桂枝芍藥知母湯加減治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效及其對程序性死亡分子 配體-1表達的影響

朱波 楊艷 蘇仁意

摘要 目的：探討桂枝芍藥知母湯加減治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效及其對程序性死亡分子配體-1（PD-L1）表達的影響。方法：選取2016年5月至2018年1月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽市第一人民醫(yī)院收治的符合納入條件的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者116例，按照數(shù)字隨機表法將患者分為對照組和觀察組，每組58例。對照組來氟米特初始50 mg，3 d后改維持量20 mg口服;潑尼松片10 mg，1次/d，口服;雙氯芬酸鈉緩釋片20 mg，1次/d，口服。觀察組雙氯芬酸鈉緩釋片20 mg，1次/d，口服，加用桂枝芍藥知母湯加減治療，均連續(xù)治療8周。比較2組治療前、治療末在關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、疼痛視覺模擬評分（VAS評分）、紅細胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）指標變化情況，比較治療前、治療4周、治療8周后PD-L1水平，對治療期間不良反應(yīng)進行歸納，治療結(jié)束后進行療效觀察。結(jié)果：2組患者治療前關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、VAS評分、ESR、CRP、RF比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），完成治療方案后，2組患者以上指標較治療前均顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后觀察組患者以上指標顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。2組患者治療前PD-L1比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療4周、8周后較治療前2組PD-L1均顯著下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組在胃腸道癥狀、色素沉著、皮下出血、皮疹發(fā)生率上均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者臨床控制率、治療有效率為43.1%、87.93%，顯著高于對照組的31.03%、75.86%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：桂枝芍藥知母湯加減能提高類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效，減少不良反應(yīng)，可能和該藥物能抑制炎性反應(yīng)，抑制PD-L1表達有關(guān)。

關(guān)鍵詞 桂枝芍藥知母湯;常規(guī)西醫(yī)治療;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;臨床癥狀積分;炎性反應(yīng)遞質(zhì);程序性死亡分子配體-1;臨床療效;藥物不良反應(yīng)

Abstract Objective：To explore the effects of Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction on rheumatoid arthritis and its influence on the expression of PD-L1 protein.Methods：A total of 116 patients with rheumatoid arthritis who were admitted to Xiangyang First People′s Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine from May 2016 to January 2018 were divided into a control group（58 cases）and an observation group（58 cases）according to the order of treatment.In the control group，leflunomide was given orally at a dose of 50 mg at the beginning and 20 mg at the end of 3 days，prednisone tablets at a dose of 10 mg once a day，and diclofenac sodium sustained-release tablets at a dose of 20 mg once a day.The observation group was given diclofenac sodium sustained-release tablets 20 mg，once a day oral，plus Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction modified treatment，continuously treated for 8 weeks.The changes of joint tenderness，joint swelling，morning stiffness，VAS score，ESR，CRP and RF were compared between the 2 groups before and after treatment，and the programmed death receptor（PD-L1）protein was compared before treatment，4 weeks after treatment and 8 weeks after treatment.The levels of adverse reactions were summarized during the treatment period and the curative effect was observed after the treatment.Results：There was no significant difference in the number of tenderness，swelling，morning stiffness，VAS score，ESR，CRP and RF between the 2 groups before treatment（P>0.05）.After the treatment，the above indexes of the 2 groups were significantly decreased than those before treatment（P<0.05）.At the end of treatment，the above indexes of the observation group were significantly lower than those of the control group（P<0.05）.There was no significant difference in PD-L1 between the 2 groups before treatment（P>0.05）.After 4 and 8 weeks of treatment，the level of PD-L1 in the observation group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）.The incidence of gastrointestinal symptoms，pigmentation，subcutaneous hemorrhage and rash in the observation group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）.The clinical control rate and total effective rate of the observation group were 43.1% and 87.93%，which were significantly higher than those of the control group（31.03% and 75.86%，P<0.05）.Conclusion：Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction can improve the efficacy of rheumatoid arthritis and reduce adverse reactions，which may be related to the drug can inhibit inflammation and the expression of PD-L1 protein.

