基于“心-腎-子宮軸”理論探討清心滋腎湯對心腎不交型早發(fā)性卵巢功能不全的療效及部分作用機(jī)制

李娟　張燕　丁志云

摘要 目的：探究“心-腎-子宮軸”理論指導(dǎo)下應(yīng)用清心滋腎湯治療心腎不交型早發(fā)性卵巢功能不全的臨床療效及作用機(jī)制。方法：選取2017年4月至2018年4月昆山市中醫(yī)醫(yī)院收治符合納入條件心腎不交型早發(fā)性卵巢功能不全患者88例作為研究對象，按照就診順序編號(hào)隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組44例。對照組予雌孕激素周期序貫治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上在“心-腎-子宮軸”理論指導(dǎo)下應(yīng)用清心滋腎湯加減治療，2組均連續(xù)治療3個(gè)月。觀察2組治療前、治療末性激素、抗苗勒氏激素（AMH）水平變化并比較;觀察治療前、治療末在超聲下卵巢平均直徑、卵巢面積、竇卵泡數(shù)情況。觀察治療前、治療末生命質(zhì)量變化并比較。治療過程中進(jìn)行不良反應(yīng)比較，并對癥治療。治療結(jié)束后進(jìn)行療效判斷。結(jié)果：1）2組患者治療前血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、AMH比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療末2組FSH、LH較治療前均顯著下降，E2、AMH較治療前顯著升高（P<0.05），治療末觀察組患者以上指標(biāo)顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）;2）2組患者治療前卵巢平均直徑、卵巢面積、竇卵泡數(shù)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療末以上指標(biāo)較2組較治療前均顯著上升（P<0.05），治療末觀察組患者以上指標(biāo)顯著高于對照組（P<0.05）;3）2組患者治療前生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、活力、社會(huì)功能、情感職能、精神健康比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后以上指標(biāo)2組較治療前均顯著升高（P<0.05），且觀察組患者以上指標(biāo)顯著高于對照組（P<0.05）;4）完成治療后觀察組患者治愈率、總有效率明顯高于對照組（P<0.05）;5）2組不良反應(yīng)發(fā)生率上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：“心-腎-子宮軸”理論指導(dǎo)下應(yīng)用清心滋腎湯治療心腎不交型早發(fā)性卵巢功能不全療效滿意，能提高雌激素水平，優(yōu)化卵巢功能，改善生命質(zhì)量。

關(guān)鍵詞 心腎不交型;早發(fā)性卵巢功能不全;心-腎-子宮軸;清心滋腎湯;性激素;卵巢尺寸;生命質(zhì)量評分;臨床療效

Exploration on the Efficacy and Partial Mechanism of Qingxin Zishen Decoction in Premature Ovarian Insufficiency of Heart-kidney Non-interaction Type Based on the Theory of “Heart-kidney-uterus Axis”

Li Juan， Zhang Yan， Ding Zhiyun

（Gynecology Department， Kunshan Traditional Chinese Medicine Hospital， Kunshan 215300， China）

