小金丹治療腫瘤研究探討

陳聰　侯雅靜　陳云志　劉玥蕓　薛哲　吳芊　許夢(mèng)白　陳家旭　肖飛　裴學(xué)軍

摘要 小金丹出自清代王維德《外科全生集》，是治療外科疾病的一個(gè)有效方劑，有消巖散結(jié)、化瘀祛毒之功。臨床應(yīng)用小金丹治療某些腫瘤，療效肯定。研究發(fā)現(xiàn)小金丹提取物作用24 h后能明顯抑制人乳腺癌MDA-MB-453細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和侵襲能力，作用呈現(xiàn)劑量依賴性關(guān)系。在消化系統(tǒng)疾病中，加減小金丹對(duì)胃癌術(shù)后患者高凝、低纖溶、低細(xì)胞免疫狀態(tài)有良好的治療作用;并推遲轉(zhuǎn)移發(fā)生，延長(zhǎng)胃癌術(shù)后患者生存時(shí)間。小金丹可顯著影響人肝癌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因的表達(dá)。小金丹聯(lián)合其他中藥，還可治愈胰腺癌。在呼吸系統(tǒng)疾病，特別是肺癌的治療方面，小金丹觀察組有效率高于對(duì)照組;對(duì)于咯血癥狀的肺癌，用小金丹以活血通絡(luò)，化瘀止血，配合西藥治療，可共達(dá)止血之效。此外，還發(fā)現(xiàn)小金丹可以治療腦腫瘤、頸部腫塊、骨腫瘤、非霍奇金淋巴瘤，療效肯定。小金丹諸藥共用，化瘀、解毒、止痛、行氣、散結(jié)等功效，將其用于腫瘤的治療，可以取得較好的臨床療效。

關(guān)鍵詞 小金丹;消化系統(tǒng)腫瘤;呼吸系統(tǒng)腫瘤;胰腺癌;腦腫瘤;頸部腫塊;骨腫瘤;非霍奇金淋巴瘤

Exploration on Xiaojin Pills in the Treatment of Tumors

Chen Cong1，2，Hou Yajin1，Chen Yunzhi2，Liu Yueyun1，Xue Zhe1，Wu Qian1，Xu Mengbai1，Chen Jiaxu1，3，Xiao Fei4，Pei Xuejun4

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Guizhou University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550025，China; 3 Jinan University，Guangzhou 510632，China; 4 Institute of Drug Research，Jianmin Pharmaceutical Group Co.，Ltd，Wuhan 430052，China）

Abstract Xiaojin Pills is an effective prescription for the treatment of surgical diseases，which originated from Wang Weide′s Life-saving Manual of Diagnosis and Treatment of External Diseases in Qing Dynasty.It has the functions of eliminating cancer and resolving masses，removing blood stasis and eliminating toxins.Clinical application of Xiaojin Pills in the treatment of some tumors had positive effects.It was found that the extract of Xiaojin Pills could inhibit the movement and invasion of human breast cancer MDA-MB-453 cells in a dose-dependent manner after 24 hours.It was found that in digestive system diseases，modified Xiaojin Pills has a good therapeutic effect on hypercoagulability，low fibrinolysis and low cellular immunity in patients with gastric cancer after operation and it also delayed the occurrence of metastasis and prolonged the survival time of patients with gastric cancer after operation.Xiaojin Pills can significantly affect the expression of signal transduction genes in human hepatocellular carcinoma cells.Xiaojin Pills combined with other Chinese medicine can also cure pancreatic cancer.In the treatment of respiratory diseases，especially lung cancer，the effective rate of Xiaojin Pills observation group was higher than that of the control group.For lung cancer with hemoptysis symptoms，Xiaojin Pills can promote blood circulation for removing obstruction in collaterals，removing blood stasis and stopping bleeding，and can achieve hemostatic effect by cooperating with western medicine.In addition，it was also found that the curative effects of Xiaojin Pills are positive in the treatment of brain tumors，neck tumors，bone tumors，and non-hodgkin′s lymphoma.Xiaojin Pills has the functions of removing blood stasis，detoxifying，relieving pain，promoting qi and resolving mass.It can be used in the treatment of tumors to obtain good clinical efficacy.

