）;觀察指標(biāo)的影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果不完整、不符合統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的要求;未獲得持續(xù)性、有效的隨訪結(jié)果數(shù)據(jù);其他研究者認(rèn)為會(huì)影響統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的情況。

1.6 治療方法

1.6.1 PCI手術(shù)圍術(shù)期用藥 3組患者入院后均經(jīng)冠心病二級(jí)預(yù)防和治療，繼續(xù)服用高血壓、糖尿病、高血脂等基礎(chǔ)疾病治療用藥。完善PCI手術(shù)前的各項(xiàng)檢查，PCI術(shù)前常規(guī)抗血小板治療（擇期PCI：抗血小板負(fù)荷量阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg;急診PCI：負(fù)荷量阿司匹林300 mg+氯吡格雷600 mg），術(shù)中靜脈推注肝素抗凝，術(shù)后口服抗血小板藥物阿司匹林100 mg/d+硫酸氫氯吡格雷片（薄膜衣）75 mg/d。

1.6.2 氯吡格雷抵抗后的抗血小板藥物方案 A組：氯吡格雷強(qiáng)化方案。阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷150 mg/d。B組：阿司匹林100 mg/d+替格瑞洛（替換氯吡格雷）方案。替換當(dāng)日給予替格瑞洛負(fù)荷量180 mg口服即刻，之后90 mg，2次/d。C組：阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷70 mg/d+銀杏酮酯120 mg/d。

1.7 觀察指標(biāo) 1）抗血小板效應(yīng)：調(diào)整用藥后2周復(fù)查TEG，檢測(cè)并比較3個(gè)組的ADP%、AA%[6]。TEG檢測(cè)的主要步驟：晨起空腹，抽取肘前靜脈血3 mL，置于含3.13%枸櫞酸鈉和肝素鉀的采血管內(nèi)，2 h內(nèi)送至院內(nèi)生化實(shí)驗(yàn)室。應(yīng)用全自動(dòng)TEG凝血分析儀（型號(hào)5000，Haemoscope）檢測(cè)，并由計(jì)算機(jī)軟件根據(jù)公式自動(dòng)計(jì)算后得出ADP%、AA%。2）安全性評(píng)價(jià)：比較2周用藥觀察期間，3組ADR發(fā)生率。ADR包括：呼吸系統(tǒng)、消化道癥狀，皮膚黏膜或顱內(nèi)出血事件等。3）預(yù)后評(píng)價(jià)：對(duì)全部患者均持續(xù)隨訪至少6個(gè)月或直至出現(xiàn)MACE主要終點(diǎn)事件（心源性死亡），比較3組MACE發(fā)生率。MACE包括：非致死性心肌梗死，心源性休克，再次血栓形成-需血運(yùn)重建行PCI術(shù)，心源性死亡（主要終點(diǎn)事件）。4）抗血小板藥物總費(fèi)用（元）核算：本研究中對(duì)3組調(diào)整用藥后的抗血小板藥物總費(fèi)用進(jìn)行核算和比較。單個(gè)抗血小板藥物的費(fèi)用，參照2017年院內(nèi)西藥房的零售價(jià)格，分別是：腸溶阿司匹林（德國(guó)拜耳公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078），15.4元/盒;硫酸氫氯吡格雷薄膜片（賽諾菲安萬(wàn)特公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083），108.29元/盒;替格瑞洛（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130020），140元/盒;銀杏酮酯滴丸（浙江九旭藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050393），23.93元/瓶。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)相關(guān)臨床文獻(xiàn)[7]，并根據(jù)臨床實(shí)際判定療效。AA%或ADP%≥75%，提示抗血小板藥物抑制率良好;AA%或ADP%為50%（含）～75%，提示抗血小板藥物抑制率有效;AA%或ADP%為30%（含）～50%，提示抗血小板藥物抑制率不佳;<30%，提示機(jī)體對(duì)抗血小板藥物抵抗。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組數(shù)據(jù)的比較采用F差分析，組間數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)數(shù)據(jù)分析采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（百分比）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組調(diào)整用藥前后抗血小板效應(yīng)比較 調(diào)整用藥后2周復(fù)查TEG發(fā)現(xiàn)，3組的ADP%、AA%均明顯高于其調(diào)整用藥前（均P<0.05），調(diào)整用藥后3組組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中C組與A組、B組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），A組和B組的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.2 隨訪期間3組ADR發(fā)生率比較 隨訪期間，3組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的ADR，未發(fā)生支架內(nèi)再次血栓形成、心源性死亡等MACE事件。3組ADR總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中C組出血率最低（P<0.05）。見表3。

