非酒精性脂肪肝患者血清HMGB-1、IL-1β、Vaspin水平與HOMA-IR的相關(guān)性研究

付淑姣，楊志欣

(成都市西區(qū)醫(yī)院消化內(nèi)科，四川成都 610000)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是非酒精因素引起的以肝臟脂肪過度沉積為特征的臨床病例綜合征[1]。如果不及時控制病情，可發(fā)展至脂肪性肝炎、肝硬化及肝衰竭，甚至還可能出現(xiàn)原發(fā)性肝癌。NAFLD患者普遍存在胰島素抵抗，脂肪細(xì)胞除了能儲存能量，還可分泌多種影響胰島素敏感性的細(xì)胞因子[2]。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)均是炎性介質(zhì)，可能參與NAFLD的慢性炎癥[3]。脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin)是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，可調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善胰島素敏感性[4]。為探討NAFLD患者血清HMGB-1、IL-1β、Vaspin水平與胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)的相關(guān)性，本文選取本院收治的188例NAFLD患者作為研究對象?，F(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年7月至2018年10月本院收治的188例NAFLD患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年1月修訂)》[5]；無飲酒史或每周飲酒量低于40 g。排除標(biāo)準(zhǔn)：自身免疫性肝炎、酒精性肝病、病毒性肝病等其他肝臟疾病患者；近期接受過保肝降酶治療者；惡性腫瘤患者；精神疾病患者；妊娠及哺乳期婦女。NAFLD組中男101例，女87例；年齡27～70歲，平均(48.26±8.25)歲；輕度脂肪肝73例，中度脂肪肝63例，重度脂肪肝52例。選取同期進(jìn)行體檢的健康人100例作為健康對照組，男53例，女47例；年齡28～72歲，平均(48.04±7.24)歲。2組受試者均無高血壓、糖尿病、肝腎功能異常、感染性疾病等。

1.2方法 臨床基本資料：記錄所有研究對象性別、年齡，測量身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)；所有研究對象抽取空腹靜脈血4 mL 2份，在3 000 r/min下離心10 min，獲得血清。采用瑞士羅氏公司Cobas6000自動生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)?？崭挂葝u素(FINS)采用放射免疫法檢測，試劑盒來自萬華普曼生物工程有限公司。采用穩(wěn)態(tài)模型評價法(HOMA)計算HOMA-IR，HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。血清生化指標(biāo)：HMGB-1、IL-1β、Vaspin采用ELISA法檢測，試劑盒來自上海康朗生物科技有限公司。

2 結(jié) 果

2.12組研究對象基本資料及血清指標(biāo)的比較 2組間性別、年齡、病程、BMI、HDL-C等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。NAFLD組TC、TG、LDL-C、FPG、FINS、HOMA-IR、HMGB-1、IL-1β、Vaspin水平均顯著高于健康對照組(P<0.05)。見表1。

2.2不同嚴(yán)重程度NAFLD患者HMGB-1、IL-1β、Vaspin水平及胰島素抵抗指標(biāo)的比較 隨著患者病情嚴(yán)重程度的加重，HMGB-1、IL-1β、Vaspin、FINS、HOMA-IR不斷升高(P<0.05)。見表2。

表1 2組基本資料及血清指標(biāo)的比較

表2 不同嚴(yán)重程度NAFLD患者HMGB-1、IL-1β、Vaspin水平及胰島素抵抗指標(biāo)的比較

注：與輕度組比較，*P<0.05；與中度組比較，△P<0.05

2.3NAFLD患者HMGB-1、IL-1β、Vaspin與胰島素抵抗指標(biāo)的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，HMGB-1、IL-1β、Vaspin與NAFLD患者FINS、HOMA-IR均呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

2.4NAFLD患者的多元Logistic回歸分析 以HOMA-IR為因變量，以HMGB-1、IL-1β、Vaspin為自變量，多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，HMGB-1、IL-1β、Vaspin是NAFLD患者胰島素抵抗的獨(dú)立影響因素。見表4。

表3 NAFLD患者HMGB-1、IL-1β、Vaspin與胰島素抵抗指標(biāo)的相關(guān)性分析

表4 NAFLD患者的多元Logistic回歸分析

3 討 論

NAFLD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前，二次打擊學(xué)說普遍受到國內(nèi)學(xué)者的認(rèn)可。初次打擊是指胰島素抵抗引起的肝細(xì)胞脂肪堆積和脂肪變性，二次打擊則是指氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化及炎性反應(yīng)等脂肪性病變的肝細(xì)胞出現(xiàn)持續(xù)性慢性炎性反應(yīng)[6]。炎性因子可加劇IR，從而加快NAFLD的發(fā)生、發(fā)展。

