尼洛替尼聯(lián)合IFNα-2b治療進(jìn)展期慢性髓系白血病患者的療效評(píng)估及對(duì)血清LDH、α-HBDH和ALP的影響

譚 琳，劉 琳，謝 瑜，楊 堅(jiān)

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，云南昆明 650032

慢性髓系白血病是起源于多能干細(xì)胞的髓系增殖性腫瘤。根據(jù)2012年全國(guó)腫瘤登記中心報(bào)道，目前，惡性淋巴腫瘤發(fā)病率為5.1/10萬，在所有惡性腫瘤中順位第8位[1]。尼洛替尼靶向性作用于患者的BCR-ABL蛋白，對(duì)于異常染色體癌細(xì)胞具有抑制性作用[2]。重組人干擾素-α2b(IFNα-2b)主要由白細(xì)胞和原始淋巴細(xì)胞分泌，具有廣譜抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。乳酸脫氫酶(LDH)主要見于惡性腫瘤患者，a-羥基丁酸脫氫酶(α-HBDH)是含有H亞基的LD-1和LD-2的總稱，對(duì)于慢性髓系白血病治療具有顯著的提示作用[3]。堿性磷酸酶(ALP)能較好地反映患者的病情和腫瘤活動(dòng)情況[4]。本研究將通過對(duì)尼洛替尼聯(lián)合IFNα-2b治療進(jìn)展期慢性髓系白血病患者的療效評(píng)估及對(duì)血清LDH、α-HBDH和ALP水平的影響分析，為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2012年1月至2018年7月住院的慢性髓系白血病急變期和加速期患者70例為研究對(duì)象?；颊吣挲g40～55歲，平均(39.12±1.78)歲；男36例，女34例；文化程度：小學(xué)及以下12例，中學(xué)學(xué)歷21例，大專及以上37例；婚姻狀態(tài)：已婚61例，未婚9例；急變期患者29例，加速期患者41例。利用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組35例，2組患者年齡、性別、文化程度、婚姻狀態(tài)、病情分布之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。所有患者均簽署知情同意書，并獲得醫(yī)院倫理學(xué)術(shù)委員會(huì)論證通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合慢性髓系白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)年齡均在14歲以上；(3)所有患者均已完成誘導(dǎo)方案治療進(jìn)入強(qiáng)化鞏固治療階段；(4)患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他血液系統(tǒng)疾病患者；(2)精神障礙患者；(3)伴有高血壓、糖尿病及腫瘤史患者；(4)昏迷不醒患者；(5)嚴(yán)重心臟疾病、肝腎功能不全患者；(6)本次治療前3個(gè)月內(nèi)曾使用過激素類藥物患者。

1.2方法 觀察組患者采用尼洛替尼(Novartis Pharma Schweiz AG，批準(zhǔn)文號(hào) H20140334)聯(lián)合IFNα-2b(遼寧衛(wèi)星生物制品研究所,100萬IU/支，國(guó)藥準(zhǔn)字S10980085)治療，對(duì)照組患者采用伊馬替尼(Novartis Pharma Stein AG,Switzerland，進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20130165)聯(lián)合IFNα-2b(遼寧衛(wèi)星生物制品研究所,100萬IU/支，國(guó)藥準(zhǔn)字S10980085)治療。2組患者均治療3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.12組患者治療3個(gè)月效果評(píng)價(jià) 效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]，(1)完全緩解：臨床表現(xiàn)上，無貧血、出血、感染及白血病細(xì)胞浸潤(rùn)表現(xiàn)；血象上，血紅蛋白>100 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<10×109/L，分類無幼稚細(xì)胞，血小板(100～400)×109/L，恢復(fù)正?；蚪咏?，外周血白細(xì)胞分類中無白血病細(xì)胞；骨髓象正常。(2)部分緩解：臨床表現(xiàn)、血象、骨髓象3項(xiàng)中有1項(xiàng)或2項(xiàng)未達(dá)完全緩解標(biāo)準(zhǔn)。(3)無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者?？傆行?%)=[(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.3.2治療前后骨髓象和血象 2組患者治療前和治療后分別進(jìn)行骨髓象和血象檢查，觀察2組患者骨髓幼稚細(xì)胞百分比、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、清蛋白含量及血紅蛋白含量之間的差異。

表1 2組患者基線資料比較(n)

1.3.3血清LDH、α-HBDH和ALP水平檢測(cè) 患者于入組后清晨空腹抽取外周靜脈血5 mL，離心取上清，-80 ℃儲(chǔ)存。采用上述血清以ELISA法檢測(cè)血清LDH、α-HBDH和ALP水平，所有試劑均來自上海酶聯(lián)生物有限公司，操作過程嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3.4不良反應(yīng) 分別對(duì)2組患者治療過程中可能出現(xiàn)的過敏反應(yīng)、肝功能損害、胃腸道反應(yīng)、活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)等不良反應(yīng)進(jìn)行比較。