Key Words Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction; Conventional western medicine treatment; Rheumatoid arthritis; Clinical symptom score; Inflammatory factors; PD-L1 protein expression; Clinical efficacy; Adverse drug reactions

中圖分類號：R289.5;R593.2 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.07.022

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種自身免疫性疾病，特征是慢性對稱性多關(guān)節(jié)炎，以雙側(cè)手、腕、踝和足關(guān)節(jié)受累，伴有發(fā)熱、貧血、皮下結(jié)節(jié)等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。RA男女比例為1∶ 3，發(fā)病率為22～60/10萬，發(fā)病高峰期為30～50歲[1]。目前RA治療關(guān)鍵是防止關(guān)節(jié)破壞，保護關(guān)節(jié)功能，最大程度提高患者生命質(zhì)量。中醫(yī)將此病歸屬為“尪痹”范疇，認為正氣不足是根本原因，邪氣入侵是重要條件，病機特點是本虛標實，其發(fā)病關(guān)鍵是正氣不足，感風(fēng)、寒、濕、熱等邪氣所致，因類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病久氣血周流不暢，內(nèi)生痰瘀，痰瘀互結(jié)，和外邪相合，阻閉經(jīng)絡(luò)則深入骨髓，病根難除[2]。西醫(yī)治療RA以控制癥狀，改善病情進展為主，但不良反應(yīng)明顯，而中醫(yī)強調(diào)辨證論治，調(diào)整機體功能。古籍稱“諸肢節(jié)疼痛，身體羸弱，腳腫如脫，溫溫欲吐，桂枝芍藥知母湯主之”。方中桂枝、附子溫經(jīng)散寒止痛;麻黃、生姜祛風(fēng)散寒、通陽宣痹;白術(shù)、防風(fēng)祛風(fēng)除濕;知母、芍藥養(yǎng)陰清熱、緩解止痛。全方能祛風(fēng)散寒、除濕通絡(luò)清熱?，F(xiàn)代藥理學(xué)認為該方能抑制破骨細胞激活和分化，減少滑膜細胞增殖，誘導(dǎo)滑膜細胞凋亡，從而緩解RA病情進展。本研究發(fā)現(xiàn)采用桂枝芍藥知母湯加減治療RA在提高生命質(zhì)量，改善臨床癥狀體征，抑制炎性反應(yīng)，提高療效上有獨特優(yōu)勢?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月至2018年1月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽市第一人民醫(yī)院收治的符合納入條件的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者116例，按照數(shù)字隨機表法將患者分為對照組和觀察組，每組58例。2組患者性別、年齡、病程、晨僵持續(xù)時間、紅細胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、中醫(yī)證型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準實施，批件號：2016年第9號。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷符合美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的診斷標準。即有以下7項標準：1）晨僵至少1 h，持續(xù)6周以上;2）3個及以上關(guān)節(jié)腫脹，持續(xù)6周以上;3）腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)腫脹，持續(xù)6周以上;4）對稱性腫脹，持續(xù)6周以上;5）皮下結(jié)節(jié);6）手X線片改變?yōu)殛P(guān)節(jié)間隙狹窄或骨質(zhì)疏松;7）類風(fēng)濕性因子陽性，滴度大于1∶ 32。符合西醫(yī)RA診斷標準后，由臨床經(jīng)驗豐富的中醫(yī)師按照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語國家標準（證候部分）》中的辨證標準對患者進行中醫(yī)辨證：風(fēng)寒濕阻：關(guān)節(jié)腫脹疼痛，痛有定處，晨僵屈伸不利，遇寒則痛劇，局部畏寒伯冷。舌苔薄白，脈浮緊或沉緊。風(fēng)濕熱郁：關(guān)節(jié)紅腫疼痛如燎，晨僵，活動受限。兼有惡風(fēng)發(fā)熱，有汗不解，心煩口渴，便干尿赤。舌紅，苔黃或燥，脈滑數(shù)。痰瘀互結(jié)：關(guān)節(jié)漫腫日久，僵硬變形，屈伸受限，疼痛固定，痛如錐刺，晝輕夜重，口干不欲飲。舌質(zhì)紫暗，苔白膩或黃膩，脈細澀或細滑。腎虛寒凝：關(guān)節(jié)疼痛腫脹，晨僵，活動不利，畏寒伯冷，神倦懶動，腰背酸痛，俯仰不利，天氣寒冷加重。舌淡胖，苔白滑，脈沉細[3-4]。

1.3 納入標準 1）符合西醫(yī)RA診斷標準及中醫(yī)風(fēng)寒濕阻證、風(fēng)濕熱郁證、痰瘀互結(jié)證、腎虛寒凝證者;2）無藥物過敏史者;3）年齡20～70歲;4）患者了解參加此次研究利弊，具備條件配合研究方案中各項配合工作條件，并愿意配合各項研究工作，簽署知情同意書[5]。

