八珍湯對急性白血病化療后骨髓抑制的療效觀察及部分機(jī)制探析

許崇艷 馬志強(qiáng) 牛占恩

摘要 目的：探討八珍湯對急性白血病化療后骨髓抑制療效，對其作用機(jī)制進(jìn)行探討，以期精準(zhǔn)治療。方法：選取2016年5月至2018年12月日照市中醫(yī)院收治的急性白血病化療后骨髓抑制患者76例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組38例。對照組常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組加用八珍湯治療，均同時(shí)治療4周。觀察2組患者治療前、完成治療后血常規(guī)、Notch信號通路相關(guān)蛋白、生命質(zhì)量、免疫功能變化并比較，比較2組患者不良反應(yīng)和骨髓抑制程度情況。結(jié)果：1）完成治療后2組患者白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板（PLT）、粒細(xì)胞較治療前均顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著高于對照組（P<0.05）。2）完成治療后2組患者jagl、notch2較治療前均顯著下降，觀察組完成治療后numb1、nubm2較治療前均顯著升高（P<0.05），對照組完成治療后較治療前numb1、nubm2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），完成治療后觀察組jagl、notch2顯著低于對照組，numb1、nubm2顯著高于對照組（P<0.05）。3）完成治療后2組患者疲勞、疼痛、惡心、嘔吐積分較治療前均顯著下降，軀體、角色、認(rèn)知、情緒、社會功能積分較治療前顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組疲勞、疼痛、惡心、嘔吐顯著低于對照組，余均顯著高于對照組（P<0.05）。4）完成治療后觀察組感染、電解質(zhì)紊亂、肝腎功能異常、黏膜損傷、惡心嘔吐發(fā)生率均顯著低于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。5）完成治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+、IgE、IgA、IgM、NK細(xì)胞較治療前均顯著升高，CD8+顯著下降（P<0.05），而對照組治療前、完成治療后比較，差異則不顯著（P>0.05），完成治療后觀察組CD8+顯著低于對照組，余均顯著高于對照組（P<0.05）。6）完成治療后觀察組骨髓抑制程度0級顯著高于對照組，Ⅲ級顯著低于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：八珍湯能通過提高急性白血病化療后骨髓抑制免疫功能和血常規(guī)，從而改善生命質(zhì)量，提高療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。

關(guān)鍵詞 八珍湯;急性白血病;骨髓抑制;免疫功能;生命質(zhì)量;血常規(guī);不良反應(yīng);療效;Notch信號通路相關(guān)蛋白

Abstract Objective：To explore the effect of Bazhen Decoction on bone marrow suppression in acute leukemia patients after chemotherapy，and to explore its mechanism of action in order to achieve precise treatment.Methods：A total of 76 patients with bone marrow suppression after chemotherapy for acute leukemia were enrolled in our hospital from May 2016 to December 2018.They were randomly divided into control group（38 cases）and research group（38 cases）.The control group was treated with routine western medicine and the study group was treated with Bazhen Decoction for 4 weeks at the same time.The changes of blood routine，Notch signaling pathway related proteins，quality of life and immune function before and after treatment were observed and compared between the two groups.The adverse reactions and the degree of bone marrow suppression were compared between the two groups.Results：After treatment，WBC，HGB，PLT and granulocyte in the two groups were significantly higher than those before treatment（P<0.05），and the above indexes in the study group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）. 2）After treatment，jagl and Notch2 in both groups decreased significantly，numb1 and nubm2 in the study group increased significantly after treatment（P<0.05）.There was no significant difference in numb1 and nubm2 in the control group（P>0.05）.After treatment，jagl and Notch2 in the study group were significantly lower than those in the control group，and numb1 and nubm2 in the study group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）. 3）After treatment，the scores of fatigue，pain，nausea and vomiting in the two groups were significantly lower than those before treatment，and the scores of body，role，cognition，emotion and social function were significantly higher than those before treatment（P<0.05）.After treatment，the scores of fatigue，pain，nausea and vomiting in the study group were significantly lower than those in the control group，and the others were significantly higher than those in the control group（P<0.05）. 4）The incidence of infection，electrolyte disturbance，abnormal liver and kidney function，mucosal injury and nausea and vomiting in the study group were significantly lower than those in the control group after treatment，and the difference was statistically significant（P<0.05）. 5）After treatment，CD4+，CD4+/CD8+，IgE，IgA，IgM and NK cells in the study group were significantly higher than those before treatment，and CD8+ was significantly lower than those before treatment（P<0.05），but there was no significant difference between the control group before treatment and after treatment（P>0.05）.After treatment，CD8+ in the study group was significantly lower than that in the control group，and the rest were significantly higher than those in the control group（P<0.05）._After treatment，the bone marrow depression level 0 in the study group was significantly higher than that in the control group，and grade III was significantly lower than that in the control group，with significant difference（P<0.05）.Conclusion：Bazhen Decoction can improve the quality of life and curative effect by improving bone marrow suppression immune function and Hemogram of acute leukemia patients after chemotherapy，and the incidence of adverse reactions is low.

