中藥貼敷神闕治療阿片類藥物相關(guān)性便秘療效的系統(tǒng)評價

宋娜 賴宗浪 程俊

摘要 目的：本研究系統(tǒng)評價了中藥貼敷神闕治療癌癥患者阿片類藥物相關(guān)性便秘的療效和安全性，以期為臨床治療提供一定參考。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、CNKI、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，收集中藥貼敷神闕治療癌癥患者阿片類藥物相關(guān)性便秘的RCT，按照標(biāo)準(zhǔn)提取資料，根據(jù)Cochrane手冊5.1.0評價文獻(xiàn)質(zhì)量后采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：納入22篇文獻(xiàn)，包含1 777例患者。Meta分析示，中藥貼敷神闕治療癌癥患者阿片類藥物相關(guān)性便秘療效明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.15，95%CI[1.06，1.26]）。亞組分析示：貼敷組較護理組、貼敷聯(lián)合其他外治組較標(biāo)準(zhǔn)觀察組有效率提高{RR=1.35，95%CI[1.24，1.48];RR=1.34，95%CI[1.20，1.48]}。貼敷+酚酞片VS酚酞片、貼敷+乳果糖VS乳果糖差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但有提高療效的可能性{RR=1.20，95%CI[1.00，1.43];RR=1.19，95%CI[0.94，1.49]}，7篇文獻(xiàn)報道了不良反應(yīng)，示不良反應(yīng)較輕，治療安全。結(jié)論：中藥貼敷神闕能有效的治療惡性腫瘤患者阿片類藥物相關(guān)性便秘，并能明顯提高西藥治療的有效率。受納入文獻(xiàn)質(zhì)量的限制，本研究尚不能得到較為可靠的結(jié)論。

關(guān)鍵詞 阿片類藥物相關(guān)性便秘;止痛藥;中藥貼敷;穴位貼敷;臍;神闕;Meta分析;系統(tǒng)評價

Abstract Objective：To evaluate efficacy and safety of traditional Chinese medicine application to Shenque（RN 8）in the treatment of opioid-related constipation in cancer patients，in order to provide reference for clinical treatment.Methods：Databases include PubMed，EMBase，Cochrane Library，CNKI，VIP and Wanfang were searched for collecting randomized controlled trials（RCTs）about traditional Chinese medicine application to Shenque（RN 8）in the treatment of opioid-related constipation in cancer patients.The data were extracted according to the criteria of inclusion and exclusion，and quality of the included studies was assessed according to the Cochrane Manual 5.1.0.RevMan 5.3 software was used to perform Meta analysis.Results：A total of 22 papers were included，including 1777 cases of patients.The results of Meta analysis showed a positive effect of traditional Chinese medicine application to Shenque（RN 8）in the treatment of opioid-related constipation in cancer patients，with a statistically significant difference（RR=1.15，95% CI[1.06，1.26]）.The results of subgroup Meta analysis showed that effective rate in the application group was higher than that in the nursing group，and that in the application+other external treatment group was higher than that in the standard treatment group（RR=1.35，95% CI[1.24，1.48]; RR=1.34，95% CI[1.20，1.48]）.There was no statistical difference between the application+Phenolphthalein Tablets group and the Phenolphthalein Tablets group，as well as the application+lactulose group and the lactulose group.But the combined treatment showed a possibility of improving the efficiency（RR=1.20，95% CI[1.00，1.43]; RR=1.19，95% CI[0.94，1.49]）.There were 7 papers reporting the occurrence of side effects，which showed that the side effects were mild and the treatment was safe.Conclusion：Traditional Chinese medicine application to Shenque（RN 8）is effective to treat opioid-related constipation in patients with cancer，and it can significantly improve the effective rate of western medicine treatment.However，this conclusion has bias because of the limitation of the quality of included literature.

Key Words Opioid-related constipation; Analgesic; Traditional Chinese medicine application; Acupoint application; Navel; Shenque（RN 8）; Meta analyse; Systematic review

中圖分類號：R242 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.07.013

隨著環(huán)境污染、社會壓力增大、人口老齡化等原因，我國大部分地區(qū)惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率都在不斷升高。惡性腫瘤不但極大的縮短我國居民的生存時間，也嚴(yán)重影響了患者的生命質(zhì)量。在降低惡性腫瘤患者生命質(zhì)量的眾多因素中，癌性疼痛是其排在前列的因素之一。為了延長惡性腫瘤患者生存時間，提高其生命質(zhì)量，三階梯止痛原則的推廣正在我國如火如荼的進(jìn)行。隨著三階梯止痛原則的不斷推廣和實施，癌痛患者的生命質(zhì)量明顯提高，但阿片類藥物帶來的不良反應(yīng)也不斷增多，其導(dǎo)致的便秘（Opioid-induced Constipation，OIC）嚴(yán)重影響了癌痛患者的生命質(zhì)量，嚴(yán)重的患者甚至出現(xiàn)腸梗阻，危及生命。

