益腎調(diào)氣法治療腎虛肝郁型抑郁癥的多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究

曲淼 孫文軍 徐向青

摘要 目的：觀察益腎調(diào)氣法中藥復(fù)方治療腎虛肝郁型抑郁癥的臨床療效。方法：選取2008年1月至2010年12月在全國(guó)5家三甲醫(yī)院和1家精神專(zhuān)科醫(yī)院收治的抑郁癥腎虛肝郁證的患者216例作為研究對(duì)象，進(jìn)行多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究，觀察組采用益腎調(diào)氣法中藥“頤腦解郁方”，對(duì)照組采用鹽酸氟西汀，治療6周，并進(jìn)行HAMD抑郁量表、中醫(yī)證候量表療效評(píng)價(jià)研究，驗(yàn)證益腎調(diào)氣法中藥的療效。結(jié)果：本研究共納入患者216例，脫落11例，剔除4例，最終201例完成臨床試驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：1）觀察組6周有效率為90%，西藥組為77%;2）中藥起效時(shí)間明顯快于西藥氟西汀組，7天即開(kāi)始起效，至第2周時(shí)有效率達(dá)到63.6%，而西藥氟西汀組則在2周時(shí)有效率僅為18.9%;3）觀察組未發(fā)現(xiàn)頭暈、失眠、胃腸道反應(yīng)和激發(fā)自殺行為及肝腎損害等明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：益腎調(diào)氣法中藥頤腦解郁方對(duì)于腎虛肝郁型抑郁癥具有肯定的療效，具有起效快、療效好、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)。

關(guān)鍵詞 益腎調(diào)氣法;抑郁癥;頤腦解郁方;多中心;隨機(jī)對(duì)照;鹽酸氟西汀;抑郁量表;中醫(yī)證候

Abstract Objective：To observe the clinical effect of benefiting kidney and regulating qi Chinese medicine compound on depression of kidney deficiency and liver stagnation type.Methods：A total of 216 patients with depression with kidney deficiency and liver stagnation syndrome were enrolled in 5 top-three hospitals and 1 psychiatric hospital from January 2008 to December 2010.A multicenter，randomized，controlled study was conducted.The observation group was treated with benefiting kidney and regulating qi method “Yinao Jieyu Decoction”，and the control group was treated with fluoxetine hydrochloride for 6 weeks.The HAMD Depression Scale and TCM Syndrome Scale Efficacy Evaluation Study was carried out to verify the efficacy of Chinese medicine of benefiting kidney and regulating qi.Results：A total of 216 patients were enrolled in the study，11 were lost，4 were excluded，and 201 patients completed the clinical trial.The statistical results showed that： 1）the effective rate of the observation group was 90% at 6 weeks，and that of the western medicine group was 77%. 2）the onset time of Chinese medicine was significantly faster than that of the western medicine fluoxetine group，and it began to take effect in 7 days，reaching to 63.6% until the 2nd week，while the western medicine fluoxetine group had an effective rate of only 18.9% at 2 weeks. 3）The observation group did not show side effects of dizziness，insomnia，gastrointestinal reactions，suicidal behavior and liver and kidney damage.Conclusion：Benefiting kidney and regulating qi Chinese medicine Yinao Jieyu Decoction has a positive effect on kidney deficiency and liver stagnation syndrome depression，and has the advantages of quick onset，good curative effect and small side effects.

Key Words Benefiting kidney and regulating qi method; Depression; Yinao Jieyu Decoction; Multicenter; Randomized controlled; Fluoxertine hydrochloride; Depression scale; TCM syndrome

中圖分類(lèi)號(hào)：R277.7;R749.4+1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.07.018

抑郁癥（Depression）是指以顯著而持久的情緒低落、活動(dòng)能力減退、思維與認(rèn)知功能遲緩為主要臨床特征的一類(lèi)心境障礙，具有發(fā)病率高、自殺率高、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，已經(jīng)成為被廣泛關(guān)注和亟待解決的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問(wèn)題[1]。調(diào)查表明，美國(guó)抑郁患病率高達(dá)17%，而中國(guó)患病率也達(dá)到9%，造成患者工作生活能力的嚴(yán)重受損，被WHO列為非致命健康損失最大的疾病[1、2]。目前抗抑郁治療的主流仍為藥物治療，其中化學(xué)藥物療效較肯定，但僅能達(dá)到69%的有效率[3]，而且長(zhǎng)期服用具有一定的不良反應(yīng)，造成患者依從性差，難以堅(jiān)持長(zhǎng)期服藥，但是停藥后又會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)、戒斷反應(yīng)、再次服藥周期增加的問(wèn)題[4]，因此，眾多研究者逐漸趨向于從傳統(tǒng)中醫(yī)藥中尋找解決方案。

