復(fù)方左歸膠囊聯(lián)合針灸序貫療法對DOR患者卵泡液BDNF、TAC水平及生命質(zhì)量的影響

金鑫　王青　張勛

摘要 目的：探討自制復(fù)方左歸膠囊聯(lián)合針灸序貫療法治療DOR患者的療效及對卵泡液BDNF、TAC水平及生命質(zhì)量的影響。方法：選取2017年8月至2017年8月武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院收治的DOR患者124例作為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組62例。所有患者均給予戊酸雌二醇+醋酸甲羥孕酮治療，對照組在此基礎(chǔ)上給予自制復(fù)方左歸膠囊治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予針灸序貫療法治療，比較2組臨床療效以及治療前后FSH、E2、BDNF、TAC、生命質(zhì)量變化情況。結(jié)果：2組治療前FSH、E2、BDNF、TAC等水平及生命質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;2組治療后FSH、E2、BDNF、TAC等水平均顯著降低，軀體、角色、情緒及社會功能評分均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀察組治療后FSH、E2、BDNF、TAC等水平均低于對照組，軀體、角色、情緒及社會功能評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治愈率40.32%（25/62）、總有效率93.55%（58/62）均明顯高于對照組治愈率22.58%（14/62）及總有效率79.03%（49/62），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組臨床不良反應(yīng)發(fā)生率比較（11.29%：9.68%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：復(fù)方左歸囊聯(lián)合針灸序貫療法可顯著改善DOR患者血清FSH、E2，卵泡液BDNF、TAC水平，提高生命質(zhì)量，臨床療效顯著，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 復(fù)方左歸膠囊;針灸序貫療法;DOR患者;FSH;E2;BDNF;TAC;生命質(zhì)量;臨床療效

Effects of Compound Zuogui Capsule Combined with Acupuncture Sequential Therapy on the Levels of BDNF，TAC and Quality of Life in Follicular Fluid of DOR Patients

Jin Xin1，Wang Qing1，Zhang Xun2

（1 Rehabilitation Center of Puren Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology，Wuhan 430081，China; 2 Department of Gynecology，Hubei Maternal and Child Health Hospital，Wuhan 430070，China）

Abstract Objective：To investigate the efficacy of self-made compound Zuogui Capsule Combined with acupuncture sequential therapy in the treatment of DOR patients and its effect on the levels of BDNF，TAC and quality of life in follicular fluid.Methods：A total of 124 patients with DOR admitted to Puren Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology from August 2017 to August 2017 were selected as the research subjects.They were divided into a control group and an observation group by random number grouping method，with 62 cases in each group.All patients were treated with estradiol valerate+medroxyprogesterone acetate，and the control group was treated with self-made compound Zuogui Capsule on the basis of this.The observation group was treated with acupuncture sequential therapy on the basis of the control group.The clinical effects of the 2 groups and the changes of FSH，E2，BDNF，TAC and quality of life before and after treatment were compared.Results：There was no significant difference in the level of FSH，E2，BDNF and TAC，as well as the quality of life before treatment（P>0.05）.The levels of FSH，E2，BDNF and TAC decreased significantly in the 2 groups，and the scores of body，role，emotion and social function were significantly increased（P>0.05）.After treatment，the levels of FSH，E2，BDNF and TAC in the observation group were lower than those in the control group，and the scores of body，role，mood and social function were higher than those in the control group（P<0.05）.The cure rate of the observation group was 40.32%（25/62）and the total effective rate was 93.55%（58/62），which were significantly higher than that of the control group 22.58%（14/62）and total effective rate 79.03%（49/62）（P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups（11.29%：9.68%）（P>0.05）.Conclusion：Compound Zuogui Capsule combined with acupuncture sequential therapy can significantly improve the levels of serum FSH，E2，BDNF and TAC in the serum of DOR patients，and improve the quality of life.The clinical effect is remarkable.It is worthy of further application.

Key Words Compound Zuogui Capsule; Acupuncture sequential therapy; DOR patients; FSH; E2; BDNF; TAC; Quality of life; Clinical efficacy