1.4 排除標準 1）合并其他風(fēng)濕病者如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等;2）哺乳期或妊娠期婦女;3）嚴重肝腎功能損害者;4）完全RA患者，關(guān)節(jié)嚴重畸形，喪失活動能力者。

1.5 脫落與剔除標準 1）無法按照既定治療方案治療者;2）無法獲得完整隨訪者。

1.6 治療方法 對照組常規(guī)西藥治療，藥物組成有來氟米特（蘇州長征-欣凱制藥有限公司，國藥準字H20053117），初始50 mg，3 d后改維持量20 mg口服;潑尼松片（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H12020689）10 mg，1次/d口服;雙氯芬酸鈉緩釋片（四川華新制藥有限公司，國藥準字H19991402）20 mg，1次/d，口服。觀察組雙氯芬酸鈉緩釋片（四川華新制藥有限公司，國藥準字H19991402）20 mg，1次/d，口服，加用桂枝芍藥知母湯加減治療。主方藥物有桂枝20 g、知母50 g，生姜、白術(shù)、芍藥、防風(fēng)各15 g;麻黃、甘草、炮附子各10 g。另外隨證加減，上肢腫脹明顯加羌活、桑枝各20 g;下肢腫脹加獨活、牛膝各30 g;疼痛明顯加金銀花、連翹各10 g;發(fā)熱加生石膏、黃柏各10 g;神疲乏力加黃芪、茯苓各10 g;風(fēng)寒濕阻證加薏苡仁、獨活各10 g;風(fēng)濕熱郁證加澤瀉、防己各10 g;痰瘀互結(jié)證加當(dāng)歸、川芎各10 g;腎虛寒凝證加桑寄生、杜仲各10 g。以上藥物水煎煮，取汁400 mL，分早晚2次服完。2周為1個療程，共治療8周，8周無效則更換其他方法，退出試驗。

1.7 觀察指標 比較2組患者治療前、治療末在關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、疼痛視覺模擬評分（VAS）、紅細胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）變化并比較。比較治療前、治療4周、治療8周在PD-L1水平;收集治療過程中2組患者藥物不良反應(yīng)情況并比較，完成治療后，對2組患者的臨床療效進行評定并比較[6-7]。

關(guān)節(jié)壓痛數(shù)等評價關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)以壓痛和腫脹數(shù)目為準，由一名經(jīng)驗豐富的副主任以上進行統(tǒng)計。晨僵時間以晨起手指不能自主活動至能自主活動時間為準，由副主任以上統(tǒng)計。VAS評分采用由一把標有0～10刻度的尺子，讓患者將自己對疼痛感覺表示在尺子上，分數(shù)越高則疼痛越明顯[8]。ESR、CRP、RF則根據(jù)患者實驗室檢查數(shù)值為準。CRP采用比濁沉淀法，ESR采用魏氏法，RF采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法。檢測方法參照《全國臨床檢驗操作規(guī)程（第四版）》進行，操作流程嚴格按照說明書進行。

PD-L1指標檢測：患者治療前、治療4周、治療8周后觀察在PD-L1水平情況，采用新鮮血液5 mL，離心5 min，去除上層清液300 μL，加入抗體PD-L1抗體，混溶振蕩，避光30 min，振蕩紅細胞溶解，加入PBS，然后上機檢測，根據(jù)數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

藥物不良反應(yīng)監(jiān)測收集：治療過程中指導(dǎo)患者觀察藥物不良反應(yīng)，如胃腸道癥狀、色素沉著、皮下出血、皮疹等，一旦出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)應(yīng)及時報告，經(jīng)醫(yī)生評估后覺得是否繼續(xù)治療或者采取處理措施，每周監(jiān)測1次患者肝腎功能。

1.8 療效判定標準 參照中國中醫(yī)藥管理局制定的《中醫(yī)病癥診斷療效標準》《中藥新藥臨床研究指南》等制定的臨床療效評定標準：臨床控制為臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≧95%;顯效為臨床癥狀體征明顯改善，證候積分減少70% ～95%;有效為臨床癥狀、體征有所改善，證候積分減少30% ～70%;無效為未達到上述標準[9]。臨床治療有效率=痊愈率+顯效率+有效率。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料用率表示，行χ2檢驗。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、VAS評分、ESR、CRP、RF比較 治療前2組患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、VAS評分、ESR、CRP、RF比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），完成治療方案后，2組患者以上指標較治療前均顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療末觀察組患者以上指標顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者PD-L1水平比較 2組患者治療前PD-L1比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療4周、8周后較治療前2組PD-L1均顯著下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者藥物不良反應(yīng)比較 觀察組在胃腸道癥狀、色素沉著、皮下出血、皮疹發(fā)生率上均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者臨床療效比較 完成治療后觀察組患者臨床控制率、治療有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