Key Words Bazhen Decoction; Acute Leukemia; Bone Marrow Suppression; Immune Function; Quality of Life; Blood Routine; Adverse Reactions; Therapeutic Effect; Notch Signaling Pathway Related Protein

中圖分類號：R259文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.08.032

急性粒細(xì)胞白血病是一種常見血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其起源于造血干細(xì)胞，以粒系幼稚細(xì)胞異常增生、正常造血細(xì)胞受損為主要表現(xiàn)，目前治療方案主要是蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷方案，完全緩解率60%～80%[1]。但化療后骨髓抑制是急性粒細(xì)胞白細(xì)胞化療后最常見不良反應(yīng)，臨床上表現(xiàn)為感染、貧血和出血等癥狀。西醫(yī)在治療上目前尚無特異性方法，如重度貧血給予靜脈滴注紅細(xì)胞或皮下注射促紅細(xì)胞生成素注射液，存在感染則皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子等，這些方法費(fèi)用昂貴，存在藥物不良反應(yīng)，限制其廣泛運(yùn)用。而中醫(yī)藥卻有獨(dú)特治療優(yōu)勢，能降低化療不良反應(yīng)，保護(hù)骨髓造血功能，防止骨髓抑制，且能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，增強(qiáng)化療效果，改善癥狀，提高生命質(zhì)量[2]。中醫(yī)學(xué)將此病歸屬為“虛勞”范疇，因化療藥物為毒邪，侵犯人體后耗氣傷陰，損傷氣血，致使氣血虧虛，化生無源，又化療藥物直接傷及骨髓精氣，導(dǎo)致腎虛、精虧、髓耗，本源受損，血生乏源。而脾為氣血生化之源，腎主骨生髓，藏精，而精為血之所成也，腎虛則髓海不能滿，血不能生。因骨髓抑制發(fā)生部位在骨髓，虛損臟腑為脾腎，累及心肝等，故其和脾、腎緊密相關(guān)。在治療上當(dāng)健脾益腎、益氣養(yǎng)血。本次研究采用八珍湯治療急性白血病化療后骨髓抑制取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月至2018年12月日照市中醫(yī)院收治的急性白血病化療后骨髓抑制患者76例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組38例。對照組中男18例，女20例;觀察組中男17例，女21例，其他資料如：年齡、病程、癥狀積分、HGB、PLT、WBC等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)實(shí)施[倫理審批號：2016（倫）審第17號]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《內(nèi)科學(xué)》急性髓系白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)血常規(guī)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫分型、染色體核型及分子遺傳學(xué)檢查明確白血病類型。骨髓抑制即WBC<4×109/L，粒細(xì)胞<2×109/L，HGB<110 g/L，血小板<100×109/L。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行，辨證為“虛勞”，證型為氣血虧虛證。主癥為神疲乏力、心悸氣短、頭暈?zāi)垦?、面色淡或萎黃，次癥為畏寒肢冷、納呆食少、舌質(zhì)淡、脈沉細(xì)無力[3-4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）年齡18～60歲;3）卡氏評分>60分;4）患者簽署知情同意書;5）預(yù)期生存期>3個月;6）無嚴(yán)重肝腎、心肺功能異常，能堅(jiān)持化療者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）既往有骨髓增殖性疾病或骨髓增生異常綜合征病史;2）高白細(xì)胞，即WBC>100×109/L;3）存在活性性出血、慢性感染或炎性反應(yīng)者;4）受試前2周行相關(guān)治療者;5）骨髓移植患者;6）妊娠或哺乳期婦女;7）對中藥過敏者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）自行退出患者;2）依從性差，無法判斷療效者;3）發(fā)生嚴(yán)重不良事件或出現(xiàn)特殊生理變化者。