中醫(yī)藥療法立足于整體調(diào)節(jié)，具有理法方藥的靈活性和藥效的安全性等特點(diǎn)。前期研究發(fā)現(xiàn)，腎虛肝郁證是抑郁癥的常見(jiàn)證候類(lèi)型，臨床應(yīng)進(jìn)行益腎調(diào)氣法的治療。為了驗(yàn)證療效，本研究團(tuán)隊(duì)采用多中心、隨機(jī)、對(duì)照的方法，在全國(guó)6家分中心進(jìn)行了規(guī)范的臨床試驗(yàn)，以明確益腎調(diào)氣法中藥對(duì)于抑郁癥的療效、不良反應(yīng)及生命質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 來(lái)自全國(guó)東西南北中5家綜合醫(yī)院（北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院）和1家精神專(zhuān)科醫(yī)院（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院）、抑郁門(mén)診的患者，診斷為抑郁癥腎虛肝郁證的患者240例。病例收集時(shí)間為2008年1月1日至2010年12月31日。本研究通過(guò)了北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員的倫理審查（倫理審批號(hào)：XJKTPJ-BYZSY-2016-01）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)精神衛(wèi)生協(xié)會(huì)2003年頒布的DSM-4-R標(biāo)準(zhǔn)[5]：1）在同1個(gè)2周時(shí)期內(nèi)，出現(xiàn)與以往功能不同的明顯改變，表現(xiàn)為下列5項(xiàng)以上，其中至少1項(xiàng)是a.心境抑郁，或b.喪失興趣或樂(lè)趣。注：癥狀的誘因不可歸為一般軀體疾病。a.每天大多數(shù)時(shí)間存在心境抑郁;b.明顯地喪失興趣或樂(lè)趣;c.顯著的體質(zhì)量下降或增加;d.失眠或嗜睡;e.精神躁動(dòng)或遲滯;f.虛弱或精力不足;g.感到?jīng)]有價(jià)值，或過(guò)度自責(zé);h.思考能力減弱;i.反復(fù)想到死亡。2）這些癥狀不符合混合發(fā)作的標(biāo)準(zhǔn)。3）這些癥狀產(chǎn)生了臨床上明顯的痛苦煩惱，或在社交、職業(yè)，或其他重要方面的功能缺損。4）這些癥狀并非由于某種物質(zhì)或一般軀體性疾病所導(dǎo)致的直接生理效應(yīng)。5）這些癥狀不可能歸于離喪;后者即，在失去所愛(ài)者后出現(xiàn)這些癥狀并持續(xù)2個(gè)月以上，其特點(diǎn)為顯著的功能缺損、病態(tài)地沉湎于生活無(wú)價(jià)值、自殺意念、精神病性癥狀、或精神運(yùn)動(dòng)性遲緩。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)――《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)疾病診療指南》[6]，腎虛肝郁證的具體內(nèi)容如下。1）主證：神情抑郁為主，兼見(jiàn)興趣索然，煩躁，思維遲緩，疲乏無(wú)力，失眠，善忘，性欲減退，食欲下降。2）兼證：悲觀失望，疏懶退縮，腰膝酸軟，畏寒，嗜睡，胸脅脹満，胸悶，善太息，短氣，面色晦暗，小便清長(zhǎng)，陽(yáng)痿，月經(jīng)不調(diào)，舌質(zhì)淡或暗，舌苔白，脈沉細(xì)或沉弦。3）證候標(biāo)準(zhǔn)使用說(shuō)明：患者首先具備精神抑郁，并需同時(shí)具備主癥中癥狀4項(xiàng)以上，且癥狀持續(xù)至少2周;其次應(yīng)同時(shí)具備該證型兼證5項(xiàng)癥狀以上，即可診為抑郁癥該證型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡：18～65歲;2）符合抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)和腎虛肝郁證診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者;3）生命體征平穩(wěn)，神志清楚，有一定表達(dá)能力;同時(shí)符合上述3項(xiàng)者，方可入選。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）生命體征不穩(wěn)定者;2）嚴(yán)重失語(yǔ)、失認(rèn)無(wú)法溝通者;3）存在某些分裂性癥狀者;4）西醫(yī)臨床診斷為其他精神疾?。ㄈ珉p相情感障礙、強(qiáng)迫、精神分裂等）伴發(fā)的抑郁癥狀者;5）有證據(jù)表明焦慮癥與某一軀體疾病有病因關(guān)系;6）屬于抑郁癥反復(fù)發(fā)作的患者;7）己知的酗酒或藥物依賴(lài)者;符合上述其中一項(xiàng)者，即予排除。

