加味右歸丸治療糖尿病骨質(zhì)疏松患者對糖代謝和骨代謝影響的臨床研究

李京晶 斯?jié)嶓P 羅怡

摘要 目的：對腎陽虛型2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的患者服用加味右歸丸進(jìn)行治療，觀察其臨床療效并分析其對患者糖代謝、骨代謝指標(biāo)的影響，以期對其診治提供相關(guān)依據(jù)。方法：選取2014年6月至2017年7月成都市第六人民醫(yī)院收治的腎陽虛型2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者120例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組60例。對2組患者的糖尿病均采用常規(guī)治療，對照組使用阿法骨化醇軟膠囊治療骨質(zhì)增生，觀察組在對照組用藥基礎(chǔ)上加用加味右歸丸治療，觀察2組患者的臨床療效，并對其治療前后的空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血清葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）、骨密度、血清I型前膠原羧基端肽（PICP）、骨鈣素（BGP）、血清總骨I型前膠原氨基端延長肽（Total-PINP）和Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）進(jìn)行檢測，并對結(jié)果進(jìn)行比較分析。結(jié)果：1）治療后觀察組的治療總有效率為91.53%，對照組的治療總有效率為75.44%，觀察組明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）;2）治療后2組的FPG、HbA1c水平均明顯降低（P<0.05），GLUT4水平明顯升高（P<0.05），觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）;3）2組的骨密度和血清BGP、PICP水平均較治療前明顯升高（P<0.05），而Total-PINP、β-CTX水平則較治療前明顯降低（P<0.05），且觀察組均明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)論：加味右歸丸可以有效的提高腎陽虛型2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者的臨床療效，其作用機(jī)制可能與改善患者體內(nèi)糖代謝和骨代謝水平有關(guān)，值得廣大臨床工作者借鑒使用。

關(guān)鍵詞 加味右歸丸;糖尿病;骨質(zhì)疏松;糖代謝;骨代謝;血清葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4;血清骨鈣素;臨床研究

Abstract Objective：Patients with type 2 diabetes and osteoporosis with kidney yang deficiency were treated with Jiawei Yougui Pills.To observe its clinical efficacy and to analyze its effects on the indexes of glycometabolism and bone metabolism，so as to provide a basis for diagnosis and treatment of the patients.Methods：A total of 120 patients with type 2 diabetes mellitus of kidney yang deficiency type combined with osteoporosis treated in the Chengdu 6th People′s Hospital from June 2014 to July 2017 were selected as research objects，and randomly divided into control group and observation group，with 60 cases in each group.The 2 groups were treated with conventional diabetic treatment，while the control group was also treated with alfacalcidol capsules，and the observation group was treated with Jiawei Yougui Pills on the medication basis of the control group.The clinical efficacy of the 2 groups was observed，the FPG，HbA1c，GLUT4，BMD，PICP，BGP，Total-PINP and β-CTX were detected，and the results were compared and analyzed.Results：After the treatment， 1）the total effective rate of the treatment in the observation group was 91.53%，and the total effective rate of the treatment in the control group was 75.44%，in which the observation group was obviously superior to the control group（P<0.05）. 2）the levels of FPG and HbA1c in the 2 groups were significantly decreased（P<0.05），and the level of GLUT4 was significantly increased（P<0.05），in which the observation group was superior to the control group. 3）the level of BMD，serum BGP and PICP in the 2 groups were significantly higher than those before the treatment（P<0.05），while the levels of Total-PINP and β-CTX were significantly lower than those before the treatment（P<0.05），in which the observation group was significantly better than the control group（P<0.05）.Conclusion：Jiawei Yougui Pills can effectively improve the clinical efficacy in patients with type 2 diabetes of kidney yang deficiency type combined with osteoporosis，and its mechanism may be related to the improvement of glycometabolism and bone metabolism of the patients.It is worthwhile for clinical workers to use it for reference.

Key Words Jiawei Yougui Pills; Diabetes mellitus; Osteoporosis; Glycometabolism; Bone metabolism; Serum glucose transporter 4; Serum osteocalcin; Clinical study

中圖分類號：R587.1;R287文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.08.036

糖尿病骨質(zhì)疏松（Diabetes Osteoporosis，DO）是以糖尿病為原發(fā)病，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的并發(fā)癥，因骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)被破壞等因素增加骨脆性，臨床上以軀體骨骼長期疼痛和功能障礙為主要臨床表現(xiàn)[1-2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示[3]，DO患者多為中老年人，其骨折的風(fēng)險較同齡人中未患有DO的普通人群明顯增高。有研究提示[4]1型糖尿病，因其胰島素缺乏導(dǎo)致患者骨密度下降，進(jìn)而并發(fā)骨質(zhì)疏松癥，增加了患者骨折風(fēng)險。而2型糖尿病對骨代謝影響的研究結(jié)果不一致，有研究顯示2型糖尿病會導(dǎo)致患者骨密度的上升，另一部分研究則顯示2型糖尿病患者的骨量可能正常、減少或增加[5-7]。