中圖分類號：R271.9;R2-031文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.09.059

卵巢儲備功能下降（Diminished Ovarian Reserve，DOR）是指卵巢產(chǎn)生卵子的能力減弱，卵泡質(zhì)量下降，導(dǎo)致女性生育能力下降以及生殖內(nèi)分泌功能紊亂的一種疾病，可進(jìn)一步發(fā)展為卵巢早衰，進(jìn)而導(dǎo)致女性喪失生育能力。相關(guān)報(bào)道顯示，隨著人們近年來生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變以及臨床各種藥物的濫用，DOR的臨床發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年升高的趨勢，已對患者生殖健康及生命質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[1-2]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）為神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中重要的一種堿性蛋白，廣泛分布于中樞及周圍神經(jīng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)以及軟骨組織內(nèi)，研究發(fā)現(xiàn)，BDNF在卵泡細(xì)胞中也有廣泛表達(dá)，其表達(dá)水平的高低與生殖功能有密切關(guān)系[3]。而卵泡的總抗氧化能力（TAC）與卵泡細(xì)胞成熟度有關(guān)，TAC過高的表達(dá)不利于優(yōu)質(zhì)胚胎的形成[4]。目前，應(yīng)用單純的激素類藥物治療不能從根本上解決對卵巢功能下降的問題，其臨床治療效果并不理想。近年來，隨著中醫(yī)學(xué)在治療DOR方面不斷深入研究，已取得了較好的臨床治療效果[5]。本研究采用我院自制復(fù)方左歸膠囊聯(lián)合針灸序貫療法對DOR患者進(jìn)行治療，以探討該療法治療DOR患者的療效及對卵泡液BDNF、TAC水平及生命質(zhì)量的影響?，F(xiàn)將報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月至2017年8月武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院收治的DOR患者124例作為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字分組法將其分為對照組和觀察組，每組62例。對照組患者年齡22～44歲，平均年齡（34.33±2.27）歲;月經(jīng)紊亂病程7個(gè)月至3年，平均病程（2.21±0.34）年;孕次1～4次，平均孕次（2.54±0.46）次;FSH平均水平（16.46±4.45）IU/L;包括初產(chǎn)23例、經(jīng)產(chǎn)39例。觀察組患者年齡22～45歲，平均年齡（34.46±2.23）歲;月經(jīng)紊亂病程6個(gè)月至3年，平均病程（2.25±0.33）年;孕次1～4次，平均孕次（2.52±0.37）次;FSH平均水平（16.13±4.52）IU/L;包括初產(chǎn)24例、經(jīng)產(chǎn)38例。本研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：HWH201700289），患者及家屬均知情并簽署同意書。2組患者年齡、病程、孕次、產(chǎn)次及FSH水平等臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會（ESHRE）[6]及《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[7]中相關(guān)卵巢儲備功能低下的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中陰虛火旺型證候，主癥見月經(jīng)周期紊亂、夜不能寐、五心煩熱、烘熱汗出，次證見腰膝酸軟、頭暈耳鳴、舌紅苔黃、帶下多量、脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者年齡>20歲;FSH水平>10 IU/L或雙側(cè)基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)<7個(gè);配偶精液檢查結(jié)果正常;患者知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 近期接受過相關(guān)治療;合并嚴(yán)重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、多囊卵巢綜合征、子宮畸形以及宮腔重度粘連等患者;凝血功能障礙;嚴(yán)重肝腎疾病、精神疾病;依從性差、不能耐受針灸治療及相關(guān)治療禁忌者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 病歷資料不全;因其他原因中途停止治療。

1.6 治療方法 基礎(chǔ)治療：戊酸雌二醇片（拜耳醫(yī)藥保健廣州分公司，國藥準(zhǔn)字J20030089），1 mg/次，1次/d，晚餐后服用，連續(xù)服用3周;并于戊酸雌二醇片治療第2周開始服用醋酸甲羥孕酮片（浙江仙琚制藥，國藥準(zhǔn)字H33020715），80～100 mg/次，1次/d，連續(xù)服用2周后停藥，如果月經(jīng)來潮，則于月經(jīng)第5天后繼續(xù)服用，如果月經(jīng)未來，則于停藥1周后繼續(xù)服用，連續(xù)服用3個(gè)周期。對照組給予復(fù)方左歸膠囊（本院自制），組成：山藥、熟地黃、女貞子各20 g，菟絲子、薏苡仁、續(xù)斷各15 g，淫羊藿、山茱萸、白芍各10 g?？诜?，4粒/次，3次/d，共服用3個(gè)月經(jīng)周期。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予針灸序貫療法治療，針灸治療于月經(jīng)第3天開始，按照行經(jīng)期、經(jīng)后期、排卵期及經(jīng)前期進(jìn)行序貫治療。行經(jīng)期：取十七椎、命門穴，采用刺絡(luò)拔罐法，使用一次性采血針頭（Press型，溫州康林醫(yī)療器械有限公司），快速刺入3～4 mm，每個(gè)穴位各刺2針，控制出血量<1 mL/穴，留罐10 min;經(jīng)后期：取三陰交、太溪、腎俞、膈俞穴，使用華佗牌一次性針灸鈍頭針（蘇州醫(yī)療用品廠有限公司，規(guī)格：0.30 mm×60 mm），采用平補(bǔ)平瀉法，刺入深度為3 cm，留置時(shí)間為30 min;排卵期：取關(guān)元、氣海、子宮、足三里諸穴，采用兩段2 cm長艾條點(diǎn)燃后灸腹，若卵泡發(fā)育及雌激素水平正常則灸法宜輕，反之則灸法宜重，留置時(shí)間為30 min;經(jīng)前期：取關(guān)元、氣海、陽陵泉、太沖諸穴，針法及留針時(shí)間均同排卵期。治療時(shí)間：2次/周，共治療2個(gè)月經(jīng)周期。