Abstract Objective：To explore clinical efficacy and mechanism of Qingxin Zishen Decoction in premature ovarian insufficiency（POI）of heart-kidney non-interaction type under the guidance of “heart-kidney-uterus axis” theory.Methods：A total of 88 patients with POI of heart-kidney non-interaction type who were eligible in the Kunshan Traditional Chinese Medicine Hospital from April 2017 to April 2018 were selected as research objects and randomly divided into a control group（44 cases）and an observation group（44 cases）according to the order of treatment.The control group was given cyclic sequential treatment of estrogen and progesterone.The observation group was additionally treated with modified Qingxin Zishen Decoction under the guidance of “heart-kidney-uterus axis” theory on the treatment basis of the control group.Both groups were treated continuously for 3 months.Levels of sex hormone and anti-Mullerian hormone（AMH）before and after the treatment were observed and compared between the 2 groups.Average diameter of ovary， ovarian area and antral follicle count in B-ultrasound before and after the treatment were observed.Changes of life quality before and after the treatment were observed and compared.During the treatment， adverse reactions were compared and symptomatic treatment was performed.The efficacy was judged after the treatment.Results：1）There was no significant difference in the levels of FSH， LH， E2 and AMH between the 2 groups before the treatment（P>0.05）.The levels of FSH and LH in the end of the treatment were significantly lower than those before the treatment， while the levels of E2 and AMH were significantly higher than those before the treatment（P<0.05）.And the above indexes in the observation group were significantly better than those in the control group（P<0.05）.2）There was no significant difference in the average diameter of ovary， ovarian area and antral follicle count before the treatment between the 2 groups（P>0.05）.At the end of treatment， the above indexes were significantly increased in the 2 groups compared with those before the treatment（P<0.05）.And the above indexes in the observation group were significantly better than those in the control group（P<0.05）.3）There was no significant difference in physiological function， physical function， somatic pain， general health， vitality， social function， emotional function and mental health between the 2 groups before the treatment（P>0.05）.After the treatment， the above indexes in the 2 groups were significantly higher than those before the treatment（P<0.05）， and the above indexes in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.4）After the treatment， the cure rate and total effective rate in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.5）There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：Qingxin Zishen Decoction in treatment of POI can improve the estrogen level， optimize ovarian function and improve the quality of life under the guidance of the theory of “heart-kidney-uterus axis”， with satisfying efficacy.

Key Words Heart-kidney non-interaction type; Premature ovarian insufficiency; Heart-kidney-uterus axis; Qingxin Zishen Decoction; Sex hormone; Ovarian size; Score of life quality; Clinical efficacy

中圖分類號(hào)：R588;R243文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.09.027

早發(fā)性卵巢功能不全（Premature Ovarian Insufficiency，POI）指的是女性在40歲前出現(xiàn)卵巢功能衰退綜合征，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀少、量少，伴有圍絕經(jīng)期的低雌激素樣癥狀如煩躁、失眠、潮熱盜汗等[1]。嚴(yán)重影響患者的日常生活、工作和學(xué)習(xí)。近年來，隨著女性在社會(huì)承擔(dān)的工作、扮演的角色越來越重要，女性普遍出現(xiàn)社會(huì)競爭壓力加大，婚育年齡延長，卵巢功能衰退越來越年輕，卵巢是女性重要內(nèi)分泌器官，功能不全嚴(yán)重影響女性健康。西醫(yī)認(rèn)為性激素紊亂是此病的主要發(fā)病機(jī)制，在治療上以激素替代治療為主，但由于此病需要長期用藥，藥物累及效應(yīng)導(dǎo)致的不良反應(yīng)較大，會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)和肝腎功能損害，部分患者難以耐受而影響治療效果。中醫(yī)體系里，將機(jī)體視為一個(gè)整體，辨證論治時(shí)強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)平衡，注重五臟六腑陰陽平衡。中醫(yī)無早發(fā)性卵巢功能不全的疾病名稱，對標(biāo)中醫(yī)體系里對婦科疾病的闡述，心腎不交與早發(fā)性卵巢功能不全表現(xiàn)較為類似。該病病根在腎陰虧損，天癸早竭，但責(zé)之為長期精神緊張導(dǎo)致心神不寧，心火上逆，心血暗耗，久則腎陰虛，無法化生精髓而充養(yǎng)心神，故和心緊密相關(guān)。而月經(jīng)產(chǎn)生是臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血共同作用結(jié)果，其本質(zhì)是陰陽消長轉(zhuǎn)化，正常月經(jīng)周期是心腎交合下陰陽消長轉(zhuǎn)化過程，由子宮反饋至心腎，心主宰子宮開合，經(jīng)此排出卵子或經(jīng)血，以糾正陰陽不平衡狀態(tài)[2]。故在治療上需從心腎入手，要清心火、滋養(yǎng)心陰，降心火后心腎相交則天癸重生，重新建立心-腎-子宮軸平衡，恢復(fù)子宮正常作用。本次研究采用清心滋腎湯加減治療心腎不交型早發(fā)性卵巢功能不全，多靶點(diǎn)綜合調(diào)整，從改善雌激素水平上調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而提高療效和患者生命質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月至2018年4月昆山市中醫(yī)醫(yī)院收治符合納入條件心腎不交型早發(fā)性卵巢功能不全患者88例作為研究對象，按照就診順序編號(hào)隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組44例。對照組患者平均年齡（32.45±4.13）歲，平均病程（15.23±3.14）個(gè)月，月經(jīng)平均評分（3.41±1.01）分，未妊娠者17例，妊娠1次者20例，妊娠次數(shù)≥2次者7例;觀察組患者平均年齡（32.47±4.11）歲，平均病程（15.21±3.16）個(gè)月，月經(jīng)平均評分（3.43±1.03）分，未妊娠者19例，妊娠1次者19例，妊娠次數(shù)≥2次者6例。2組患者性別、年齡、月經(jīng)評分、妊娠次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)實(shí)施[倫理審批號(hào)：2017（倫）審第7號(hào)]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)，即年齡低于40歲，既往月經(jīng)史、性生活史正常，繼而出現(xiàn)停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)≥4個(gè)月，伴有潮熱、盜汗、性交不適，陰道干澀等低雌激素癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查為血清促卵泡刺激素>25 mIU/mL，伴血清雌激素水平下降，黃體生成素正常或升高，超聲檢查未見器質(zhì)性病變，排除高泌乳素血癥。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行，證候?yàn)樾哪I不交型。即主癥為月經(jīng)周期紊亂，經(jīng)行量少，色深紅，質(zhì)稠，次癥為腰膝酸軟、失眠多夢、煩躁易怒，頭暈耳鳴、咽干口燥，舌紅，苔薄白，脈細(xì)數(shù)[3-4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）年齡18～40歲;3）既往月經(jīng)周期等正常，治療前3個(gè)月內(nèi)未服用激素類或免疫抑制劑;4）患者簽署知情同意書[5]。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）存在器質(zhì)性病變者;2）存在嚴(yán)重肝腎等臟器功能損害者;3）未遵從規(guī)定服藥者，或既往對中藥過敏者;4）先天性性腺發(fā)育不全，生殖道畸形，輸卵管不通等器質(zhì)性疾病者;5）合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病者;6）其他證候者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）無法按照既定治療方案治療者;2）無法獲得完整隨訪者。