中藥貼敷神闕是在中醫(yī)整體觀念和經(jīng)絡(luò)理論的指導(dǎo)下，將中藥貼敷在神闕穴上，使藥物透過皮膚吸收，從而刺激局部經(jīng)絡(luò)穴位，激發(fā)全身經(jīng)氣，以達(dá)到預(yù)防和治療疾病的一種中醫(yī)外治法。[1]本研究收集了相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta分析的方法對其療效和安全性進(jìn)行客觀評價，以期為臨床實踐提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 本次檢索的文獻(xiàn)為發(fā)表在國內(nèi)外各醫(yī)學(xué)期刊上的中藥貼敷神闕治療惡性腫瘤患者阿片類藥物相關(guān)性便秘的隨機對照臨床試驗的文獻(xiàn)（包括論文），檢索為計算機檢索。計算機檢索：計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間自建庫至2018年7月。文獻(xiàn)方式：以主題詞為途徑，中文檢索詞為便秘、阿片、嗎啡、芬太尼、羥考酮、奧施康定、美施康定、神闕、臍、貼、敷，英文檢索詞為constipation、astriction、coprostasis、opioid、point-application、acupoint application。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 采用隨機對照研究，語言限中文和英文。

1.2.2 研究對象 根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為患有阿片類藥物相關(guān)性便秘的惡性腫瘤患者。

1.2.3 干預(yù)措施 基礎(chǔ)規(guī)范治療包括對入選的阿片類藥物相關(guān)性便秘的惡性腫瘤患者均進(jìn)行便秘教育，并給予飲食控制、合理運動等生活方式的干預(yù)。觀察組采用中藥貼敷神闕治療，中藥包括中藥復(fù)方及單味藥，劑型包括膏劑、粉劑、中成藥制劑，西藥包括口服通便藥等;對照組采用與觀察組不同的中西醫(yī)治療方案。

1.2.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行風(fēng)險偏倚評估[2]，評估內(nèi)容包括隨機序列的產(chǎn)生是否合理、分配隱藏情況、是否雙盲、結(jié)局評估中是否盲法、不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)情況、發(fā)表偏倚情況、其他偏倚來源情況，最終評價結(jié)果由2個人商量決定。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）半隨機及假隨機。2）樣本量小和信息不全面的文獻(xiàn)。3）沒有設(shè)置正確治療對照以及回顧性的文獻(xiàn)。4）剔除原始文獻(xiàn)試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)、統(tǒng)計方法不恰當(dāng)、樣本資料交待不清（不完整）或相同人群資料的重復(fù)研究結(jié)果。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）各文獻(xiàn)的研究方法和對疾病的診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)的定義基本相似，采用2006年美國胃腸病委員會（AGA）發(fā)表的羅馬Ⅲ功能性便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)或2011年中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《便秘診療指南》2）主要評價指標(biāo)為有效率，次要指標(biāo)為安全性。

1.5 資料提取 采用預(yù)先制定的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括納入研究的基本信息（包括文獻(xiàn)名稱，文獻(xiàn)時間、病例數(shù)，性別、平均年齡）、干預(yù)措施、評價標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)等。

1.6 統(tǒng)計分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，二分類資料采用相對危險度（Relative Risk，RR）及其95%置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）作為統(tǒng)計效應(yīng)量;連續(xù)性變量根據(jù)測量尺度是否相同分別采用均數(shù)差（Mean Difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)化的均數(shù)差（Standared Mean Difference，SMD）及其95% CI作為統(tǒng)計分析效應(yīng)量。如異質(zhì)性檢驗I2<50%的，采用固定效應(yīng)模型，如I2>50%，采用隨機效應(yīng)模型。通過剔除任意研究，觀察Meta分析結(jié)果是否產(chǎn)生變化以檢驗Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)3 911篇，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題后排除3 799篇;得到文獻(xiàn)98篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)9篇，得到文獻(xiàn)89篇;排除不符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)67篇，納入文獻(xiàn)22篇。見圖1。

