玉液湯加減治療2型糖尿病患者對(duì)B細(xì)胞功能、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的影響

張娜 劉昊雯 張志英

摘要 目的：采用玉液湯加減治療2型糖尿病的患者并觀察其對(duì)B細(xì)胞功能、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的影響。方法：選取2017年1月至2017年12月德州市中醫(yī)院收治的2型糖尿病患者90例作為研究對(duì)象，根據(jù)就診的先后順序抽取隨機(jī)數(shù)字將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組45例。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療上予以口服鹽酸二甲雙胍緩釋片，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以玉液湯加減，療程3個(gè)月。在治療前與治療后，分別采集2組患者清晨空腹血液10 mL，使用全自動(dòng)生化分析儀對(duì)患者空腹血糖及餐后2 h血糖、血清膽固醇（TC）、三酰甘油（TG），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）進(jìn)行檢測(cè)。同時(shí)常規(guī)檢測(cè)空腹胰島素（Fasting Insulin，F(xiàn)INS）和分泌C肽（C-Peptide，C-P），根據(jù)公式分別計(jì)算HOMA-B細(xì)胞功能胰島素分泌指數(shù)（HOMA-Beta Cell Function Index，HBCI）和胰島素抵抗指數(shù)（Insulin Resistance Index，IRI）;以及由超聲科專人行頸部的頸動(dòng)脈血管彩超測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（Intima-media Thickness，IMT）。結(jié)果：治療后2組患者空腹血糖及餐后2 h血糖均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在治療結(jié)束后，患者的TG、TCHO、HDL-C、LDL-C水平均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;但觀察組與對(duì)照組在治療后的水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后2組患者的FINS、C-P、HBCI水平均明顯升高，IRI明顯降低（P<0.05），但在治療后，觀察組與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后2組患者的頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：玉液湯加減治療2型糖尿病患者提高B細(xì)胞功能，改善其頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度，延緩其大血管病變進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 玉液湯加減;2型糖尿病;B細(xì)胞功能;空腹胰島素;分泌C肽;HOMA-B細(xì)胞功能胰島素分泌指數(shù);胰島素抵抗指數(shù);頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度

Abstract Objective：To observe the effect of modified Yuye Decoction on type 2 diabetes mellitus and its effect on β cell function and carotid intima-media thickness.Methods：A total of 90 patients with type 2 diabetes in the internal medicine of Dezhou Hospital of Traditional Chinese Medicine were selected during the period of January 2017 to December 2017.The patients were selected as the treatment group and the control group respectively according to the sequence of medical treatment，with 45 cases in each group.The control group received oral administration of Metformin Hydrochloride Sustained Release Tablets on the basis of treatment.The treatment group was given Yuye Decoction on the basis of the control group for 3 months.Before and after treatment，two groups of patients with early morning blood 10 mL were collected，and the automatic biochemical analyzer was used to test the patients′ fasting blood glucose and postprandial 2 h blood sugar，serum cholesterol（TC），glycerin three fat（TG），high density lipoprotein cholesterol（HDL-C）and low density lipoprotein cholesterol（LDL-C）.At the same time，fasting insulin（FINS）and C peptide（C-Peptide，C-P）were measured.According to the formula，the function of HOMA-β cell function insulin secretion index（HOMA-Beta Cell function Index，HBCI）and insulin resistance index were calculated，and the specific human neck of the ultrasound department was carried out.Carotid artery INTIMA-MEDIATHICKNESS was measured by color Doppler ultrasound（IMT）.Results：After treatment，fasting blood glucose and postprandial 2 h blood glucose were significantly decreased in the 2 groups（P<0.05），and the treatment group was better than the control group（P<0.05）.After treatment，the levels of TG，TCHO，HDL-C and LDL-C were significantly lower than those before treatment（P<0.05），but there was no significant difference between the treatment group and the control group after treatment（P>0.05）.After treatment，the levels of FINS，C-P and HBCI in the 2 groups increased significantly，and the IRI decreased significantly（P<0.05），but after treatment，there was no significant difference between the treatment group and the control group（P>0.05）.After treatment，the carotid artery intima-media thickness of the two groups was significantly lower than before treatment（P<0.05），and the treatment group was better than the control group（P<0.05）.Conclusion：Modified Yuye Decoction in the treatment of type 2 diabetes patients can improve the function of beta cell，improve the thickness of the medial membrane of the carotid artery，and postpone the progress of the major vascular diseases.It has a vital role in the development of human health and social and economic development.