1.6 治療方法 對照組予單純性激素替代治療，采用雌孕激素周期序貫治療，前2周采用雌二醇片（昆明賽諾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041721），1片/d，口服，后2周采用雌二醇地屈孕酮片（Abbott Healthcare Products B.V.，國藥準(zhǔn)字H20150345），1片/d，口服。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用清心滋腎湯加減治療。藥物組成有熟地黃、炙龜甲、鉤藤、山萸肉、浮小麥各20 g，丹參、麥冬、蓮子心、枸杞子、茯苓、茯神各10 g。另外隨癥加減，出汗多加煅牡蠣、煅龍骨各10 g;失眠多夢加酸棗仁、夜交藤各20 g;水腫明顯加澤瀉、豬苓各10 g;瘀血明顯加桃仁、紅花各20 g;疲乏無力加黨參、黃芪各10 g。2組均同時(shí)治療3個(gè)月。

1.7 觀察指標(biāo)

觀察2組治療前、治療末性激素、抗苗勒氏激素（AMH）水平變化并比較;觀察治療前、治療末在超聲下卵巢平均直徑、卵巢面積、竇卵泡數(shù)情況。觀察治療前、治療末生命質(zhì)量變化并比較。治療過程中進(jìn)行不良反應(yīng)比較，并對癥治療。治療結(jié)束后進(jìn)行療效判斷[6]。