2.2 納入研究表 共納入22篇文獻(xiàn)[3-24]，各文獻(xiàn)均提及基線均衡，具有可比性，所有病例均給予便秘常規(guī)護理，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加中藥外敷神闕治療。所有文獻(xiàn)均提及納入標(biāo)準(zhǔn)。所有文獻(xiàn)皆未提到隨訪時間。22篇文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，其中3篇[14，18-19]提到采用隨機數(shù)字表法（1篇[14]是隨機數(shù)字表法、1篇[18]是隨機抽簽法、1篇[19]是隨機化系統(tǒng)），其余文獻(xiàn)只提到隨機化，但未指出隨機序列產(chǎn)生的方法。所有文獻(xiàn)均未描述分配方案的隱藏及盲法。其中，1篇文獻(xiàn)[9]提到退出病例，7篇文獻(xiàn)[4，9，11，17，19-20，24]提到不良反應(yīng)。其中，5篇文獻(xiàn)[12，16，19-21]提到基金資助。納入文獻(xiàn)風(fēng)險評估圖見圖2。

2.3 總有效率的Meta分析 本研究對中藥貼敷神闕治療惡性腫瘤患者阿片類藥物相關(guān)性便秘的療效進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗P<0.000 01，I2=75%，表明納入研究間具有臨床異質(zhì)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，故使用隨機效應(yīng)模型。森林圖見圖3。

菱形落在垂線右側(cè)，合并RR值為1.15，95%可信區(qū)間CI為[1.06，1.26]，整體效果檢驗Z=3.16，P=0.002<0.01，表明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。行敏感性分析示：剔除任意一項研究，對結(jié)果影響均不大，可見分析結(jié)果具有穩(wěn)定性。Meta分析結(jié)果顯示，中藥貼敷神闕治療惡性腫瘤患者阿片類藥物相關(guān)性便秘療效明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。制作漏斗圖檢驗本次評價是否存在發(fā)表偏倚，以相對危險度RR為中心，漏斗圖兩邊分布不對稱，并非呈由下而上的集中趨勢，故可認(rèn)為具有發(fā)表偏倚。見圖4。

2.4 亞組的Meta分析

因本Meta合并異質(zhì)性較高，故根據(jù)治療方法的不同對其進(jìn)行亞組Meta分析。

2.4.1 貼敷+酚酞片組與單用酚酞片組療效比較 ?貼敷+酚酞片組與單用酚酞片組療效比較的異質(zhì)性檢驗P=0.4，I2=0%，用固定效應(yīng)模型。森林圖見圖5。

菱形與垂線相交，合并RR值為1.20，95%可信區(qū)間CI為[1.00，1.43]，整體效果檢驗Z=1.98，P=0.05，表明差異無統(tǒng)計學(xué)意義。行敏感性分析示：分析結(jié)果穩(wěn)定。Meta分析結(jié)果顯示，貼敷聯(lián)合酚酞片比較單用酚酞片對阿片藥物所致便秘的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但從95%可信區(qū)間可看到，貼敷聯(lián)合酚酞片最大上限可能增加43%的有效率，而未顯示會降低有效率。但本Meta合并納入文章數(shù)量少，質(zhì)量偏低，故需要納入更多文獻(xiàn)進(jìn)一步分析。

2.4.2 貼敷+乳果糖組與單用乳果糖組療效比較 ?貼敷+乳果糖組與單用乳果糖組療效比較的異質(zhì)性檢驗P=0.07>0.05，I2=63%，用隨機效應(yīng)模型。森林圖見圖6。

菱形與垂線相交，合并RR值為1.19，95%可信區(qū)間CI為[0.94，1.49]，整體效果檢驗Z=1.47，P=0.14>0.05，表明差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Meta分析結(jié)果顯示，貼敷聯(lián)合乳果糖比較單用乳果糖對阿片藥物所致便秘的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。從95%可信區(qū)間可看到，貼敷聯(lián)合乳果糖最大上限可能增加49%的有效率，亦可能會降低有6%效率。但本Meta合并納入文章數(shù)量少，質(zhì)量偏低，故需要納入更多文獻(xiàn)進(jìn)一步分析。

2.4.3 貼敷組與單用護理組療效比較 貼敷組與單用護理組療效比較的異質(zhì)性檢驗P=0.74>0.05，I2=0%，用固定效應(yīng)模型。森林圖見圖7。

菱形落在垂線右側(cè)，合并RR值為1.35，95%可信區(qū)間CI為[1.24，1.48]，整體效果檢驗Z=6.47，P<0.000 01，表明差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。行敏感性分析示：分析結(jié)果穩(wěn)定。Meta分析結(jié)果顯示，神闕穴位貼敷比較單純護理治療阿片藥物所致便秘的療效有統(tǒng)計學(xué)上的差異。

2.4.4 貼敷聯(lián)合其他外治組與標(biāo)準(zhǔn)觀察組療效比較 貼敷聯(lián)合其他外治組與標(biāo)準(zhǔn)觀察組療效比較的異質(zhì)性檢驗P=0.43>0.05，I2=0%，用固定效應(yīng)模型。森林圖見圖8。