Key Words Xiaojin Pills; Digestive system tumors; Respiratory system tumors; Pancreatic cancer; Brain tumors; Neck mass; Bone tumors; Non-Hodgkin lymphoma

中圖分類號(hào)：R273文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.09.004

小金丹歷來(lái)是治療外科疾病的一個(gè)有效方劑，有消巖散結(jié)、化瘀祛毒之功。小金丹出自清代王維德《外科全生集》，方取白膠香、草烏、五靈脂、地龍、木鱉子、乳香、沒(méi)藥、當(dāng)歸、麝香、墨炭，糯米粉打糊為丸如芡實(shí)大，每服1丸，陳酒送下，覆蓋取汗。治一切陰疽、流注、痰核、瘰疬、乳巖等癥。應(yīng)用加味小金丹治療某些腫瘤，療效肯定[1-3]。

1 乳腺癌的研究

彭博等[2]選擇高轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-453細(xì)胞株，用不同濃度的小金丹提取物（25、50、100、150、200 mg生藥/L）處理細(xì)胞24 h后，分別采用腫瘤細(xì)胞黏附實(shí)驗(yàn)、劃痕實(shí)驗(yàn)和Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞黏附、運(yùn)動(dòng)、侵襲能力;Western blot法檢測(cè)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)蛋白和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路蛋白的表達(dá)水平。結(jié)果：與對(duì)照組比較，小金丹提取物作用24 h后能明顯抑制人乳腺癌MDA-MB-453細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和侵襲能力，作用呈現(xiàn)劑量依賴性關(guān)系;與對(duì)照組比較，100、150 mg/L小金丹提取物能明顯增加ZO-1和β-catenin表達(dá)，降低Vimentin表達(dá)，明顯抑制p-JNK和p-p38的蛋白表達(dá)水平。小金丹能有效地抑制高轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和侵襲能力，作用機(jī)制可能與其調(diào)控p38 MAPK和JNK MAPK通路，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞EMT有關(guān)。

2 消化系統(tǒng)腫瘤的研究

小金丹解毒消腫，活血止痛。基于胃癌患者臨床上有病理性腫塊，長(zhǎng)期固定的胃院痛，出血、梗阻、舌質(zhì)瘀斑等癥狀，符合中醫(yī)學(xué)所描述的“心腹痞”“胃脘痛”“癥瘕積聚”之癥，與中醫(yī)瘀血理論關(guān)系密切，中醫(yī)臨床證實(shí)小金丹有一定的抗腫瘤作用，是有效的抗腫瘤成方之一。因此采用活血化瘀治則，探討小金丹在胃癌中的治療作用。黃大蔚[3]等研究發(fā)現(xiàn)采用隨機(jī)化對(duì)照研究方法，報(bào)道了加減小金丹對(duì)胃癌術(shù)后患者一系列臨床、血凝，纖溶，免疫指標(biāo)觀察結(jié)果，并對(duì)患者作長(zhǎng)期隨訪。發(fā)現(xiàn)加減小金丹對(duì)胃癌術(shù)后患者高凝、低纖溶、低細(xì)胞免疫狀態(tài)有良好的治療作用。并可推遲轉(zhuǎn)移發(fā)生，延長(zhǎng)胃癌術(shù)后患者生存時(shí)間。

袁丁[4]等觀察中藥復(fù)方小金丹對(duì)人肝癌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因表達(dá)的影響。制備小金丹含藥血清，用不同濃度的小金丹含藥血清處理人肝癌細(xì)胞SMMC-7721細(xì)胞。采用基因芯片技術(shù)檢測(cè)小金丹含藥血清處理后人肝癌細(xì)胞SMMC-7721細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因表達(dá)變化。發(fā)現(xiàn)小金丹處理SMMC-7721細(xì)胞后，所檢測(cè)的96個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因中，有77個(gè)基因的表達(dá)出現(xiàn)顯著上調(diào)或下調(diào)（比值<0.5或>2.0）。劑量不同，其影響的基因種類和程度也有所不同。得出結(jié)論小金丹可顯著影響人肝癌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因的表達(dá)。

謝民福[5]用小金丹治療胰腺癌：患者上腹疼痛已兩月，伴見(jiàn)嘔逆泛酸，解黑大便（無(wú)潰瘍病史），消瘦，體質(zhì)量由50.4 kg降至46 kg。經(jīng)某醫(yī)院胃腸鋇餐檢查及B型超聲波檢查，診斷為胰頭癌?？滔拢焊固弁矗^昏乏力，飲食大減，目眶深陷，面色黧黑，肌膚甲錯(cuò)，腹部凹陷，上腹偏左壓痛明顯，脈沉細(xì)，舌質(zhì)紫暗，苔白膩。證屬痰瘀互結(jié)。治療活血化瘀，軟堅(jiān)散結(jié)。用消瘰丸、小金丹與營(yíng)衛(wèi)還魂湯加減。牡蠣、夏枯草各20 g，貝母12 g，玄參、青皮各15 g，黨參、炒白芥子、首烏各30 g，白術(shù)、當(dāng)歸、赤芍、膽南星、法半夏各10 g，木通、白芷、臺(tái)烏藥各7 g。水煎，送服小金丹，2次/d，1支/次。后隨癥加減，繼續(xù)治療，諸癥消失，CT復(fù)查，“胰腺內(nèi)未見(jiàn)占位性病變”。乃痊愈。追訪半年，身體情況一直良好。