Key Words Modified Yuye Decoction; Type 2 diabetes; β cell function; Fasting insulin; Secreting C peptide; HOMA-β cell function insulin secretion index; Insulin resistance index; Carotid intima-media thickness

中圖分類號(hào)：R289.4;R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.07.028

我國2型糖尿病的病患人數(shù)增長迅速，其糖尿病患病率已達(dá)10.9%[1]。糖尿病的常見并發(fā)癥之一即引起大血管和微血管病變，其中以心腦血管疾病，動(dòng)脈粥樣硬化（包括頸動(dòng)脈及外周動(dòng)脈等）為主要大血管病變;以視網(wǎng)膜病變和腎血管性病變?yōu)橹饕⒀懿∽僛2]。糖尿病血管病變無論是大血管病變還是微血管病變都是因糖尿病并發(fā)癥中致死率、致殘率最高的主要原因。2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制主要由于胰島B細(xì)胞分泌功能異常和周圍組織胰島素作用不足引起的，其中B細(xì)胞在分泌胰島素（Insulin，INS）的同時(shí)，還分泌C肽（C-Peptide，C-P）。研究指出，HOMA-B細(xì)胞功能胰島素分泌指數(shù)（HOMA-B Cell Function Index，HBCI）和胰島素抵抗指數(shù)（Insulin Resistance Index，IRI）能有效評(píng)估B細(xì)胞功能[3]。而頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（Intima-media Thickness，IMT）作為預(yù)測(cè)心血管事件的替代終點(diǎn)指標(biāo)又能有效的監(jiān)測(cè)2型糖尿病患者的血管病變情況[4]。因此，如何有效防治糖尿病，延緩其大血管病變進(jìn)展，降低因糖尿病血管病變類并發(fā)癥的致死率和致殘率，對(duì)人類健康及社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展有著至關(guān)重要的作用。本研究采用玉液湯加減治療2型糖尿病患者，觀察其對(duì)B細(xì)胞功能和頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2017年12月德州市中醫(yī)院收治的2型糖尿病患者90例作為研究對(duì)象，根據(jù)就診的先后順序抽取隨機(jī)數(shù)字將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組45例。觀察組中男21例，女24例，年齡40～75歲，病程3～15年。對(duì)照組中男20例，女25例，年齡40～74歲，病程4～14年。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)在2013年制定的《中國2型糖尿防治指南》進(jìn)行制定[5];2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中糖尿病“氣陰兩虛癥”的相關(guān)內(nèi)容制定[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合以上制定的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)診斷、證候標(biāo)準(zhǔn)者;2）40≤年齡≤75歲;3）血糖控制較為穩(wěn)定者（空腹<9 mmol/L;餐后2 h<12 mmol/L）;4）經(jīng)超聲診斷伴有頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚者;5）簽署本研究知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）不符合本研究診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)者;2）年齡<40歲或>75周歲者;3）因其他疾病引起血糖增高者;4）合并有心、肝、腎等嚴(yán)重功能不全，或其他臟器嚴(yán)重疾患者;5）妊娠或哺乳期婦女;6）患有精神類疾患無法配合治療或不簽署知情同意書者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）未能按本研究的規(guī)定用藥或擅自使用其他治療藥物影響療效評(píng)定者;2）治療期間出現(xiàn)藥物過敏、不良反應(yīng)或病情加重需要進(jìn)一步治療者;3）患者拒絕治療或因其他原因退出治療者。

1.6 治療方法 1）2組患者均給予糖尿病常規(guī)診療方案，包括飲食控制，運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，藥物控制血壓、血脂等基礎(chǔ)治療;2）對(duì)照組：對(duì)照組在基礎(chǔ)治療上予口服鹽酸二甲雙胍緩釋片（北京萬輝雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20041986）治療;3）觀察組：在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上，給予玉液湯加減口服治療。整方如下：生山藥30 g、生黃芪15 g、知母18 g、生雞內(nèi)金6 g、葛根9 g、五味子9 g、天花粉12 g。加減：心悸失眠者，加柏子仁10 g、棗仁10 g;氣虛汗多者，加黨參、倍黃芪;潮熱盜汗者，加龍骨、牡蠣;小便頻數(shù)者，加生地黃、山茱萸。玉液湯加減藥物水煎得濃縮藥液200 mL，早晚溫服100 mL，治療療程3個(gè)月。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 生化指標(biāo)檢測(cè) 在治療前與治療后，分別采集2組患者清晨空腹血液10 mL，使用全自動(dòng)生化分析儀（貝克曼庫爾特AU5800）對(duì)患者相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。1）血糖檢測(cè)：使用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)患者治療前后的空腹血糖及餐后2 h血糖。2）脂代謝指標(biāo)檢測(cè)：其中采用酶比色法檢測(cè)血清膽固醇（TC）、三酰甘油（TG），使用直接測(cè)定法檢測(cè)高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），免疫比濁法檢測(cè)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。記錄相關(guān)數(shù)值并進(jìn)行分析。