RA主要侵犯外周關(guān)節(jié)，能引起局部滑膜增生，炎性細胞浸潤、侵犯軟骨和骨組織，導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞、畸形和功能喪失，其中5～10年致殘率為60%，30年致殘率為90%。古籍稱“諸痹，由營衛(wèi)先虛，腠理不密，凝澀，成為痹”?！氨哉?，以濕熱為源，風(fēng)寒為兼，三氣合而為痹”。故在治療上要調(diào)節(jié)營衛(wèi)、祛除外邪、益氣養(yǎng)血、補養(yǎng)肝腎、健脾化痰和活血通絡(luò)[10]。

西醫(yī)在治療上以抑制炎性反應(yīng)，同時應(yīng)用非甾體抗炎藥抗炎止痛，減輕癥狀。來氟米特能抑制甲酰基轉(zhuǎn)移酶活性，能抑制白細胞介素表達，抑制CRP、ESR活性，但其不良反應(yīng)多，胃腸道反應(yīng)、皮疹、肝損害、色素沉著等發(fā)生率較高。而潑尼松片長期應(yīng)用會造成骨質(zhì)疏松等情況，故限制其應(yīng)用[11-12]。

桂枝芍藥知母湯具有祛風(fēng)散寒除濕、溫陽行痹、柔筋定痛功效，其對關(guān)節(jié)游走性疼痛，形體消瘦、關(guān)節(jié)腫大，病程長，反復(fù)發(fā)作者療效較好。在本方中，桂枝具有溫陽通脈。利血脈、化瘀滯、調(diào)營衛(wèi)而止痛;芍藥能養(yǎng)血柔肝，養(yǎng)陰而緩痹痛，和桂枝同用能調(diào)氣血、走關(guān)節(jié)、利血脈、散瘀緩急止痛;知母清熱除煩、滋陰潤燥、利關(guān)節(jié)，能輔助溫陽散寒功效。麻黃宣通利關(guān)節(jié)，促使寒濕從毛竅而出，為引經(jīng)發(fā)散藥[13];附子溫陽散寒，勝濕止痛，和麻黃、桂枝相配，善療肢節(jié)風(fēng)寒濕;生姜散寒祛風(fēng)，和防風(fēng)配伍能散寒祛濕;白術(shù)祛風(fēng)濕，健脾益氣，促使正氣祛邪外出，甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，能溫經(jīng)通陽、祛風(fēng)散寒勝濕、兼益氣、養(yǎng)陰清熱、表里兼顧，且溫散不傷陰，養(yǎng)陰而不礙陽[14]。故該方綜合RA的內(nèi)外因，通過調(diào)和營衛(wèi)、扶正驅(qū)邪逐一消除病患，且在治療中既病防變，充分體現(xiàn)中醫(yī)整體觀念。現(xiàn)代藥理學(xué)稱，該方能促使異常的炎性指標如CRP、ESR分泌功能恢復(fù)正常，能抑制異常增殖的T淋巴細胞，能抑制滑膜炎性細胞浸潤，巨噬樣A型細胞增殖和纖維組織增生，能改善滑膜炎，抑制滑膜血管內(nèi)皮因子表達，能抑制明膠酶表達，降低RA嚴重程度，抑制軟骨破壞[15-16]。

RA是一種自身抗體，最早也是最廣泛的應(yīng)用RF的血清學(xué)指標，報道稱，RA體內(nèi)存在大量的病理性血管新生，桂枝芍藥知母湯能減少VEGF水平，能促使新生血管形成，阻斷RA慢性增生性滑膜炎和血管翳形成。桂枝能抑制補體活性，白芍抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，促使胸腺細胞分裂素反應(yīng)和白細胞介素，故RF得到控制[17]。RA發(fā)病時CD4+細胞活性增殖，分泌多種細胞因子，繼而巨噬細胞、B細胞等被啟動，啟動B細胞可產(chǎn)生類風(fēng)濕因子，內(nèi)皮細胞產(chǎn)生黏附因子，誘導(dǎo)炎性細胞浸潤關(guān)節(jié)，巨噬細胞遷移進入滑膜增生，誘導(dǎo)滑膜產(chǎn)生大量的細胞因子、炎性反應(yīng)遞質(zhì)，促使軟骨和骨破壞[18-20]。