1.7 觀察指標(biāo) 比較2組患者治療前后卵泡生成素（FSH）、雌二醇（E2）、卵泡液腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、總抗氧化能力（TAC）水平及生命質(zhì)量的影響。卵泡液采集：采用超聲引導(dǎo)下陰道取卵術(shù)，選擇11～18 mm卵泡穿刺取卵，留置第一管無明顯血液的卵泡液，1 000 r/m離心10 min后，取上層清液分裝于2支1.5 mL的EP管中，-80°冰箱保存待用。血清FSH、E2均采用電化學(xué)發(fā)光法測定，卵泡液BDNF水平采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）進(jìn)行檢測，Human BDNF ELISA kit來自美國RD公司，Statfax 4200酶標(biāo)儀來自美國AWARENESS公司;TAC采用比色法測定，人體液TAC比色法定量檢測試劑盒來自銘修（上海）生物科技有限公司，檢測過程操作步驟均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行?；颊呱|(zhì)量采用生命質(zhì)量調(diào)查表（QLQ-C30）[9]進(jìn)行評價(jià)，分別取其中軀體、角色、情緒及社會功能4項(xiàng)進(jìn)行評分，分值越高表示該項(xiàng)生命質(zhì)量越好。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[7]制定本療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：治愈：患者治療后不孕癥狀消失，激素水平、月經(jīng)周期、經(jīng)量等恢復(fù)正常，中醫(yī)證候積分減少90%以上;顯效：患者治療后不孕癥狀及激素水平明顯改善，月經(jīng)周期、經(jīng)量趨于正常，中醫(yī)證候積分減少70%～80%;有效：患者治療后不孕癥狀、激素水平、月經(jīng)周期、經(jīng)量等均有所好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少30%～69%;無效：患者治療后不符合以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?[（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)]×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組FSH、E2、BDNF、TAC及生命質(zhì)量評分等均采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料均以百分率（%）表示，2組療效及不良反應(yīng)情況比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后FSH、E2、BDNF、TAC水平變化比較

2組患者治療前FSH、E2、BDNF、TAC等水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;2組治療后FSH、E2、BDNF、TAC等水平均顯著降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組治療后FSH、E2、BDNF、TAC等水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后生命質(zhì)量評分比較

2組患者治療前軀體功能、角色功能、情緒功能、社會功能等評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;2組治療后軀體、角色、情緒及社會功能評分均顯著升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組治療后軀體、角色、情緒及社會功能評分均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者臨床療效情況比較

觀察組治愈率40.32%（25/62）、總有效率93.55%（58/62）均明顯高于對照組治愈率22.58%（14/62）及總有效率79.03%（49/62），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者臨床不良反應(yīng)

觀察組治療期間出現(xiàn)頭暈3例、失眠2例、發(fā)熱2例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為11.29%（7/62）;對照組出現(xiàn)頭暈2例、失眠2例、發(fā)熱1例、陰道點(diǎn)狀出血1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為9.68%（6/62）;2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.086，P=0.769）。

3 討論

DOR是由于卵巢功能減弱，卵泡質(zhì)量下降而導(dǎo)致女性生育能力下降和生殖內(nèi)分泌功能紊亂的一種綜合征，它其實(shí)并不是一種特定的疾病，只是一種關(guān)于卵巢內(nèi)卵泡數(shù)量和質(zhì)量減退的一種卵巢狀態(tài)描述，臨床上并沒有DOR統(tǒng)一衡量標(biāo)準(zhǔn)。目前，臨床上主要依靠單側(cè)或雙側(cè)卵巢卵泡基礎(chǔ)計(jì)數(shù)、血清FSH、卵泡期血清E2、卵泡刺激試驗(yàn)等綜合性指標(biāo)對DOR進(jìn)行判斷[10-11]。而對于DOR的病理機(jī)制，目前尚不完全清楚，還有待進(jìn)一步研究，但多數(shù)學(xué)者及專家認(rèn)為，該病與年齡、環(huán)境、精神、遺傳、激素水平、盆腔疾病、卵巢手術(shù)等多種因素有關(guān)[12]。其中，年齡是影響DOR的重要因素，卵巢儲備功能及卵子質(zhì)量是隨著年齡的增大而下降的，此外，DOR患者還表現(xiàn)出卵泡期縮短，早期FSH、E2升高，竇卵泡減少等臨床癥狀，相關(guān)研究報(bào)道表明，通過改善患者內(nèi)分泌水平是治療DOR患者癥狀的關(guān)鍵[13]。目前，臨床上多以戊酸雌二醇、黃體酮等激素類西藥治療DOR，雌二醇通過調(diào)節(jié)女性生殖器官正常發(fā)育，黃體酮?jiǎng)t通過刺激下丘腦，抑制促黃體生成素的釋放來達(dá)到性激素水平。但相關(guān)研究表明，單純西藥治療DOR的效果并不理想，仍有待進(jìn)一步提高。