1.5 研究方法

1.5.1 樣本例數(shù)的確定 本研究參照中藥新藥臨床研究所要求的樣本數(shù)，以100∶ 100設(shè)立觀察組及西藥組進(jìn)行對(duì)照，考慮脫失率≤20%，故觀察組樣本數(shù)n1=西藥組樣本數(shù)n2=100×120%=120例，故研究計(jì)劃納入120例患者，最終完成200例的病例對(duì)照研究。

1.5.2 隨機(jī)化方案設(shè)計(jì) 本研究隨機(jī)采用區(qū)組隨機(jī)方法，依總樣本量、分組數(shù)及其比例、分中心承擔(dān)例數(shù)、區(qū)組長(zhǎng)度、藥物配送方案等參數(shù)設(shè)計(jì)隨機(jī)方案，應(yīng)用SAS 12.1編程實(shí)現(xiàn)。隨機(jī)方案通過(guò)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所的網(wǎng)絡(luò)在線隨機(jī)系統(tǒng)實(shí)施中央隨機(jī)。

1.5.3 分組方法 本研究為多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床研究。設(shè)立觀察組和西藥對(duì)照組各120例患者，將符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)符合排除標(biāo)準(zhǔn)的各證型患者，按中央隨機(jī)化原則由網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)設(shè)定隨機(jī)號(hào)，并隨機(jī)分別納入相應(yīng)的觀察組或西藥組。將符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分配到觀察組和西藥組，觀察組進(jìn)行辨證論治，西藥組運(yùn)用氟西汀進(jìn)行對(duì)照。共研究200例患者。

1.5.4 干預(yù)方案 觀察組用藥方法：頤腦解郁方：刺五加30 g、五味子10 g、郁金30 g、柴胡10 g、梔子10 g（飲片來(lái)源于北京市雙橋燕京中藥飲片廠，生產(chǎn)批號(hào)：1210070），各藥加水800 mL，浸泡30 min，煎煮取汁400 mL，早晚2次飯后分服，200 mL/次。西藥組用藥方法：各組所用的西藥均采用國(guó)際公認(rèn)的抗抑郁藥——氟西汀（禮來(lái)蘇州制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：L01015），口服，20 mg/次，1次/d。療程為6周。

1.5.5 合并用藥的規(guī)定 1）軀體疾病用藥：整個(gè)試驗(yàn)期間允許合并使用原軀體疾病的藥物，應(yīng)盡量保持用藥種類(lèi)和劑量不變。2）禁用藥物：整個(gè)研究期間不允許合并使用其他任何抗精神病藥、抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)靜安眠藥物以及本方案所用中藥以外的其他中藥和中成藥制劑。3）禁用心理治療：心理治療對(duì)本方案中的中醫(yī)藥治療的療效評(píng)價(jià)會(huì)有嚴(yán)重影響，難以觀察出真正的中醫(yī)藥療效，故整個(gè)試驗(yàn)期間禁用任何支持性心理治療和系統(tǒng)心理治療。

1.5.6 隨訪 通過(guò)建立研究對(duì)象的信息庫(kù)，治療結(jié)束后對(duì)患者進(jìn)行3個(gè)月，6個(gè)月，1年的3次隨訪，觀察中醫(yī)藥辨證治療抑郁癥的遠(yuǎn)期療效。