3 呼吸系統(tǒng)腫瘤的研究

苗承鋼[6]用小金丹，0.6 g/支，3支/d，分3次口服，加太子參、山慈姑、炙鱉甲、白花蛇舌草、魚腥草各30 g，三葉青、浙貝母、七葉一枝花各15 g，麥門冬20 g，煎服，治療肺癌，與中藥加化療組比較，發(fā)現(xiàn)中藥加小金丹組療效優(yōu)于中藥加化療組?？┭欠伟┑某Ｒ?jiàn)癥狀之一，張泉[7]等收集咯血癥狀的肺癌患者118例隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組配合中成藥，發(fā)現(xiàn)觀察組有效率高于對(duì)照組。咯血為肺癌患者的常見(jiàn)癥狀。癌組織血管豐富，血管易被侵蝕破裂出血。常規(guī)治療方法多采用化療及止血藥物為主。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，體內(nèi)氣血的瘀結(jié)或不正常物質(zhì)的滯留都可能產(chǎn)生腫瘤。肺癌的產(chǎn)生亦與瘀血凝滯密切相關(guān)。瘀血阻滯經(jīng)脈，血行不暢則血溢脈外而現(xiàn)咯血。因此，用小金丹以活血通絡(luò)，化瘀止血，配合西藥治療，共達(dá)止血之效。

4 其他

關(guān)紹光[8]用加味活絡(luò)丹合小金丹治驗(yàn)鞍內(nèi)腫瘤一例：患者因頭痛嘔吐反復(fù)發(fā)作半年，逐漸發(fā)胖，月經(jīng)失調(diào)，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院經(jīng)顱腦CT檢查發(fā)現(xiàn)鞍內(nèi)腫瘤，輕度腦水腫，因畏于手術(shù)治療而要求中藥治療。癥見(jiàn)：表情呆滯，面色少華，形寒肢冷，形體發(fā)胖，視力障礙，頭痛陣作，惡心嘔吐、痰涎色白，經(jīng)期不定，經(jīng)量少，色瘀黯，舌質(zhì)淡黯，苔白膩，脈細(xì)緩。證屬脾陽(yáng)不振，痰疲內(nèi)結(jié)，治以溫運(yùn)脾陽(yáng)，除痰散結(jié)，祛瘀通絡(luò)。選用《太平惠民和劑局方》活絡(luò)丹加味，另服中成藥小金丹，2次/d，1支/次，早晚分服。連服3月，患者諸證消失，面色轉(zhuǎn)紅潤(rùn)，精神好轉(zhuǎn)，已無(wú)頭痛嘔吐，視力恢復(fù)，予復(fù)查顱腦CT，檢查報(bào)告結(jié)果：鞍內(nèi)腫瘤較前片有所縮小，腦水腫征消失，患者要求暫停服中藥，囑繼續(xù)服用中成藥小金丹，2支/d，早晚溫水送服，半年后追訪，患者病情穩(wěn)定。

胡維民[9]用小金丹治療患者右側(cè)下領(lǐng)角處頸部腫塊：患者右側(cè)下領(lǐng)角處頸部腫塊已年余，曾服中西藥罔效。腫塊約2 cm×3 cm大小，質(zhì)中等，不活動(dòng)，表皮微紅，壓痛不明顯，紅細(xì)胞沉降率為124 mm/h，血色素9.5 g，白血球5 700，VcA-IgA抗體免疫酶測(cè)定呈弱陽(yáng)性反應(yīng)（1∶20），主動(dòng)脈瓣心型，未見(jiàn)結(jié)核病灶。筆者給以小金丹內(nèi)服，2次/d，1粒/次，服至半月，腫塊縮小一半，質(zhì)地轉(zhuǎn)軟，再服半個(gè)月腫塊消失，皮色如常。追蹤3個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。此外，還有莊芝華[10]用陽(yáng)和湯加味加服小金丹，并配合灸療治療骨腫瘤。關(guān)靜嫻[11]等用導(dǎo)痰湯加味合小金丹治療非霍奇金淋巴瘤驗(yàn)案等。