中醫(yī)學(xué)從整體觀對DO進(jìn)行分析，屬于“消渴合并骨痿”的范疇，消渴發(fā)病與腎虛密不可分，且《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云，“腎脆，善病消癉”，因此，消渴和骨痿均起病于腎，兩病交織實屬必然。因此本研究中以加味右歸丸治療糖尿病骨質(zhì)疏松患者，補其腎陽，固其筋骨，填精益髓，活血化瘀[8-9]。加味右歸丸在《景岳全書》中原方右歸丸的藥物組成基礎(chǔ)上，加入補腎強骨和活血化瘀的藥物，全方以附子、肉桂和鹿角膠為君藥補腎溫陽，養(yǎng)血益精;以熟地黃、茱萸、山藥和枸杞益腎補髓，合為臣藥與君藥共奏“陰中求陽”之效;當(dāng)歸、骨碎補、丹參、杜仲和菟絲子合為佐藥，先天、后天同時兼顧，養(yǎng)血不滯血，活血不傷血。本研究以加味右歸丸治療2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者，研究發(fā)現(xiàn)，加味右歸丸可以有效的改善2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者的臨床療效，其作用機(jī)制可能與改善患者體內(nèi)糖代謝和骨代謝水平有關(guān)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月至2017年7月成都市第六人民醫(yī)院收治的腎陽虛型2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者120例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組60例。對照組中男25例，女35例，年齡50～75歲，平均年齡（67.54±14.66）歲;平均病程（12.32±3.57）年，體質(zhì)指數(shù)（26.27±3.51）kg/m2。觀察組中男27例，女33例，年齡50～75歲，平均年齡（66.52±13.89）歲;平均病程（11.84±3.72）年，體質(zhì)指數(shù)（26.41±3.48）kg/m2。一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10-12]：根據(jù)2013版《中國2型糖尿病防治指南》及《中國人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識》進(jìn)行相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定;2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“腎陽虛型骨痹”進(jìn)行本研究中醫(yī)證候診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)的制定。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合上述中西醫(yī)診斷及癥候標(biāo)準(zhǔn)者;2）年齡為50～75周歲者;3）了解治療方案并自愿簽署知情同意書者;4）經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會的審批同意納入研究者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）不符合本研究的診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)者;2）年齡小于50歲大于75周歲者;3）因其他繼發(fā)性原因引起骨質(zhì)疏松癥者;4）合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥和相關(guān)臟器重大器質(zhì)性病變者;5）長期或近3個月內(nèi)使用過與本研究相關(guān)疾病治療藥物，影響療效評定者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）治療期間擅自使用其他相關(guān)治療藥物或未按規(guī)定用藥者;2）出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)或不良反應(yīng)者;3）自行要求退出研究者。

1.6 治療方法 1）糖尿病基礎(chǔ)治療：2組患者常規(guī)糖尿病基礎(chǔ)治療包括控制飲食、健康教育、使用胰島素控制血糖等。2）對照組：在糖尿病基礎(chǔ)治療同時口服阿法骨化醇膠丸（南通華山藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000065），0.5 μg/次，1次/d，以上治療共持續(xù)2個月。3）觀察組：在對照組治療的基礎(chǔ)上，予加味右歸丸口服。方藥組成：熟地黃240 g、附子60 g、肉桂60 g、山藥120 g、山茱萸90 g、菟絲子120 g、鹿角膠120 g、枸杞子120 g、當(dāng)歸90 g、杜仲120 g、淫羊藿90 g、骨碎補90 g、丹參60 g，上藥研末，于我院藥劑科嚴(yán)格按操作制成丸劑，每丸2 g，服用6 g/次，3次/d。共服用2個月。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 糖代謝指標(biāo)檢測 分別在治療前后，采集患者的清晨空腹血液10 mL，使用全自動生化分析儀（貝克曼庫爾特AU680）檢測患者的空腹血糖（FPG）及糖化血紅蛋白（HbA1c）。使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測GLUT4蛋白的水平（試劑盒購自上?？道噬锟萍加邢薰荆?。HbA1C結(jié)果使用IFCC-HbA1c換算公式進(jìn)行換算。IFCC-HbA1c（mmol/mol）=[DCCT-HbA1c（%）-2.15]×10.929。