2.3 隨訪期間3組MACE發(fā)生率比較 到本次研究數(shù)據(jù)收集截止時(shí)間，全部患者均獲得至少6個(gè)月的有效隨訪結(jié)果數(shù)據(jù)，患者均為存活狀態(tài)。63%患者為每半年定期到院復(fù)查，其余患者為主管醫(yī)生通過(guò)電話對(duì)患者進(jìn)行隨訪跟蹤，詳細(xì)詢問(wèn)患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的復(fù)查情況，記錄ADR及MACE事件。3組MACE總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.4 3個(gè)組的抗血小板藥物費(fèi)用比較 計(jì)算調(diào)整用藥2周3組抗血小板藥物的總費(fèi)用，可見與B組藥物總費(fèi)用比較，C組方案藥物總費(fèi)用沒(méi)有明顯增加。見表5、表6。

3 討論

ACS嚴(yán)重威脅患者健康、危及患者的生命。臨床上針對(duì)ACS患者的治療，首先是早期識(shí)別并對(duì)其施行急診PCI術(shù)，經(jīng)積極干預(yù)以期減輕患者心絞痛等癥狀，減輕對(duì)其心臟的損害、降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn);其次治療是針對(duì)其高血壓、高血脂等原發(fā)病，包括控制血壓、降血脂，給予抗心律失常藥物等，還需予抗血小板藥物以改善凝血狀態(tài)，鞏固PCI手術(shù)的效果和患者的預(yù)后。

ACS患者經(jīng)PCI手術(shù)治療后仍需持續(xù)抗血小板治療至少1年[7-8]。阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、雙嘧達(dá)莫等均為目前在臨床應(yīng)用較多的抗血小板藥物。盡管各個(gè)藥物的作用機(jī)制不完全相同，但其基本藥理作用均是抑制血小板環(huán)氧化酶的生長(zhǎng)，最終起到抑制血小板凝集活性的作用。

文獻(xiàn)資料[9-11]顯示，女性患者、吸煙、糖尿病、高脂血癥、年齡等均為引發(fā)氯吡格雷抵抗的高危影響因素。部分學(xué)者[12-13]認(rèn)為糖尿病是氯吡格雷抵抗的獨(dú)立影響因素。氯吡格雷系通過(guò)肝細(xì)胞色素P450同工酶，實(shí)現(xiàn)選擇性的抑制血小板聚集效應(yīng)[14]。多數(shù)學(xué)者[15-17]認(rèn)為氯吡格雷抵抗與患者自身體內(nèi)肝細(xì)胞色素P450酶CYP3A4的代謝活性，ADP受體P2Y12基因的多態(tài)性，及抗血小板藥物劑量、基線血小板的活性、患者個(gè)體差異（胃腸道的吸收）等因素具有相關(guān)性。文獻(xiàn)資料[18]顯示，PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗的發(fā)生率為29% ～45%。筆者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，予ACS患者PCI術(shù)后常規(guī)應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物治療方案，用藥5 d后復(fù)查TEG，約30%患者可出現(xiàn)氯吡格雷抵抗。氯吡格雷抵抗與PCI術(shù)后支架內(nèi)再發(fā)血栓等MACE事件有密切的關(guān)系。所以，PCI術(shù)后的再發(fā)血栓事件和抗血小板藥物治療中的出血風(fēng)險(xiǎn)高，此為臨床面臨和亟需解決的難題。

出現(xiàn)氯吡格雷抵抗時(shí)，需積極檢測(cè)血小板功能，調(diào)整和選擇更為合理有效的抗血小板藥物方案。這是PCI術(shù)后保障手術(shù)效果、使得患者獲得更好預(yù)后的關(guān)鍵。本研究中納入的觀察對(duì)象均為PCI術(shù)后復(fù)查TEG證實(shí)存在氯吡格雷抵抗的ACS患者。本研究中對(duì)氯吡格雷抵抗的定義為經(jīng)TEG檢測(cè)證實(shí)ADP%<30%。