5 結(jié)語(yǔ)

小金丹抗腫瘤的分子機(jī)制：體內(nèi)試驗(yàn)部分采用了小鼠荷瘤造模的方法，模擬古方小金丹的配方、劑型和用藥方法，基因芯片試驗(yàn)的結(jié)果提示小金丹同時(shí)影響抑制腫瘤生長(zhǎng)和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的基因表達(dá)，在基因水平表現(xiàn)出同時(shí)具有促進(jìn)和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。小金丹的部分分子機(jī)制，既與抑制腫瘤生長(zhǎng)的因素相關(guān)，表現(xiàn)出抑制腫瘤效應(yīng)，同時(shí)也與促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的因素相關(guān)，表現(xiàn)出促進(jìn)作用。在二因素的共同作用下，通過(guò)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在細(xì)胞和整體水平表現(xiàn)出抑制腫瘤生長(zhǎng)的效應(yīng)。生物系統(tǒng)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制目前還不能完全被了解，所以二因素共同作用的機(jī)制還有待闡明。小金丹在mRNA水平，蛋白質(zhì)水平的作用機(jī)制，尚有待于進(jìn)一步的研究?？傊?，小金丹可以對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)不同通路中的許多基因表達(dá)產(chǎn)生顯著影響，從而影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性。小金丹的這種多靶點(diǎn)作用機(jī)制不僅能部分闡明小金丹抗瘤活性的分子生物學(xué)機(jī)制，也為以后對(duì)該復(fù)方進(jìn)一步優(yōu)化，甚至研發(fā)小金丹分子靶向中藥，提供了理論依據(jù)[12]。

中醫(yī)認(rèn)為腫瘤的形成是內(nèi)外各種致病因素長(zhǎng)期作用的結(jié)果，這些因素包括先天稟賦不足，或饑飽、勞倦、情志失和，感受外邪等，致使機(jī)體氣滯血瘀、痰濕凝聚、邪毒蘊(yùn)結(jié)、正氣虛弱等，久而久之則形成腫塊，即腫瘤。因此，理氣散結(jié)、活血化瘀、化痰軟堅(jiān)、清熱解毒及扶助正氣等是腫瘤中醫(yī)辨證論治常用的治則。小金丹方含白膠香、草烏、五靈脂、地龍、木鱉子、乳香、沒(méi)藥、當(dāng)歸、麝香、墨炭等。白膠香具有活血涼血，解毒止痛;草烏搜風(fēng)勝濕、散寒止痛、開(kāi)痰、消腫;五靈脂疏通血脈，散瘀止痛;地龍具有清熱定驚、通絡(luò)、平喘、利尿的功效;木鱉子消腫散結(jié)，祛毒;乳香活血行氣止痛，消腫生肌;沒(méi)藥散瘀定痛，消腫生?。ìF(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，乳香、沒(méi)藥、木鱉子有抗腫瘤作用）;當(dāng)歸潤(rùn)腸通便、活血化瘀、調(diào)經(jīng)止痛;麝香開(kāi)竅通閉醒神;墨炭止血行瘀。諸藥共用，化瘀、解毒、止痛、行氣、散結(jié)等功效，將其用于腫瘤的治療，可以取得了較好的臨床療效。

目前臨床除用小金丹治療腫瘤外，也用于治療胸腹腔炎性包塊和膿腫、腫瘤型肺門淋巴結(jié)結(jié)核、頑固性坐骨神經(jīng)痛、甲狀腺瘤、急性頜下腺炎、慢性肝炎（血瘀型）、帶狀皰疹、前列腺肥大排尿困難、聚合型痤瘡等多種疾病。小金丹在其他疾病方面的研究及分子機(jī)制，值得探討。

參考文獻(xiàn)

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[9]胡維民.內(nèi)服小金丹治愈內(nèi)部腫塊[J].四川中醫(yī)，1983，1（5）：64.

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[11]關(guān)靜嫻，關(guān)紹光.導(dǎo)痰湯加味合小金丹治療非霍奇金淋巴瘤驗(yàn)案1則[J].新中醫(yī)，2012，44（4）：167.

[12]魏莉.小金丹抗腫瘤活性及分子生物學(xué)機(jī)制研究[D].福州：福建中醫(yī)學(xué)院，2006：1-46.

（2019-08-10收稿 責(zé)任編輯：徐穎）