1.6 治療方法 對照組化療方案為蒽環(huán)類+阿糖胞苷為主，IA方案為去甲氧柔紅霉素[輝瑞制藥（無錫）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040600]10 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～3天;阿糖胞苷（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20054695）150 mg/（m2·d），第1～7天。并必要支持治療，適當(dāng)充分水化、堿化、止嘔、護(hù)胃、護(hù)肝等，PLT<20×109/L則輸注同型機(jī)采血小板，并止血藥物;當(dāng)HGB<60 g/L則輸注同型紅細(xì)胞懸液;中性粒細(xì)胞<0.5×109/L則注射重組人粒細(xì)胞刺激因子，若感染則予敏感抗菌藥物治療，連續(xù)治療4周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用八珍湯治療，藥物組成有黨參、白術(shù)、茯苓、黃芪各30 g，當(dāng)歸、川芎、芍藥、甘草、雞血藤、何首烏、補(bǔ)骨脂各10 g，熟地黃20 g。并隨癥加減，如脾虛加薏苡仁、山藥、扁豆各10 g，低熱加黃柏、地骨皮、知母各10 g，腹脹加陳皮、厚樸各10 g，納差加麥芽、神曲各10 g，盜汗加浮小麥、麻黃根各10 g，失眠加肉桂、遠(yuǎn)志各10 g。（所有中藥均購自亳州市安博藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號28392829）以上藥物水煎煮，取汁400 mL，每日1劑，分早晚2次服用，連續(xù)治療4周。

1.7 觀察指標(biāo)

觀察2組患者治療前、完成治療后血常規(guī)、Notch信號通路相關(guān)蛋白、生命質(zhì)量、免疫功能變化并比較，比較2組患者不良反應(yīng)和骨髓抑制程度情況。

1.7.1 2組患者血常規(guī)指標(biāo)評價(jià) 觀察2組患者治療前、完成治療后血常規(guī)指標(biāo)HGB、粒細(xì)胞、PLT、WBC變化并比較?？崭钩槿§o脈血3 mL，2 000 r/min離心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用血常規(guī)儀器進(jìn)行。

1.7.2 2組患者Notch信號通路相關(guān)蛋白指標(biāo)評價(jià) ?觀察2組患者治療前、完成治療后Notch信號通路相關(guān)蛋白變化并比較?？崭钩槿§o脈血3 mL，2 000 r/min離心15 min，-70 ℃冰箱中保存。經(jīng)電泳、轉(zhuǎn)膜、封閉、加一抗、洗膜、加二抗、洗膜、發(fā)光，采用OmageJ分析圖片條帶灰度值[5]。

1.7.3 2組患者生命質(zhì)量比較 觀察2組患者治療前、完成治療后生命質(zhì)量QLQ-C30評分變化并比較。評價(jià)指標(biāo)總共有9個項(xiàng)目，包括軀體、角色、認(rèn)知、情緒、社會功能等5個功能項(xiàng)目，疲勞、疼痛、惡心、嘔吐等4個癥狀項(xiàng)目。每個項(xiàng)目分成4個等級，1分為無發(fā)生，2分為有時(shí)發(fā)生，3分為經(jīng)常發(fā)生，4分為頻繁發(fā)生。功能項(xiàng)目評分越高則生命質(zhì)量越高，癥狀項(xiàng)目則評分越高則生命質(zhì)量越低[6]。

1.7.4 2組患者不良反應(yīng)比較 觀察2組患者治療過程中是否存在感染、電解質(zhì)紊亂、肝腎功能異常、黏膜損傷、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，完成治療后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)[7]。