1.6 觀察指標(biāo) 1）臨床抑郁程度改善：采用臨床研究標(biāo)準(zhǔn)中的HAMD量表減分率評(píng)定，觀察因子分變化;并統(tǒng)計(jì)治療后HAMD量表分值≤7分及減分率≥50%的病例數(shù)及所占百分比：HAMD減分率=（療前評(píng)分-療后評(píng)分）÷（療前評(píng)分-量表最低分）×100%;2）中醫(yī)證候療效：療效指數(shù)（n）=（療前積分-療后積分）÷療前積分×100%。3）生命質(zhì)量評(píng)定（社會(huì)功能改善）：采用社會(huì)功能缺陷篩選量表（SDSS）。4）安全性指標(biāo)及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：一般體檢項(xiàng)目（體質(zhì)量、心率、血壓）;血常規(guī);肝功、腎功（ALT、AST、CR、BUN）檢查;各指標(biāo)于治療前（0周）和治療后（6周）分別測(cè)定1次。運(yùn)用TESS量表對(duì)2組患者的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。5）療效評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)及觀察評(píng)價(jià)方法：入組當(dāng)天、治療后1周、2周、4周、6周和觀察結(jié)束后3個(gè)月、6個(gè)月、1年各隨訪評(píng)價(jià)1次。病情觀察和評(píng)價(jià)由兩名中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合主治醫(yī)師以上人員進(jìn)行，不愿表述的患者，可由熟悉患者情況的家屬代訴;在療效統(tǒng)計(jì)分析時(shí)進(jìn)行分層，分別觀察輕度抑郁癥患者及中度抑郁癥患者的中藥、西藥療效比較。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 1）HAMD量表評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。臨床控制：減分率≥80%;顯著進(jìn)步：減分率≥50%且<80%;進(jìn)步：減分率≥30%且<50%;無(wú)效：減分率<30%。2）中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：采用《抑郁癥中醫(yī)證候評(píng)定表》臨床控制：療效指數(shù)（n）≥80%;顯效：療效指數(shù)（n）≥50%且<80%;有效：療效指數(shù)（n）≥30%且<50%;無(wú)效：療效指數(shù)（n）<30%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所統(tǒng)計(jì)人員在盲態(tài)下分析數(shù)據(jù)。1）計(jì)量資料：如HAMD、SDSS量表分值，中醫(yī)證侯評(píng)分等指標(biāo)，進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，并描述均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值。正態(tài)性分布的數(shù)據(jù)，采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較組內(nèi)前后差異。2）計(jì)數(shù)資料：如HAMD量表分值≤7分及減分率≥50%的病例數(shù)等指標(biāo)，采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 本研究共納入受試者216例，脫落11例，剔除4例。脫落原因均為失訪，2組患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。剔除原因均為患者自行服用其他藥物。累計(jì)201例完成臨床觀察，其中男75例，女126例。最終完成隨訪176例，觀察組122例，對(duì)照組54例。

2.2 主要療效指標(biāo)

2.2.1 臨床抑郁程度改善情況雙方 對(duì)腎虛肝郁證2組患者治療1周、2周、4周、6周后的HAMD量表減分率進(jìn)行比較，從第2周開(kāi)始，2組患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組的HAMD量表減分率顯著高于對(duì)照組。至第6周試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，觀察組的HAMD量表減分率均值為64.2%，而對(duì)照組的HAMD量表減分率為47.7%。見(jiàn)表1。

根據(jù)HAMD量表的減分率對(duì)治療的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，治療1周、2周、4周、6周差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組在第1周的有效率即達(dá)47%，對(duì)照組僅為4%，此后觀察組的有效率一直高于對(duì)照組，至第6周試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，觀察組的總有效率均值為90%，而對(duì)照組為77%。見(jiàn)表2。

從2組患者HAMD減分率隨時(shí)間的變化趨勢(shì)來(lái)看，2組患者均出現(xiàn)了明顯的下降趨勢(shì)，觀察組的下降趨勢(shì)更為顯著。見(jiàn)圖1。

2.2 中醫(yī)證候療效比較 對(duì)腎虛肝郁證2組患者治療1周、2周、4周、6周后的中醫(yī)證候療效指數(shù)進(jìn)行比較，至第6周試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，觀察組的中醫(yī)證候療效指數(shù)均值為61%，而對(duì)照組為39%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