1.7.2 B細(xì)胞功能檢測(cè) 常規(guī)檢測(cè)空腹胰島素（Fasting Insulin，F(xiàn)INS）和分泌C肽（C-Peptide，C-P），根據(jù)公式分別計(jì)算HOMA-B細(xì)胞功能胰島素分泌指數(shù)（HOMA-B Cell function Index，HBCI）和胰島素抵抗指數(shù)（Insulin Resistance Index，IRI），HBCI=20×FINS/（FPG-3.5）[7];IRI=（FINS-FPG）/22.5[8]。

1.7.3 頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度測(cè)量 由超聲科專人行頸部的頸動(dòng)脈血管彩超測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（Intima-media Thickness，IMT），采用多功能彩超診斷儀（EPIQ5，藥（械）準(zhǔn)字浙械注準(zhǔn)20152220013，美國飛利浦PHILIPS公司），以7～10 MHz為探頭測(cè)量頻率，測(cè)量部位為頸總動(dòng)脈球部膨大起始處10 mm內(nèi)最厚處，分別測(cè)量左右側(cè)上述同一位置連續(xù)測(cè)量3次，左右側(cè)合并數(shù)據(jù)取平均值納入統(tǒng)計(jì)。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 將HbA1c下降≥1%視為顯效;將HbA1c下降0.3% ～1%為有效;將HbA1c下降<0.3%為無效。其中顯效率+有效率為臨床有效率。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，使用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較運(yùn)用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血糖水平比較 治療后2組患者空腹血糖及餐后2 h血糖均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者脂代謝水平比較 治療結(jié)束后，患者的TG、TCHO、HDL-C、LDL-C水平均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;但觀察組與對(duì)照組在治療后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.3 2組患者B細(xì)胞功能比較 治療后2組患者的FINS、C-P、HBCI水平均明顯升高，IRI明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但在治療后，觀察組與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.4 2組患者頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度比較 在治療前后分別測(cè)量2組患者的頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度，治療后2組患者的頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者臨床有效率比較 觀察組患者治療有效率為93.33%（42/45），高于對(duì)照組的71.11%（32/45），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