HMGB-1是一種促炎細(xì)胞介質(zhì)，也是一種晚期炎癥因子，在一定刺激作用下可有單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等分泌，與膿毒血癥、慢性乙型肝炎、動脈粥樣硬化等多種急慢性炎性反應(yīng)有關(guān)[7]。帖彥清等[8]研究表明，不同類型脂肪肝患者血清HMGB1水平均有升高，HMGB與外周血炎性因子和氧化應(yīng)激因子具有相關(guān)性，其可能通過調(diào)控炎性因子和氧化應(yīng)激參與脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展。ZENG等[9]研究表明，SIRT1/HMGB1通路是控制NAFLD炎癥的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)，丹酚酸B通過SIRT1介導(dǎo)的HMGB1去乙酰化對高脂飲食和棕櫚酸誘導(dǎo)的肝脂肪變性和炎癥具有保護(hù)作用。

白細(xì)胞介素-1(IL-1)是一種重要的免疫和炎性調(diào)節(jié)因子，IL-1β屬于IL-1亞型，有研究顯示，IL-1β可促進(jìn)脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)的沉積，參與調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、胰島素抵抗及肝纖維化[10]。賴敏等[11]研究表明，NAFLD患者血清脂肪因子Chemerin明顯升高，IL-1β與其密切相關(guān)。

Vaspin是來源內(nèi)臟脂肪組織的絲氨酸蛋白酶抑制劑，其作用機(jī)制還未完全明確，但其可能通過減少炎性反應(yīng)和改善胰島素抵抗來延緩NAFLD病情進(jìn)展[12]。余紅艷等[13]研究表明，血漿Vaspin水平與物質(zhì)及能量代謝密切相關(guān)，可能促進(jìn)2型糖尿病患者脂肪肝的發(fā)生。劉師偉等[14]研究表明，Vaspin通過激活I(lǐng)RS/PI3K/Akt/Glut胰島素信號通路，改善3T3-L1脂肪細(xì)胞胰島素抵抗。

本研究結(jié)果表明，NAFLD組TC、TG、LDL-C、FPG、FINS、HOMA-IR、HMGB-1、IL-1β、Vaspin均顯著高于健康對照組(P<0.05)，提示NAFLD患者存在不同程度的糖脂代謝紊亂、炎性反應(yīng)及胰島素抵抗。本研究結(jié)果還顯示，隨著患者病情嚴(yán)重程度的加重，HMGB-1、IL-1β、Vaspin、FINS、HOMA-IR不斷升高(P<0.05)，說明NAFLD患者病情越嚴(yán)重，胰島素抵抗現(xiàn)象和炎癥程度越明顯。另外，Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，HMGB-1、IL-1β、Vaspin與NAFLD患者FINS、HOMA-IR均呈正相關(guān)(P<0.05)。多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，HMGB-1、IL-1β、Vaspin是NAFLD患者胰島素抵抗的獨(dú)立影響因素。分析其可能原因為NAFLD患者早期存在糖、脂代謝紊亂，引起胰島素抵抗，導(dǎo)致脂質(zhì)在肝細(xì)胞中沉積，形成單純性肝脂肪變，隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)氧化應(yīng)激及慢性炎性反應(yīng)，大量的活性氧可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞因子和脂肪因子的產(chǎn)生，HMGB-1和IL-1β的大量釋放，會加劇肝細(xì)胞的炎性病變、壞死和凋亡，逐漸加劇NAFLD的進(jìn)程；而高水平Vaspin可能是一種與IR相關(guān)的代償機(jī)制，當(dāng)NAFLD患者的IR持續(xù)加重后，會使得肝臟的氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化、炎性反應(yīng)不斷加重，破壞肝細(xì)胞功能的完整性，最終導(dǎo)致Vaspin代償性升高能力下降。所以，HMGB-1、IL-1β、Vaspin可能互相作用，共同影響NAFLD患者的胰島素抵抗。

4 結(jié) 論

HMGB-1、IL-1β、Vaspin可能參與NAFLD患者胰島素抵抗現(xiàn)象的發(fā)生、發(fā)展。