菱形落在垂線右側(cè)，合并RR值為1.34，95%可信區(qū)間CI為[1.20，1.48]，整體效果檢驗Z=5.42，P<0.000 01，表明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。行敏感性分析示：分析結(jié)果穩(wěn)定。Meta分析結(jié)果顯示，貼敷聯(lián)合中醫(yī)外治比較標(biāo)準(zhǔn)治療對阿片藥物所致便秘，貼敷聯(lián)合中醫(yī)外治的療效較標(biāo)準(zhǔn)治療好。

2.5 安全性分析 共有7篇文獻(xiàn)[4，8，11，17，19-20，24]報道了不良反應(yīng)的發(fā)生，其中使用穴位貼敷組的不良反應(yīng)主要見：惡心嘔吐、膠布過敏、藥物所致局部皮膚過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為臍部皮膚發(fā)紅，瘙癢、出現(xiàn)小水皰等。停藥后溫水擦洗可好轉(zhuǎn)。腹痛，均為輕度，考慮腹痛與刺激腸黏膜、腸蠕動加快有關(guān)，2～3 d后不良反應(yīng)消失。3篇文獻(xiàn)[9，20，24]進(jìn)行了各組間的不良反應(yīng)差異檢驗，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。故認(rèn)為穴位貼敷治療阿片類藥物相關(guān)性便秘不良反應(yīng)較輕，患者耐受良好。

3 討論

阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用是是通過與阿片受體的結(jié)合產(chǎn)生[25]。阿片類藥物引起便秘的機制是由于內(nèi)源性阿片肽能夠阻滯腸道神經(jīng)元的活動，阻止腸道的推性蠕動和腺體的分泌活動，從而導(dǎo)致便秘的發(fā)生[26-27]。中藥貼敷療法將中藥貼敷在人體或特定的穴位上，使藥物從皮膚吸收[28]，通過穴位進(jìn)入經(jīng)絡(luò)，通過經(jīng)絡(luò)的運行，達(dá)到治病防病的目的，也是中醫(yī)外治法中經(jīng)常使用的方法之一。早在晉·葛洪的《肘后備急方》中便有記載“治瘧疾寒多熱少，或但寒不熱，臨發(fā)時，以醋和附子末涂背上”。清代外治宗師吳師機在其專著《理瀹駢文》中系統(tǒng)的闡述了多種臍療法包括填臍、貼臍、涂臍、熨躋、灸臍、敷臍、納臍等療法的相關(guān)內(nèi)容[29]。穴位貼敷治療優(yōu)勢頗多，包括可避免胃腸因素的干擾和滅活、可縮小個體間及個體內(nèi)各次用藥之間的差異、可減少給藥次數(shù)和總劑量、不良反應(yīng)少、操作簡便等[30]。中藥貼敷治療惡性腫瘤患者阿片類藥物相關(guān)性便秘多選用神闕穴。因為神闕穴為先天之本的起源，在臍中央，屬任脈，同時為沖脈、督脈循行之所，三脈交匯，與百脈相通。故有培元固本、回陽救脫、和胃理腸之效。諸藥通過神闕穴疏通三焦氣機，使藥直入大腸陽明經(jīng)，調(diào)和陰陽氣血，促進(jìn)胃腸蠕動，以達(dá)通便之功。從本研究來看，中藥貼敷神闕能有效的治療惡性腫瘤患者阿片類藥物相關(guān)性便秘，并能明顯提高西藥治療的有效率。另外，中藥貼敷神闕聯(lián)合其他外治法亦可提高治療惡性腫瘤阿片藥物相關(guān)性便秘的療效。

本研究尚有一定的局限性，盡管所包含的22篇文獻(xiàn)[3-24]均為公開發(fā)表的中文文獻(xiàn)，但由于沒有國外研究及灰色文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)，因此存在發(fā)表偏倚的可能性。同時，文獻(xiàn)中大多數(shù)樣本多樣性小，且方法學(xué)質(zhì)量較低，只有3篇文獻(xiàn)[14，18-19]報告了隨機序列的產(chǎn)生，沒有分配隱藏情況、是否雙盲、結(jié)局評估中是否盲法、發(fā)表偏倚情況、其他偏倚來源等關(guān)鍵內(nèi)容，無法判斷其是否真正遵循RCT方法。本研究尚進(jìn)行的部分亞組分析因異質(zhì)性大或敏感度高，不適合Meta合并，故尚未進(jìn)行分組分析，有待進(jìn)一步研究。因此，其結(jié)果只能供臨床實踐時參考。最終結(jié)論尚需大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步證實。

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（2018-07-26收稿 責(zé)任編輯：王明）