血清趨化素、FIB和D-Dimer檢測在妊娠期糖尿病中的應用價值

金蓮華，劉 巖，張寶仁，張治萍

(1.上海市浦東新區(qū)婦幼保健院檢驗科，上海 201206；2.海軍軍醫(yī)大學流行病學教研室，上海 200433；3.上海市浦東新區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，上海 201206)

妊娠期糖尿病(GDM)是指正常育齡婦女在妊娠期間首次發(fā)生或被檢出的糖尿病。近年來GDM的發(fā)病率在全世界范圍均呈逐年上升的趨勢，發(fā)展中國家上升幅度更大。GDM是目前公認的與胎兒發(fā)育過度、生長遲緩、早產(chǎn)、流產(chǎn)、新生兒呼吸窘迫綜合征等多種不良妊娠結局存在著密切的關聯(lián)的疾病，嚴重者可直接威脅孕婦及胎兒的生命[1]。GDM是一組以胰島素抵抗程度進行性增加、胰島β細胞分泌功能漸進性受損、肝臟糖原異生逐步增加、多伴有過度肥胖為特征的慢性進展性綜合征[2]。目前研究發(fā)現(xiàn)，血清趨化素在糖脂代謝異常的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要作用[3]。本研究旨在探討血清趨化素、纖維蛋白原(FIB)和D-二聚體(D-Dimer)水平變化在GDM中的應用價值?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 參照2011年美國糖尿病學會(ADA)公布的診斷標準[3]，選擇2017年1月至2018年6月，在上海市浦東新區(qū)婦幼保健院產(chǎn)科門診初診的孕24～28周診斷為GDM的孕婦300例作為觀察組，選擇同期產(chǎn)檢的300例血糖水平正常的孕婦作為對照組。排除標準：(1)妊娠期間任意一次未按照時間節(jié)點完成產(chǎn)前檢查與門診隨訪。(2)孕前即有1型或2型糖尿病病史，或本次妊娠產(chǎn)檢診斷為糖尿病合并妊娠，或存在慢性全身性疾病(輕度哮喘或慢性高血壓除外)及其他代謝性疾病。(3)胎兒在足月(孕周≥37周)前死亡。(4)雙胎或多胎。(5)分娩時失訪，無法了解分娩結局。

1.2試劑與儀器 空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)采用雅培c8000生化儀及其配套試劑檢測。空腹血清胰島素(FINS)采用雅培i2000自動發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑檢測。血清趨化素采用上海酶聯(lián)生物科技有限公司人趨化素(CHEM)ELISA試劑盒檢測。血漿纖維蛋白原(FIB)、D-D二聚體(D-Dimer)采用STAGO STA Compact血凝儀及其配套試劑檢測。所有實驗室檢測項目均嚴格按照試劑說明書操作。

1.3樣本采集 研究對象的年齡、身高、孕前體質量、產(chǎn)前體質量均由產(chǎn)科門診收集、整理；新生兒身長、新生兒體質量等數(shù)據(jù)由新生兒室提供；本實驗室根據(jù)所收集的資料計算得到孕前體質量指數(shù)(BMI)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。受檢者在24～28周產(chǎn)檢時，空腹使用真空促凝采血管抽取靜脈血標本4.0 mL，109 mmol/L的枸櫞酸鈉抗凝管抽取靜脈血標本1.8 mL。

2 結 果

2.12組研究對象的實驗室檢查結果 根據(jù)本研究設定的排除標準及其他原因造成的實驗數(shù)據(jù)缺失情況，最終收集到觀察組共計275例，對照組共計268例。2組的孕前BMI、FPG、FINS、HOMA-IR、FIB、D-Dimer、血清趨化素等指標比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；年齡、TG、TC、HDL、LDL等指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。各項實驗室檢測指標的比較見表1。

表1 2組各項實驗室檢測指標比較[M(P25～P75)]

圖 血清趨化素、FIB和D-D二聚體單項及聯(lián)合檢測的ROC曲線

2.2ROC曲線分析 將2組研究對象的FIB、D-Dimer、血清趨化素實驗數(shù)據(jù)進行ROC曲線分析，其特征性參數(shù)見表2。以血清趨化素、FIB、D-Dimer為自變量，建立Logistic回歸分析模型，通過模型中的概率值擬合聯(lián)合檢測的ROC曲線顯示，其聯(lián)合檢測的曲線下面積為0.869(95%CI：0.839～0.899)。血清趨化素、FIB、D-Dimer聯(lián)合檢測的曲線下面積明顯大于單項檢測(P<0.001)，見圖1。

2.32組研究對象的不良妊娠結局 收集所有研究對象的妊娠結局情況，其中羊水過多、胎膜早破、早產(chǎn)、巨大兒、B族鏈球菌感染等不良妊娠結局在2組之間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 ROC曲線評價趨化素、FIB、D-Dimer單項檢測診斷價值的參數(shù)

表3 2組不良妊娠結局比較(n)

注：*為校準后P值

3 討 論

機體在遭受病原微生物侵襲或某些抗原性異物進入時，人類免疫系統(tǒng)會被激活，此時體內(nèi)具有免疫功能的細胞會產(chǎn)生聚集現(xiàn)象，而體內(nèi)這種引導白細胞移動、聚集的物質被稱為趨化素，也稱為趨化因子[4]。趨化素在免疫應答、免疫防御過程中起到了重要作用，其實質是一種小分子蛋白質，目前研究較多的趨化因子包括白細胞介素、腫瘤壞死因子、生長因子等。本研究所指的趨化素是一種新報道的脂肪因子，這一因子在單純性肥胖、2型糖尿病、GDM及代謝綜合征等疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要作用，目前已引發(fā)臨床越來越多的關注和越來越深入的研究。