中醫(yī)學(xué)中并沒有DOR病名的相關(guān)記載，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)根據(jù)DOR患者臨床癥狀將其歸屬于“閉經(jīng)”“血枯”“不孕”“月經(jīng)不定期”等范疇。腎藏精、精化氣，腎氣充盛則沖任通暢、氣血調(diào)和。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎氣為先天之本，主宰女性生殖，腎臟功能與女性月經(jīng)來潮、孕育胎兒有密切的關(guān)系，尚若先天腎氣不足，則可引起女性月經(jīng)不調(diào)、卵巢功能減弱等，最終導(dǎo)致不孕的發(fā)生?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，氣血失調(diào)、陰陽轉(zhuǎn)化不利為DOR的病因，而腎氣兩虛、經(jīng)絡(luò)瘀阻為該病的重要病機(jī)。因此，臨床應(yīng)以益腎補(bǔ)氣、溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀為根本治療原則。本研究自制復(fù)方左歸膠囊由山藥、熟地黃、女貞子、菟絲子、薏苡仁以及山茱萸等多味中草藥組成，具有滋補(bǔ)肝腎、益氣補(bǔ)血、通經(jīng)活血、化瘀祛濕以及消腫止痛之功效。臨床相關(guān)報(bào)道顯示，復(fù)方左歸膠囊在臨床治療DOR中取得了的良好臨床療效[14]。

李時(shí)珍在《奇經(jīng)八脈考》中有云“督乃陽脈之海，其脈起于女子絡(luò)陰器，在骶骨端與少陰會，上行歷腰俞陽關(guān)、命門”，“任、督二脈，此元?dú)庵缮?，真息之所由?不明此竅，則真息不生，神化無基也”，故通過溫通督脈可加強(qiáng)經(jīng)脈、血液運(yùn)行?，F(xiàn)代中醫(yī)針灸學(xué)證實(shí)，針灸對促進(jìn)DOR患者卵巢功能的改善具有重要的作用[15]。本研究根據(jù)患者不同經(jīng)期生理特點(diǎn)，分別取行經(jīng)期、經(jīng)后期、排卵期及經(jīng)前期進(jìn)行針灸序貫治療，其中，行經(jīng)期取十七椎及命門穴行針刺拔罐治療，意在活血行血;經(jīng)后期取三陰交、太溪、腎俞、膈俞穴諸穴，可補(bǔ)腎健脾、補(bǔ)血行血，促進(jìn)卵泡功能正常發(fā)育;排卵期采用艾灸法灸治關(guān)元、氣海、子宮、足三里，可助陽固腎、溫通經(jīng)絡(luò)，促進(jìn)陰陽轉(zhuǎn)化，有助于黃體功能正常，利于卵泡發(fā)育[16];最后于經(jīng)前期艾灸關(guān)元、氣海、陽陵泉及太沖穴，可起到補(bǔ)腎助陽，調(diào)理胞脈的作用。本研究應(yīng)用自制復(fù)方左歸囊聯(lián)合針灸序貫療法治療DOR患者的療效顯著（93.55%），明顯高于單純藥物治療療效（79.03%）。BDNF作為卵泡微環(huán)境中重要的分泌因子，可在卵泡發(fā)育過程的非促性腺激素依耐性階段具有關(guān)鍵的作用，高水平的BDNF可引起卵泡內(nèi)激素環(huán)境改變，從而影響激素水平[17]。TAC水平在DOR患者卵泡液中明顯高于正?；颊?，而TAC的高表達(dá)不利于優(yōu)質(zhì)胚胎的形成。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后FSH、E2、BDNF、TAC水平及生命質(zhì)量的改善效果明顯由于對照組，此外，2組均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果提示，復(fù)方左歸囊聯(lián)合針灸序貫療法治療DOR的臨床確切，對相關(guān)因子的改善作用明顯，且安全性高。

綜上所述，復(fù)方左歸囊聯(lián)合針灸序貫療法可顯著改善DOR患者血清FSH、E2，卵泡液BDNF、TAC水平，提高患者生命質(zhì)量，臨床療效顯著，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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（2018-09-18收稿 責(zé)任編輯：蒼寧）