目前西醫(yī)針對(duì)氯吡格雷抵抗主要有2種方案：1）調(diào)整氯吡格雷的劑量，因?yàn)楦邉┝康穆冗粮窭卓筛纳艫CS患者PCI術(shù)后的氯吡格雷抵抗。在本研究中，對(duì)PCI術(shù)后出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的ACS患者分別應(yīng)用了3種不同的方案。A組應(yīng)用的是氯吡格雷強(qiáng)化方案，即在常規(guī)阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板方案中加大了氯吡格雷的給藥劑量（75 mg→150 mg）。氯吡格雷給藥劑量加大，可能使患者發(fā)生牙齦出血、消化道出血等并發(fā)癥[19]。所以說(shuō)，第一種方案中增加了氯吡格雷的劑量，同時(shí)可能也加大了患者出血的風(fēng)險(xiǎn)。2）在臨床實(shí)踐中，因考慮到抗血小板藥物在不同患者體內(nèi)代謝的個(gè)體差異性，氯吡格雷抵抗時(shí)的調(diào)整抗血小板方案可將氯吡格雷用替格瑞洛所替代。本研究中B組患者即為應(yīng)用這一替格瑞洛代替氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板藥物方案。替格瑞洛為ADP受體P2Y12抑制劑，是一種新型、強(qiáng)效的抗血小板藥物。其作用機(jī)制是通過(guò)與P2Y12受體呈可逆性結(jié)合而發(fā)揮其抗血小板凝集的作用，因而用替格瑞洛后出現(xiàn)抗血小板藥物抵抗的可能性小?！短娓袢鹇迮R床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[20]中推薦將替格瑞洛用于復(fù)雜、多支病變的PCI術(shù)后的ACS患者。但替格瑞洛有增加PCI術(shù)后ACS患者發(fā)生顱內(nèi)出血等ADR的風(fēng)險(xiǎn)，故替格瑞洛應(yīng)慎用于老年患者，也禁用于既往有腦中風(fēng)病史患者。另外，筆者在臨床實(shí)踐中觀察到，氯吡格雷抵抗時(shí)應(yīng)用替格瑞洛的雙聯(lián)抗血小板方案，仍有部分患者會(huì)發(fā)生皮膚黏膜的輕度出血等不良事件。所以，替格瑞洛替代氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板方案在臨床的使用具有其局限性。

臨床實(shí)踐中在出現(xiàn)氯吡格雷抵抗后調(diào)整抗血小板藥物方案時(shí)，還可以采用在常規(guī)雙聯(lián)方案基礎(chǔ)上增加銀杏酮酯滴丸的中西藥結(jié)合三聯(lián)藥物方案。從中醫(yī)學(xué)角度分析，瘀血是出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的最重要病因[21]。中醫(yī)中藥對(duì)心血管、腦血管疾病的診療具有豐富的經(jīng)驗(yàn)。近年來(lái)關(guān)于復(fù)方丹參滴丸、麝香保心丸、通心絡(luò)膠囊、血府逐瘀膠囊、銀杏酮酯等中藥制劑治療冠心病、心絞痛的臨床報(bào)道也逐漸增多。銀杏酮酯滴丸是含有銀杏的有效成分-萜內(nèi)酯化合物的中藥制劑。萜內(nèi)酯化合物是天然的拮抗劑，可抗自由基，具有多種藥理作用。萜內(nèi)酯化合物可較好地改善冠脈流量、對(duì)缺血再灌注后的心肌損傷也具有良好的改善作用。臨床研究[22]證實(shí)，銀杏葉提取物中的各單體成分包括槲皮素、山柰酚、異鼠李素、銀杏內(nèi)酯等均有抑制血小板聚集作用。其中銀杏內(nèi)酯可以顯著抑制血小板的聚集及血小板磷酸二酯酶3（Phosphodiesterase 3，PDE-3）的活性。銀杏酮酯滴丸具有活血化瘀，通絡(luò)止痛的作用;與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，銀杏酮酯滴丸還具有協(xié)同抗血小板聚集的作用[23]。