趨化素主要分布于脂肪組織和肺部，有少量表達于肝臟、心臟。已有研究表明，脂肪組織異常增加的患者發(fā)生2型糖尿病的風險是脂肪組織正常人群的5～8倍[5]。所以肥胖造成的脂肪組織異常增加能夠誘導趨化素分泌的增多，大量增加的趨化素可以激活胰島素信號轉導通路，降低脂肪組織對于胰島素的敏感性[6]，也可以通過增加蛋白激酶B上游IRS-1絲氨酸磷酸化水平，降低下游磷脂酰肌醇激酶等信號分子的活性，進而影響胰島素信號[7]，導致胰島素抵抗癥狀的加重，GDM患者與病態(tài)肥胖患者同樣存在著胰島素抵抗現(xiàn)象。本研究所選的對象中，2組研究對象的孕前BMI差異有統(tǒng)計學意義，表明體內(nèi)趨化素的量與體質量之間存在密切的關聯(lián)，體質量的增加可以導致趨化素分泌量的增加。

本研究結果顯示，觀察組的FPG、FINS、HOMA-IR等指標均明顯高于對照組，由于GDM患者隨著孕周的增加，胰島素抵抗也不斷增加，從而導致胰島素的分泌量相對不足，使乳糜顆粒、極低密度脂蛋白中的TG降解過程受阻，造成血清TG指標升高。同時脂肪有氧氧化增強，大量的乙酞輔酶A不能進入三羧酸循環(huán)氧化而合成TC，血漿TC水平也隨之升高，且升高的水平與IR程度呈正相關，隨著IR的不斷加重，糖脂代謝更加紊亂，TG水平進一步顯著升高。本研究結果顯示，觀察組與對照組LDL、HDL、TG和TC測定值差異無統(tǒng)計學意義，可能與本研究選擇的對象例數(shù)不夠多或者樣本選擇條件過于嚴苛、地區(qū)人群差異等因素有關。

妊娠期婦女由于其特殊的生理變化，造成了脂肪組織的大量增加，脂肪細胞分泌趨化因子和脂肪細胞因子的總量也隨之明顯增加，這些趨化因子促進了肥胖患者體內(nèi)糖代謝紊亂的某些關鍵步驟[8]，推測趨化素可能參與了GDM患者的糖、脂代謝紊亂的起始過程，具體的調(diào)節(jié)機制需進一步研究。由于趨化素的作用，機體對葡萄糖的攝取量也不斷增加，使患者的胰島素分泌更加紊亂。本研究結果顯示，觀察組的胰島素分泌及HOMA-IR的對數(shù)值均與對照組之間存在明顯差異。

妊娠期大多數(shù)凝血因子水平及活性均增加[9]，大部分孕婦處于高凝狀態(tài)，本研究結果顯示，觀察組的FIB、D-Dimer水平明顯高于對照組，這一現(xiàn)象可能與GDM患者體內(nèi)異常增多的趨化素有關，趨化素的大量分泌可引起FIB 和D-Dimer水平的升高及血小板的聚集，大量血小板被激活后，孕婦呈現(xiàn)血液黏度不斷增加的趨勢，隨著孕周的不斷增加這一趨勢更加明顯，最后造成大量組織凝血活酶的釋放，形成較為嚴重的血栓前狀態(tài)。但是FIB和D-Dimer作為監(jiān)測指標，存在著很大的局限性，ROC曲線分析顯示，血清趨化素、FIB、D-Dimer三者聯(lián)合檢測的曲線下面積明顯大于單項檢測。因此，血清趨化素的升高應當?shù)玫礁嗟年P注，尤其是要注意其與FIB、D-Dimer的聯(lián)合檢測，發(fā)現(xiàn)有血栓栓塞可能的孕婦應及時采取抗凝治療，以預防更嚴重的不良妊娠結局的發(fā)生。

既往研究表明，GDM患者的子代將來患代謝綜合征及血管相關疾病的風險都相應增加。GDM是糖尿病的特殊類型，當GDM患者血糖增高時，其胎兒血糖升高的水平與母體血糖升高水平成正比，妊娠后期直接刺激胎兒的細胞增生、肥大，刺激胰島素分泌量增多，最終造成胎兒高胰島素血癥，對胎兒各臟器的生長發(fā)育及內(nèi)分泌帶來一系列的臨床問題。本研究顯示觀察組更容易出現(xiàn)諸如羊水過多、胎膜早破、早產(chǎn)、巨大兒、產(chǎn)后感染等不良妊娠結局，由此推斷GDM子代更易出現(xiàn)一些遠期并發(fā)癥。

4 結 論

隨著我國城市化進程的加速及農(nóng)村人口融入城市生活后消費水平的快速提升，人們?nèi)粘５哪芰繑z入大量增加，直接導致了肥胖患者的迅速增多，在妊娠的早、中期，根據(jù)實驗室篩查的血清趨化素、FIB與D-Dimer等指標，做好這部分GDM患者的孕期健康宣傳和教育工作，使其妊娠期內(nèi)控制飲食并適度增加運動量，對于GDM患者早日控糖達標，改善GDM的妊娠不良結局具有一定的積極意義。