1.7.5 2組患者免疫功能比較 觀察2組患者免疫功能指標(biāo)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgA、IgM、IgE、NK細(xì)胞變化并比較。空腹抽取靜脈血3 mL，2 000 r/min離心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測IgA、IgM、IgE，采用流式細(xì)胞儀檢測CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞[8]。

1.7.6 2組患者療效比較 按照世界衛(wèi)生組織骨髓抑制標(biāo)準(zhǔn)，觀察2組患者完成治療后骨髓抑制分級保護(hù)情況，分為0～Ⅳ級，級別越高則骨髓抑制程度越重[9]。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血常規(guī)指標(biāo)比較 完成治療后2組患者HGB、粒細(xì)胞、PLT、WBC較治療前均顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著高于對照組（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者Notch信號通路相關(guān)蛋白比較 完成治療后2組患者jagl、notch2較治療前均顯著下降，觀察組完成治療后numb1、nubm2較治療前均顯著升高（P<0.05），對照組完成治療后較治療前numb1、nubm2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），完成治療后觀察組jagl、notch2顯著低于對照組，numb1、nubm2顯著高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者生命質(zhì)量指標(biāo)比較 完成治療后2組患者疲勞、疼痛、惡心、嘔吐積分較治療前均顯著下降，軀體、角色、認(rèn)知、情緒、社會功能積分較治療前顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組疲勞、疼痛、惡心、嘔吐顯著低于對照組，余均顯著高于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者不良反應(yīng)比較 完成治療后觀察組感染、電解質(zhì)紊亂、肝腎功能異常、黏膜損傷、惡心嘔吐發(fā)生率均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者免疫功能指標(biāo)比較 完成治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+、IgE、IgA、IgM、NK細(xì)胞較治療前均顯著升高，CD8+顯著下降（P<0.05），而對照組治療前、完成治療后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），完成治療后觀察組CD8+顯著低于對照組，余均顯著高于對照組（P<0.05）。見表6。

2.6 2組患者骨髓抑制程度比較 完成治療后觀察組骨髓抑制程度0級顯著高于對照組，Ⅲ級顯著低于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表7。