1.7.2 骨代謝指標(biāo)檢測 分別在治療前后，采集患者的清晨空腹血液10 mL，通過離心分離后，去其血清待檢。分別使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測2組患者的血清I型前膠原羧基端肽（PICP）和骨鈣素（BGP）值（試劑盒購于江蘇江萊生物科技有限公司），使用化學(xué)發(fā)光免疫法對檢測2組Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）與血清總骨I型前膠原氨基端延長肽（Total-PINP）水平（試劑盒購于上海信裕生物科技有限公司）。相關(guān)檢測均嚴(yán)格按照試劑盒操作說明進(jìn)行。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：患者的臨床癥狀消失和基本消失，骨密度改善程度大于0.05 g/cm2;有效：患者的臨床癥狀較前基本緩解，骨密度改善小于0.05 g/cm2;無效：癥狀無改善，骨密度無變化或減低。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后2組患者臨床療效比較 在治療后對2組患者的臨床療效進(jìn)行了評估，對照組的總有效率為75.44%，觀察組的總有效率為91.53%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者糖代謝指標(biāo)比較 與治療前比較，2組患者的IFCC-HbA1c、FPG水平均有明顯下降（P<0.05），GLUT4水平均明顯升高（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者骨代謝指標(biāo)比較 治療后2組患者的血清BGP、PICP的含量均較明顯升高（P<0.05），但Total-PINP、β-CTX水平則較治療前明顯降低（P<0.05），且觀察組均明顯優(yōu)于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者治療前后骨密度比較 2組患者治療后骨密度水平均明顯升高（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見圖1。

3 討論

DO患者原發(fā)病因是患者體內(nèi)胰島素異常，無論1型糖尿病或2型糖尿病患者，體內(nèi)絕對或相對缺乏胰島素會干擾骨形成與骨吸收的代謝平衡，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。有研究指出2型糖尿病患者，因體內(nèi)胰島素抵抗表現(xiàn)出胰島素相對不足，在這種情況下大量胰島素作用于成骨細(xì)胞，使成骨細(xì)胞與其表面胰島素受體結(jié)合，合成成骨細(xì)胞核酸并促進(jìn)成骨細(xì)胞代謝，因此增加大量骨形成，增高患者骨密度;但隨著DO病情的發(fā)展，隨著胰島功能的減退出現(xiàn)胰島素絕對不足，在這種情況下成骨細(xì)胞骨基質(zhì)成熟和轉(zhuǎn)換減少，增加了骨基質(zhì)的分解，造成鈣鹽沉淀障礙，降低患者骨密度，最終加重DO患者的骨質(zhì)疏松[14-16]。同時原發(fā)病糖尿病患者體內(nèi)高血糖的狀態(tài)，引起滲透性利尿，增加尿中鈣、磷、鎂等電解質(zhì)的排泄量，腎小管減少對鈣、磷、鎂的重吸收，使得血鈣、磷濃度降低;此外DO患者基于糖尿病這一原發(fā)病常常過分飲食控制，紊亂的胃腸功能造成鈣、磷等電解質(zhì)攝入不足，進(jìn)一步降低血鈣、磷的水平。低水平的血鈣和血鎂將引起甲狀旁腺功能亢進(jìn)，促進(jìn)甲狀旁腺素的分泌增多，破骨細(xì)胞被激活進(jìn)而增強溶骨作用，使骨質(zhì)脫鈣，骨密度降低，引發(fā)骨質(zhì)疏松[17-18]。

糖尿病臨床研究中已明確糖化血紅蛋白（HbA1c）是糖尿病控制的主要指標(biāo)，人體生理環(huán)境中蛋白質(zhì)、脂肪及核酸的氨基在非酶催化條件下與還原糖發(fā)生反應(yīng)，生成糖基化終末產(chǎn)物，長期高血糖使晚期糖基化終末產(chǎn)物在體內(nèi)大量蓄積。研究表明[19-20]，糖基化終末產(chǎn)物可與細(xì)胞表面的受體（RAGE）相互結(jié)合，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子影響骨吸收，比如分泌炎性因子IL-8將會促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化成熟，隨著破骨細(xì)胞活性增強而骨吸收增加;此外糖基化終末產(chǎn)物還可使成骨細(xì)胞對骨膠原的黏附力下降，迅速降低骨質(zhì)量，增加骨脆性，加重患者骨折的風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，加味右歸丸治療后IFCC-HbA1c、FPG水平均有明顯下降，GLUT4水平明顯升高（P<0.05），其中觀察組的臨床有效率達(dá)91.53%，提示加味右歸丸的臨床癥狀得到改善。

骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)可及時反映個體正在發(fā)生的骨轉(zhuǎn)換速率，對骨量變化趨勢具有一定的預(yù)測性，有利于臨床醫(yī)生針對性選擇骨質(zhì)疏松藥物對DO患者進(jìn)行干預(yù)治療。骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)對早期預(yù)測骨質(zhì)疏松發(fā)生具有重要意義，近年多采用BALP、Total-PINP、β-CTX、PICP、BGP等一些敏感性、特異性較強的骨代謝生化指標(biāo)應(yīng)用于骨轉(zhuǎn)換的評價。研究證實[21-22]這些骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)可用于骨折風(fēng)險程度預(yù)測、骨丟失率監(jiān)測，同時對監(jiān)測藥物治療反應(yīng)也有一定的臨床價值。BALP是成骨細(xì)胞的表型標(biāo)志物，屬于磷酸單酯水解酶，堿性磷酸酶（ALP）是一組特異的磷酸酯酶，此酶在骨組織中的活躍度非常高;PICP是骨組織中特有的膠原;BGP屬于γ-羧谷氨酸包含蛋白類，是成骨細(xì)胞特異合成與分泌的一種非膠原蛋白，此蛋白類為維生素K依賴性，BGP中谷氨酸基的γ-羧基化后才具有生物學(xué)效應(yīng)，因此又稱為骨γ-羧谷氨酸包含蛋白，BGP僅在骨礦化峰期之后才出現(xiàn)積聚。研究表明BALP、PICP、BGP等骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的水平高低與骨細(xì)胞的功能活性狀況呈正相關(guān)，DO疾病患者血清中BALP、PICP、BGP水平的下降，其水平升高表示骨質(zhì)疏松癥狀得到改善。Total-PINP是骨形成的標(biāo)志物，而β-CTX是骨吸收的標(biāo)志物，因此這2個指標(biāo)被國際骨質(zhì)疏松基金會推薦為骨質(zhì)疏松判斷的標(biāo)志物[23]，本研究結(jié)果顯示：加味右歸丸治療后患者的血清BGP、PICP的含量均較明顯升高（P<0.05），但Total-PINP、β-CTX水平則較治療前明顯降低（P<0.05），且觀察組均明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。提示加味右歸丸降低了骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的表達(dá)水平，升高了骨形成和骨吸收標(biāo)志物的表達(dá)水平，促進(jìn)骨質(zhì)疏松癥患者的骨質(zhì)修復(fù)過程。

DO在中醫(yī)學(xué)未見其病名的記載，但是根據(jù)臨床癥狀以及原發(fā)病和并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)，可將DO歸為“消渴”“骨痿”的范疇?！夺t(yī)宗必讀》稱“消渴病本在腎”，提示消渴病應(yīng)從腎論治?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸芭悠邭q，腎氣盛，齒更發(fā)長……丈夫八歲，腎氣實，發(fā)長齒更……”，而齒是人體中最堅硬的骨之一，說明骨的生長發(fā)育與腎密切相關(guān)，那么消渴病和骨病的發(fā)病基礎(chǔ)都與腎有關(guān)，則消渴并發(fā)骨病便也在病理演變之中。當(dāng)腎精充足時，骨髓生化有源，滋養(yǎng)骨骼的生長，是骨質(zhì)堅硬強壯;當(dāng)腎精虧虛時，骨髓生化無源，不能濡養(yǎng)骨骼，骨質(zhì)失養(yǎng)，脆弱無力。而《素問·五臟生成論》讓我們從根本上認(rèn)識到腎虛是骨質(zhì)疏松的主要病機(jī)：“腎者，……今水不勝火，則骨枯而髓虛……腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減”，因此研究中從消渴和骨痿的共同病機(jī)出發(fā)對DO進(jìn)行治療，從腎論治，補腎為主而在DO患者中多存在骨骼組織疼痛，因此推斷患者存在瘀血停滯的病理現(xiàn)象，瘀血阻滯骨骼經(jīng)絡(luò)，阻礙氣機(jī)升降，不通則痛，表現(xiàn)為骨骼組織疼痛，故而選用加味右歸丸進(jìn)行治療，在補腎名方右歸丸的基礎(chǔ)上加入活血化瘀藥物，熟地黃的現(xiàn)代藥理研究中顯示對破骨細(xì)胞有抑制作用，能防治骨質(zhì)疏松癥;而鹿角膠中含有豐富的雌二醇和雌酚酮能有效改善骨質(zhì)疏松癥;淫羊藿水提液能夠增加骨形成率和礦化沉積率，對骨質(zhì)疏松癥具有良好的防治作用，由此可見加味右歸丸不僅從中醫(yī)藥物配伍角度標(biāo)本兼顧，共奏補其腎陽，固其筋骨，填精益髓，活血化瘀之效，而且從現(xiàn)代藥理學(xué)角度均對骨質(zhì)疏松癥具有良好的防治作用。本研究結(jié)果顯示，加味右歸丸治療后骨密度水平明顯升高（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。

綜上所述，加味右歸丸可以有效的改善腎陽虛型2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者的臨床療效，其作用機(jī)制可能與改善患者體內(nèi)糖代謝和骨代謝水平有關(guān)，值得廣大臨床工作者借鑒使用。

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（2018-05-29收稿 責(zé)任編輯：王楊）