2.3 安全性及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 本研究所有入組患者治療前后均未發(fā)現(xiàn)血常規(guī)及肝腎功等相關(guān)指標(biāo)異常。對(duì)照組在服藥后有出現(xiàn)輕度頭暈12例，惡心8例，嘔吐1例，腹脹11例，觀察組未見(jiàn)上述不良反應(yīng)。

3 討論

抑郁癥屬于中醫(yī)學(xué)“郁病”的范疇。關(guān)于郁病的病機(jī)，自《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有五郁之說(shuō)，即金郁、木郁、水郁、土郁、火郁。及至金元時(shí)期，朱震亨又提出氣郁、血郁、痰郁、火郁、食郁、濕郁的“六郁”理論，皆從邪實(shí)立論，以理氣開(kāi)郁為治療大法。而明代的張景岳在《景岳全書(shū)》[7]中提出：“凡五氣之郁，則諸病皆有，此因病而郁也。至若情志之郁，則總由乎心，此因郁而病也”，指出無(wú)論是五郁還是六郁，均是指病機(jī)之郁，并非特指情志之郁，而情志之郁有3種，“郁有怒郁、思郁、憂郁……若憂郁病者，則全屬大虛，本無(wú)邪實(shí)，此其戚戚悠悠，精氣但有消索，神志不振，心脾日以耗傷，凡此之輩，皆陽(yáng)消證也，尚何邪實(shí)”，所描述的臨床特征與今日的抑郁癥臨床表現(xiàn)十分相似，指出了郁病虛證的病機(jī)。我們?cè)陂L(zhǎng)期臨床中也發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者多有情緒低落、倦怠懶言、腰膝酸軟、性欲減退、少氣乏力等虛癥的表現(xiàn)，從中醫(yī)角度看屬腎精虧虛的病機(jī)，在治療上，以益腎填精配合疏肝解郁，取得了滿意的臨床療效。

為了明確抑郁癥的病機(jī)特點(diǎn)和證候規(guī)律，我們?cè)谌珖?guó)開(kāi)展了多中心、大樣本的原發(fā)性抑郁癥中醫(yī)證候?qū)W規(guī)律研究，總結(jié)了抑郁癥常見(jiàn)的6個(gè)證候類(lèi)型：腎虛肝郁、肝郁脾虛、心脾兩虛、肝膽濕熱、心腎不交、心膽氣虛，其中腎虛肝郁占所有證候類(lèi)型的35%左右，與前期的臨床觀察結(jié)果相符合。又以益腎調(diào)氣法為主要治法，運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)方劑頤腦解郁方，對(duì)原發(fā)性抑郁癥腎虛肝郁型進(jìn)行了臨床干預(yù)，研究結(jié)果顯示，觀察組顯示了以下幾點(diǎn)優(yōu)勢(shì)：1）起效較快：觀察組第1周的有效率即達(dá)47.2%，至第2周時(shí)有效率達(dá)到63.6%，而西藥氟西汀組1周時(shí)有效率僅為4%，在第4周時(shí)方達(dá)到58%的有效率，也符合抗抑郁藥物起效需2～4周的特點(diǎn);2）療效較好：在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，觀察組的總有效率達(dá)90%，西藥對(duì)照組為77%，中藥較抗抑郁西藥提高了13個(gè)百分點(diǎn);3）避免了抗抑郁藥的不良反應(yīng)：抗抑郁藥大多具有頭暈、惡心嘔吐、腹脹便秘、體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)，觀察組未見(jiàn)上述癥狀的產(chǎn)生。

唐啟盛教授在臨床上發(fā)現(xiàn)，頤腦解郁方加減治療腎虛肝型抑郁癥[8-9]，能夠迅速地緩解抑郁情緒，對(duì)于抑郁伴發(fā)的軀體癥狀，也具有較好的作用。

本研究結(jié)果提示，中醫(yī)藥辨證治療抑郁癥具有一定的優(yōu)勢(shì)和確切的療效，今后應(yīng)當(dāng)在臨床研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步規(guī)范其治療方案，尋找高級(jí)的臨床證據(jù)，揭示其抗抑郁的網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，提高臨床療效。

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（2019-04-23收稿 責(zé)任編輯：王明）