2 結(jié) 果

2.12組患者治療效果比較 通過3個(gè)月的治療，觀察組患者的總有效率為88.57%，對(duì)照組總有效率為65.71%，2組患者治療效果之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 2組患者治療效果比較[n(%)]

2.22組患者治療前后骨髓象和血象比較 2組患者治療前骨髓幼稚細(xì)胞百分比、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、清蛋白含量及血紅蛋白含量之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者的血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量均明顯高于對(duì)照組，觀察組患者凝血活酶時(shí)間、骨髓幼稚細(xì)胞百分比、白細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3血清LDH、α-HBDH和ALP水平比較 2組患者治療前血清LDH、α-HBDH和ALP水平之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者的血清LDH、α-HBDH和ALP水平均明顯下降，且觀察組患者的血清LDH、α-HBDH和ALP水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表3 2組患者治療前后骨髓象和血象指標(biāo)變化

續(xù)表3 2組患者治療前后骨髓象和血象指標(biāo)變化

表4 2組患者血清LDH、α-HBDH和ALP水平比較

2.42組患者不良反應(yīng)比較 通過治療，2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

慢性髓系白血病是起源于患者造血干細(xì)胞的一種疾病，而對(duì)于急變期慢性粒細(xì)胞白血病患者粒-單系祖細(xì)胞(CFU-GM)多呈現(xiàn)小簇生長(zhǎng)或不生長(zhǎng)，而加速期慢性粒細(xì)胞白血病患者則主要表現(xiàn)為Ph以外的染色體異常及CFU-GM的分化缺陷[7]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、歐洲白血病網(wǎng)(ELN)及中國(guó)慢性髓系白血病指南等都將伊馬替尼作為治療的一線藥物[8]，但是仍有部分患者難以獲得良好的血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)反應(yīng)等良好反饋。有研究顯示，在干擾素治療的基礎(chǔ)上，尼洛替尼可有效抑制BCR-ABL激酶區(qū)域的突變、增殖[9]。針對(duì)加速期、急變期的慢性髓系白血病患者，其治療的重點(diǎn)在于疾病進(jìn)展的控制。有研究顯示，一線藥物治療失敗的慢性髓系白血病患者，通過對(duì)患者進(jìn)行持續(xù)性血液和細(xì)胞遺傳學(xué)指標(biāo)的改善，患者的生存情況顯著改善[10]。

本研究聯(lián)合使用尼洛替尼和IFNα-2b患者的質(zhì)量效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，通過對(duì)患者的骨髓細(xì)胞形態(tài)的研究顯示，觀察組患者的血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量均明顯高于對(duì)照組，觀察組患者骨髓幼稚細(xì)胞百分比、凝血活酶時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯低于對(duì)照組。分析認(rèn)為，尼洛替尼可對(duì)患者的BCR-ABL激酶區(qū)域突變進(jìn)行有效抑制，相比伊馬替尼，對(duì)于BCR-ABL激酶區(qū)域的突變和異常增生情況有效抑制，在疾病發(fā)展到急速變化期，患者的受益最大[11]。王雅云等[12]對(duì)尼洛替尼和伊馬替尼連續(xù)3年的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，尼洛替尼的完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解情況及主要分子生物學(xué)緩解率顯著優(yōu)于伊馬替尼，與本研究結(jié)果一致。

已有研究報(bào)道顯示，LDH總活力在急性白血病患者中顯著高于健康人群[13]，但是在慢性髓系白血病患者的治療中，患者的LDH水平與病情變化之間的相關(guān)性還鮮有報(bào)道。有研究報(bào)道顯示，LDH水平與患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈顯著相關(guān)，與患者的肝臟白細(xì)胞計(jì)數(shù)及其浸潤(rùn)情況呈顯著相關(guān)[14]。α-HBDH是H型LDH作用于其他底物的反應(yīng)，其水平與LDH相當(dāng)。ALP是中性粒細(xì)胞的重要標(biāo)志性酶，研究報(bào)道顯示，髓系白血病患者LAP miRNA缺失，患者的PRV miRNA處于高表達(dá)水平，造成患者的維生素B12、ALP水平顯著升高，進(jìn)而促進(jìn)患者的干細(xì)胞持續(xù)增殖分化[15]。本研究中，經(jīng)過治療后，2組患者的血清LDH、α-HBDH和ALP水平均明顯下降，且觀察組患者的血清LDH、α-HBDH和ALP水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組患者的細(xì)胞生物學(xué)指標(biāo)顯著改善，療效顯著。

同時(shí)，通過對(duì)患者的安全性分析顯示，觀察組和對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示觀察組患者的藥物變化并未增加患者的不良反應(yīng)，其安全性較好。另外，本研究并未對(duì)患者的生存期等遠(yuǎn)期療效進(jìn)行比較，遠(yuǎn)期療效比較需要進(jìn)行大樣本、長(zhǎng)期隨訪，有待在日后的研究中進(jìn)行。

綜上所述，尼洛替尼聯(lián)合IFNα-2b治療進(jìn)展期慢性髓系白血病，患者血清LDH、α-HBDH和ALP顯著下降，患者骨髓情況顯著改善，療效顯著。