3 討論

在八珍湯中，以黨參和熟地黃為君藥，有益氣養(yǎng)血功效。黨參甘平，歸脾肺經(jīng)，能補(bǔ)中益氣生津，補(bǔ)脾養(yǎng)胃、鼓舞清陽、振動中氣，且無剛燥之弊，且潤肺生津而不犯寒涼、滋胃陰而不濕，養(yǎng)血而不滋膩。熟地黃甘溫，歸肝腎經(jīng)，具有補(bǔ)血養(yǎng)陰、填精益髓功效。記載稱“填骨髓、長肌肉、生精血、補(bǔ)五臟內(nèi)傷不足、通血脈、利耳目”，是補(bǔ)虛之要藥，以白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、白芍、補(bǔ)骨脂為臣藥，白術(shù)、茯苓能益氣健脾滲濕，白術(shù)為補(bǔ)氣健脾第一要藥，兩藥能防止當(dāng)歸、熟地黃、何首烏等滋膩礙脾，能協(xié)助黨參健脾補(bǔ)后天作用[10]。當(dāng)歸、白芍能養(yǎng)血和營，和何首烏、熟地黃協(xié)調(diào)可滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)髓填精、補(bǔ)益精血，達(dá)到精血同源。血能化精，精能生髓化血，故精血充盛，抑制骨髓精血復(fù)生，補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎助陽，陰陽雙補(bǔ)。余藥均為佐使藥，川芎活血行氣，能防止補(bǔ)益藥物補(bǔ)而滯;雞血藤活血補(bǔ)血，祛瘀生新，和當(dāng)歸、白芍能活血補(bǔ)血、養(yǎng)血斂陰，和川芎同用能活血行氣;黃芪補(bǔ)益脾胃，和當(dāng)歸能補(bǔ)氣補(bǔ)血活血，無形之氣促有形之血生長，甘草調(diào)和諸藥，益氣和中[11-12]?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，黨參能調(diào)節(jié)脾胃、抗疲勞、增強(qiáng)免疫、促進(jìn)骨髓造血功能，能促進(jìn)機(jī)體生長、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，促進(jìn)血細(xì)胞生成，改善血液系統(tǒng)作用，興奮中樞神經(jīng)。白術(shù)揮發(fā)油能調(diào)節(jié)胃腸功能，增加機(jī)體免疫力，減輕化療藥物不良反應(yīng)，提高生命質(zhì)量[13]。茯苓能調(diào)節(jié)細(xì)胞分子分泌，活化巨噬細(xì)胞，NK細(xì)胞等，強(qiáng)化機(jī)體細(xì)胞、體液免疫，能逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性。當(dāng)歸能促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖，改善造血微環(huán)境，抗免疫調(diào)節(jié)，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用，能加速造血微環(huán)境恢復(fù)。川芎嗪能促進(jìn)骨髓內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，血管內(nèi)皮生長因子磷酸化，改善放射損傷小鼠骨髓微環(huán)境，促進(jìn)造血恢復(fù)重建。白芍能增加巨噬細(xì)胞吞噬性，拮抗環(huán)磷酰胺對外周血T淋巴細(xì)胞抑制性，且有止痛、抗炎、保肝作用。熟地黃多糖能抑制全血細(xì)胞減少，促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖、分化，發(fā)揮補(bǔ)血功效[14]。何首烏能促進(jìn)紅細(xì)胞生成素受體和轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，促進(jìn)骨髓抑制貧血造血功能恢復(fù)。黃芪水煎液能刺激造血紅系祖細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)G0期紅系細(xì)胞進(jìn)入S期，恢復(fù)骨髓造血功能，改善骨髓髓腔形態(tài)學(xué)，升高白細(xì)胞、單核細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板，誘導(dǎo)骨髓造血功能恢復(fù)。雞血藤促進(jìn)骨髓增殖，減輕化療骨髓抑制作用，有抗癌、刺激造血雙重作用，減少骨髓抑制性。補(bǔ)骨脂中的香豆素類、黃酮類等有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、雌激素作用，能抗氧化、抗菌和抗抑郁等作用，能通過誘導(dǎo)凋亡、誘導(dǎo)線粒體變性達(dá)到抗腫瘤作用[15-16]。

Notch信號通路是一種高度保守通路，是骨髓損傷再修復(fù)過程中重要調(diào)控通路。Notch信號通過和jagl調(diào)控化療后骨髓抑制造血恢復(fù)，且抑制髓系分化，其能參與造血調(diào)控，廣泛存在各種動物細(xì)胞中，對造血系統(tǒng)起重要作用，能調(diào)控干細(xì)胞增殖、分化，高度表達(dá)于造血干細(xì)胞，造血微環(huán)境中骨髓基質(zhì)細(xì)胞[17]。Numb是一種膜相關(guān)蛋白，其不對稱分布對細(xì)胞分化起關(guān)鍵作用，和腫瘤發(fā)生緊密相關(guān)，而Notch是一種跨膜受體蛋白，numb和Notch互為拮抗關(guān)系，numb通過抑制notch活性來調(diào)節(jié)細(xì)胞不對稱關(guān)系，numb蛋白位于notch上游，拮抗notch通路活性，numb適活則會引起異常細(xì)胞分化、增殖，導(dǎo)致腫瘤形成、骨髓抑制發(fā)生[18]。結(jié)果顯示，經(jīng)八珍湯治療后jagl、notch2顯著下降，numb1、nubm2顯著升高，這說明八珍湯能抑制過度激活notch信號通路，減輕骨髓抑制。

結(jié)果顯示，八珍湯治療后患者QLQ-C30評分功能評分顯著提高，癥狀積分顯著下降，且血常規(guī)HGB、粒細(xì)胞、PLT、WBC均顯著提高，這和八珍湯能提高免疫球蛋白和T淋巴細(xì)胞，免疫力增加有關(guān)[19]。且從不良反應(yīng)上發(fā)生率較低，骨髓抑制程度低，可見該湯劑能提高化療后骨髓抑制病情，能提高療效。

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（2019-03-06收稿 責(zé)任編輯：王明）