PD-L1是一種免疫反應(yīng)負性調(diào)控途徑參與的自身免疫性物質(zhì)，和配體產(chǎn)生直接作用從而傳導(dǎo)下游信號，抑制細胞增殖和細胞因子生成，達到下調(diào)免疫反應(yīng)，實現(xiàn)免疫耐受作用。PD-L1和RF發(fā)生特異性反應(yīng)，降低PD-L1受體，導(dǎo)致細胞負性調(diào)控信號而過度活化、增殖，引起自身組織免疫病理損傷[19]。

綜上所述，應(yīng)用桂枝芍藥知母湯后在關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、VAS評分、ESR、CRP、RF上顯著下降，同時在PD-L1上也得到很好抑制，同時在不良反應(yīng)上明顯減少，這和中醫(yī)藥不良反應(yīng)相對低，對全身關(guān)節(jié)影響小相關(guān)，加上臨床控制率得到大幅度提高，這說明中醫(yī)藥輔助治療RA可作為該疾病的重要方案之一。

參考文獻

[1]陳震霖，張碩.加減桂枝芍藥知母湯合益腎除濕丸治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].中成藥，2017，39（7）：1539-1541.

[2]李同朝.桂枝芍藥知母湯治療寒熱錯雜型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2017，36（7）：12-13.

[3]郉明祥.加減桂枝芍藥知母湯聯(lián)合益腎除濕丸治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效果分析[J].湖北民族學(xué)院學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2018，35（2）：68-69.

[4]張晨耀.加減桂枝芍藥知母湯治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床探討[J].中外醫(yī)療，2016，35（36）：169-171.

[5]謝潔輝.桂枝芍藥知母湯加減治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效及ESR、CCP變化分析[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，26（9）：54-55.

[6]趙萬輝，王澤筠，亓琳，等.抗CCP抗體和抗MCV抗體等多種檢測對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷價值[J].檢驗醫(yī)學(xué)，2017，32（11）：975-978.

[7]徐丹，高明利，于靜，等.中西醫(yī)結(jié)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效[J].世界中醫(yī)藥，2018，13（1）：83-87.

[8]楊英.中醫(yī)針刺聯(lián)合中藥綜合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床效果分析[J].中國實用醫(yī)藥，2015，10（23）：183-184.

[9]李萬光.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)辨治體會[J].中醫(yī)臨床研究，2016，8（10）：39-41.

[10]于萬輝.中西醫(yī)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的216例臨床研究[J].養(yǎng)生保健指南，2017，8（38）：87.

[11]李明哲.羌活勝濕湯加減結(jié)合中醫(yī)康復(fù)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床觀察[J].現(xiàn)代養(yǎng)生（下半月版），2017，2（7）：187-188.

[12]肖勇.老年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者中醫(yī)治療的臨床效果研究[J].中國高等醫(yī)學(xué)教育，2016，4（5）：136-137.

[13]谷儉.40例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的辯證治療療效觀察[J].中國保健營養(yǎng)，2018，28（16）：276.

[14]張金鐘.桂枝芍藥知母湯配合推拿在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中的應(yīng)用效果及安全性研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管?。ㄟB續(xù)型電子期刊），2017，5（25）：151-152.

[15]周茂平.桂枝芍藥知母湯加減治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].雙足與保健，2017，26（17）：176-177.

[16]王延軍.桂枝芍藥知母湯加減治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎72例療效分析[J].大家健康（中旬版），2017，11（9）：23-24.

[17]何友平.桂枝芍藥知母湯加減對痹證的治療[J].中國保健營養(yǎng)，2017，27（31）：259.

[18]龐璽振.桂枝芍藥知母湯加味治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎70例效果評價[J].雙足與保健，2018，27（10）：171-172.

[19]劉芳芳.NOD小鼠中B細胞表面PD-L1的表達及對自身反應(yīng)性T細胞抑制作用的研究[D].西安：第四軍醫(yī)大學(xué)，2016.

[20]Ray A，Das DS，Song Y et al.Targeting PD1-PDL1 immune checkpoint in plasmacytoid dendritic cell interactions with T cells，natural killer cells and multiple myeloma cells[J].Leukemia，2015，29（6）：1441-1444.

（2018-08-24收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）