在本研究結(jié)果中，調(diào)整用藥治療后2周復(fù)查TEG發(fā)現(xiàn)，3組ADP%、AA%均明顯高于調(diào)整用藥前的水平（均P<0.05）。C組與其他2組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而A組與C組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），此結(jié)果顯示，出現(xiàn)氯吡格雷抵抗后應(yīng)用3種不同的抗血小板藥物方案治療均可有效改善氯吡格雷抵抗，可降低血小板的反應(yīng)性，其中C組的改善效果最佳，說(shuō)明常規(guī)雙聯(lián)+銀杏酮酯的方案對(duì)血小板聚集的抑制作用最顯著。本研究中C組應(yīng)用的是常規(guī)雙聯(lián)抗血小板藥物基礎(chǔ)上增加銀杏酮酯的三聯(lián)中西藥結(jié)合方案，采用中藥制劑可彌補(bǔ)西藥方案中的局限性和不足，規(guī)避或減少了因西藥方案中藥物（氯吡格雷）引起或用藥量大等引起的不良反應(yīng)，同時(shí)又能充分發(fā)揮中藥制劑銀杏酮酯在改善血液微循環(huán)方面的獨(dú)特作用。

在本研究中，隨訪觀察期間發(fā)現(xiàn)，患者均未發(fā)生嚴(yán)重的ADR，3組總ADR發(fā)生率和皮膚黏膜輕度出血ADR發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），其中C組發(fā)生皮膚黏膜輕度出血的幾率最低，B組最高，說(shuō)明B組采用替格瑞洛替代氯吡格雷獲得了明顯的改善氯吡格雷抵抗的效果，但同時(shí)也增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)。

ACS患者PCI術(shù)后出現(xiàn)氯吡格雷抵抗更易發(fā)生心肌梗死等MACE事件，患者的預(yù)后不佳[24]。本研究中截止數(shù)據(jù)收集時(shí)間，患者均為存活狀態(tài)，3組均未發(fā)生心源性死亡的終點(diǎn)MACE事件。3組MACE事件總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究隨訪時(shí)間短有關(guān)。

本研究中對(duì)3種不同藥物方案的藥物總費(fèi)用經(jīng)核算后發(fā)現(xiàn)，與A組或B組比較，C組方案中的抗血小板藥物總花費(fèi)并沒(méi)有明顯增加，C組方案中的阿司匹林、氯吡格雷、銀杏酮酯在臨床應(yīng)用較為廣泛，均為國(guó)家醫(yī)保藥物目錄內(nèi)的藥品，故C組方案容易為患者所接受，使患者具有更好的依從性。

本研究尚有不足之處：本研究中納入的PCI術(shù)后出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的ACS患者的樣本量尚可，但研究設(shè)計(jì)方面并未采用隨機(jī)對(duì)照的方式將患者進(jìn)行分組，這在一定程度上降低了本研究統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果的可信度和數(shù)據(jù)可供參考的循證醫(yī)學(xué)級(jí)別。因本研究所用藥物方案均為臨床實(shí)踐中的藥物方案，故本研究可視為已上市藥物的擴(kuò)大IV期臨床觀察，本研究結(jié)果對(duì)臨床具有一定的實(shí)際意義。另外，本研究中目前對(duì)3組患者的隨訪時(shí)間較短，僅獲得近期隨訪結(jié)果，更多遠(yuǎn)期生存數(shù)據(jù)有待于繼續(xù)對(duì)患者進(jìn)行有效隨訪來(lái)獲得。

綜上所述，ACS患者PCI術(shù)后出現(xiàn)氯吡格雷抵抗時(shí)應(yīng)用銀杏酮酯聯(lián)合常規(guī)氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板藥物方案，可有效改善氯吡格雷抵抗，顯著降低血小板的聚集活性和皮膚膜輕度出血率，且不會(huì)增加近期MACE事件，這一中西醫(yī)結(jié)合抗血小板藥物方案是合理、有效和經(jīng)濟(jì)實(shí)用的，故具有臨床推廣價(jià)值。

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（2019-04-10收稿 責(zé)任編輯：芮莉莉）