2型糖尿病在中醫(yī)學(xué)中屬于“消渴”的范疇，其相關(guān)內(nèi)容最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中的記載，且其中對(duì)本病的病因病機(jī)更是有了一定程度的認(rèn)識(shí)。如在《素問·奇病論》中曰：“此肥美之所發(fā)化……甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”;《靈樞·五變》中云“五臟皆柔弱者，善病消癉”。唐·王熹《外臺(tái)秘要》曰“消渴者，……腎虛所致”。張景岳提出對(duì)消渴應(yīng)進(jìn)行陰陽虛實(shí)辨證論治，其《景岳全書·消渴論治》曰：“消證有陰陽，尤不可不察”，到了宋代《太平圣惠方》中更是將“消渴”分之為上、中、下三消，一舉為后世的診治奠定了理論基礎(chǔ)[9]?，F(xiàn)代中醫(yī)則認(rèn)為“消渴病”的主要發(fā)病機(jī)制可簡單概括為內(nèi)因及外因，內(nèi)因多為先天稟賦不足，外因則多以飲食不節(jié)、情志失調(diào)、外感邪毒等，內(nèi)外夾雜致脾胃損傷，外邪內(nèi)蘊(yùn)而生虛熱，灼傷氣陰，致氣陰兩傷，耗損陰津所致[10-11]。目前臨床上常用治療消渴病氣陰兩虛證的常用方劑是玉液湯，其出自于近現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)泰斗張錫純所著的《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》一書，書中在總結(jié)前人的醫(yī)學(xué)心得的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對(duì)消渴的病因病機(jī)進(jìn)行了詳細(xì)論述，“消渴一證，起于中焦而及于上下，因中焦病，而累及于脾，……致脾氣不能散精達(dá)肺則津液少，不能通調(diào)水道則小便無節(jié)，是以渴而多飲多溲”。其中認(rèn)為，消渴之為病，多因脾氣不升，真陰不足，故精氣無以升清，散精于肺，以布津潤口，故見口渴引飲，飲水不解;加之腎陰不足，膀胱不約，故多尿;脾腎皆虛，氣陰兩傷故氣短疲乏，脈虛無力。故方中重用山藥、黃芪為君，以補(bǔ)腎健脾、益氣生津，使津液得布;知母、天花粉為臣，以滋陰清熱，潤燥止渴;葛根、雞內(nèi)金為佐以助運(yùn)化水谷、升發(fā)脾胃之清陽，五味子則佐山藥以增強(qiáng)補(bǔ)腎固精之效，使腎氣得固，陰津得以收斂而縮尿。全方共用使之具有益氣生津，固腎止渴之功效。而在臨床實(shí)際應(yīng)用中，進(jìn)一步根據(jù)患者的個(gè)體化差異進(jìn)行辨證論治，對(duì)玉液湯進(jìn)行適當(dāng)加減，可進(jìn)一步提高臨床療效。孫天奇[12]的研究結(jié)果顯示，在使用加味玉液湯治療糖尿病腎病的患者后，雖在脂代謝等方面改善結(jié)果不明顯，但使用玉液湯的觀察組在腎功能、減少尿蛋白等方面改善均明顯優(yōu)于對(duì)照組。本研究的結(jié)果也證實(shí)，在結(jié)合使用玉液湯加減對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行干預(yù)后，其血糖控制、脂代謝水平等方面均較治療前和對(duì)照組明顯改善。

玉液湯加減對(duì)2型糖尿病患者血糖和血脂的改善作用可能與B細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。B細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)對(duì)葡萄糖水平的改變非常敏感，長期的葡萄糖水平改變可使B細(xì)胞功能對(duì)葡萄糖感應(yīng)途徑而激活凋亡信號(hào)，同時(shí)長期高糖血癥促進(jìn)新生反應(yīng)性活性氧簇（ROS），引起ROS慢性氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步破壞葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌水平形成糖毒性[13-14]。2型糖尿病患者血脂代謝水平異常，形成一定的脂毒性，這一脂毒性是指血中游離脂肪酸（FFA）水平升高后，脂肪組織的儲(chǔ)存能力超出負(fù)荷水平，此時(shí)過多的FFA逐漸轉(zhuǎn)化為三酰甘油并沉積于非脂肪組織中，過度沉積進(jìn)一步造成該組織的損傷[15]。升高的FFA不僅參與了胰島素抵抗的分子生物學(xué)反應(yīng)，而且能進(jìn)一步誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡和引起B(yǎng)細(xì)胞壞死，破壞B細(xì)胞功能[16]。胰島素MRNA水平及B細(xì)胞增殖和前凋亡作用與純化的人極低密度脂蛋白及低密度脂蛋白有至關(guān)重要的關(guān)系，這2種低密度脂蛋白均能降低B細(xì)胞增殖和前凋亡作用[17];而高密度脂蛋白通過抑制Caspase-3分裂及激活A(yù)KT/蛋白激酶β，進(jìn)而保護(hù)B細(xì)胞拮抗前凋亡。本研究結(jié)果顯示，玉液湯加減治療后2組患者的FINS、C-P、HBCI水平均明顯升高，IRI明顯降低（P<0.05），但在治療后，觀察組與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B細(xì)胞功能損傷不僅影響胰島素敏感組織，而且對(duì)血管壁有一定的影響。研究顯示B細(xì)胞功能損傷，導(dǎo)致ET升高，血管內(nèi)皮功能紊亂[18-19]。IMT作為預(yù)測(cè)心血管事件的替代終點(diǎn)指標(biāo)又能有效的監(jiān)測(cè)2型糖尿病患者的血管病變情況。本研究結(jié)果顯示，玉液湯加減治療后2組患者的頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度均較治療前明顯降低，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，提示玉液湯加減可降低血管病變的風(fēng)險(xiǎn)。

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（2018-07-30收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）