1.7.1 性激素等指標(biāo)檢測 2組患者分別于治療前、治療后，取空腹抽取靜脈血于抗凝管中，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測性激素指標(biāo)：血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、抗苗勒氏激素（AMH）變化并比較。試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司，相關(guān)操作過程嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.7.2 超聲檢測指標(biāo)情況 2組患者均于治療前、治療末，由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的B醫(yī)師經(jīng)陰道檢查患者卵巢相關(guān)指標(biāo)。記錄卵巢平均直徑、卵巢面積、竇卵泡數(shù)變化并比較。均使用PHILPS公司生產(chǎn)的HD6型超聲診斷儀器進(jìn)行檢測。由同一醫(yī)生進(jìn)行檢測，在經(jīng)凈后2～5 d進(jìn)行，同一患者月經(jīng)監(jiān)測點(diǎn)相同，卵巢面積=縱徑×橫徑[7]。

1.7.3 FS-36生命質(zhì)量評價(jià) 由經(jīng)過培訓(xùn)的同一名醫(yī)師采用健康調(diào)查簡表（SF-36）對2組患者治療前、治療后的生命質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。評價(jià)項(xiàng)目包括：生理功能（PF）、生理職能（RP）、軀體疼痛（BP）、總體健康（CH）、活力（VT）、社會(huì)功能（SF）、情感職能（RE）、精神健康（MH），按照上述項(xiàng)目受影響程度賦分1～5分，影響越小得分越高，說明生命質(zhì)量越高[8]。

1.7.4 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測收集 治療過程中進(jìn)行血液分析、尿液分析、肝腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)進(jìn)行觀察，觀察是否出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、頭痛、乳房脹痛等癥狀，比較2組發(fā)生率情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行。療效指數(shù)=（治療后積分-治療前積分）/治療前積分×100%。治愈為臨床癥狀恢復(fù)正常，性激素和月經(jīng)評分正常，療效指數(shù)≥95%;顯效為臨床癥狀接近正常，性激素和月經(jīng)評分顯著緩解，療效指數(shù)65%～94%;有效為月經(jīng)未恢復(fù)正常，臨床癥狀有所改善，性激素和超聲檢查等略有好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)30%～64%;無效為未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者[9]。臨床總有效率=治愈率+顯效率+有效率。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗(yàn)進(jìn)行。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者性激素等指標(biāo)比較 2組患者治療前FSH、LH、E2、AMH比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療末2組FSH、LH較治療前均顯著下降，E2、AMH較治療前顯著升高（P<0.05），治療末觀察組患者以上指標(biāo)顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者超聲檢測指標(biāo)比較 2組患者治療前卵巢平均直徑、卵巢面積、竇卵泡數(shù)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療末以上指標(biāo)較2組較治療前均顯著上升（P<0.05），治療末觀察組患者以上指標(biāo)顯著高于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者生命質(zhì)量指標(biāo)比較 2組患者治療前生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、活力、社會(huì)功能、情感職能、精神健康比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療末以上指標(biāo)2組較治療前均顯著升高（P<0.05），治療末觀察組患者以上指標(biāo)顯著高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者療效比較 完成治療后觀察組患者治愈率、總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者藥物不良反應(yīng)比較 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

早發(fā)性卵巢功能不全從中醫(yī)來看，是“七七”之年天癸早竭，月經(jīng)后期或閉經(jīng)，伴有生育功能減退或喪失，表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，或出現(xiàn)一系列絕經(jīng)癥狀，如心悸失眠、煩躁易怒。該疾病病根在腎陰虧虛和陰水不足，心腎失于交合，心-腎-子宮軸功能紊亂，造成陰陽消長轉(zhuǎn)化失常。若心火旺盛不能下降，則烘熱汗出，失眠多夢。又心為神明之主，主不明則緊張、焦慮。腎水虧虛不能上潤于心，則出現(xiàn)腎虛表現(xiàn)，又腎為生殖之本，天癸之源，陰陽之宅。子宮為女性獨(dú)有，是生殖主要器官，是排泄月經(jīng)、孕育胎兒、亦藏亦瀉之臟，定時(shí)開合，故為“奇恒之腑”，若心腎不合，則出現(xiàn)心腎不交[10-11]。故在臨床上對早發(fā)性卵巢功能不全要著重關(guān)注心-腎。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，子宮藏瀉和心腎緊密相關(guān)，子宮所藏乃腎之封藏，故經(jīng)后期、經(jīng)前期陰陽消長活動(dòng)和腎陰陽相關(guān);子宮所瀉實(shí)為心氣之功，故經(jīng)間期排卵期陰陽轉(zhuǎn)化和心神、心氣相關(guān)[12]。

在本次清心滋腎湯中，以熟地黃、炙龜甲為君，兩者均有滋補(bǔ)肝腎功效，熟地黃“滋補(bǔ)真陰，封填骨髓”，且龜甲能補(bǔ)養(yǎng)心腎、安神定志，兩者結(jié)合能調(diào)和心腎，心腎相交。鉤藤、麥冬、蓮子心、丹參有除煩安神功效，緩解“心”癥狀，其中麥冬、蓮子心能養(yǎng)心安神，丹參、鉤藤能清心火安神，丹參有功同四物湯說法[13];山萸肉、枸杞子為補(bǔ)益腎氣之良藥，其中山萸肉為平補(bǔ)陰陽要藥，兼收澀斂汗;枸杞子平補(bǔ)腎精肝血。以上均為臣藥，能加強(qiáng)補(bǔ)益肝腎、安神功效;浮小麥、茯苓、茯神為佐藥。其中浮小麥能益心氣、斂心液;茯苓、茯神能寧心安神。茯苓健脾作用強(qiáng)烈，防止熟地黃滋膩礙胃，出現(xiàn)脾胃運(yùn)化失常，故全方能滋陰清心、心腎相交[14]?，F(xiàn)代藥理學(xué)稱，熟地黃在內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)等均有很好調(diào)節(jié)作用，能抵抗雌二醇水平下降，提高機(jī)體氨基丁酸含量，具有一定抗焦慮作用。龜甲中的醇提物對骨髓間質(zhì)內(nèi)干細(xì)胞有促進(jìn)氧化作用，具有很好抗脂質(zhì)過氧化作用。丹參酮有雌激素氧活性作用，改善卵巢功能顯著[15]。另外其有抗氧化、抗菌和改善心血管功能。麥冬能抗炎、免疫調(diào)節(jié)多方面作用，其中的皂苷類物質(zhì)有抗衰老作用。報(bào)道稱，蓮子心能預(yù)防癌癥、改善血流、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能[16]。山萸肉中多種維生素、礦物質(zhì)、氨基酸有特異性免疫增強(qiáng)作用;枸杞子降血脂作用顯著，能抑制下丘腦-垂體-卵巢軸功能，延緩因雌激素下降引起的子宮萎縮。茯苓、茯神有抗腫瘤、抗炎、保肝、利尿、抗衰老、增強(qiáng)免疫力和催眠等作用[17]。

結(jié)果顯示，運(yùn)用滋腎清心湯后，患者性激素FSH、LH較治療前均顯著下降，E2、AMH較治療前顯著升高。另外在卵巢功能和竇卵泡數(shù)上得到顯著提高，患者生理功能、情感職能、健康狀況、社會(huì)功能、軀體疼痛、生理職能等生命質(zhì)量指標(biāo)也得到顯著提高。這說明滋腎清心湯能顯著改善早發(fā)性卵巢功能不全臨床癥狀，提高性激素水平，能促進(jìn)卵巢功能恢復(fù)，提高生命質(zhì)量，且不良反應(yīng)低，可見其安全性高。

報(bào)道[18-19]稱，月經(jīng)調(diào)節(jié)是在下丘腦-垂體-卵巢軸作用下形成的，而從中醫(yī)上看，腎為下焦，為泌尿生殖器官，和卵巢功能相近;心為上焦、主神明，相對應(yīng)下丘腦垂體功能。女性的特殊生理活動(dòng)均依賴于大腦中樞神經(jīng)控制，即受心腎相互交集而發(fā)揮作用，故子宮藏瀉和心腎緊密相關(guān)，本研究以心-腎-子宮軸為指導(dǎo)，采用滋腎清心法，正把握該疾病關(guān)鍵因素，故在療效上有獨(dú)到優(yōu)勢。

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（2018-11-29收稿 責(zé)任編輯：蒼寧）