射干麻黃湯對治療哮喘作用機理的研究進(jìn)展

魯杰銘 王家平 楊佳

摘要?哮喘是一種常見的具有復(fù)雜性狀的，具有多基因遺傳傾向的呼吸道疾病，射干麻黃湯在治療哮喘方面，有顯著療效，此方出自我國現(xiàn)存最早的一部雜病類醫(yī)書《金匱要略》的第七篇。本綜述綜合近年來射干麻黃湯對細(xì)胞白細(xì)胞介素（包括細(xì)胞白細(xì)胞介素IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-17、IL-10）與過氧化物酶體增殖劑激活受體（PPARs）中PPARγ亞型及其配體結(jié)合兩方面的影響，對氣道重塑的分析，嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡，以及在臨床方面的相關(guān)研究，作出進(jìn)一步總結(jié)，進(jìn)而深度探尋射干麻黃湯對治療哮喘的作用機理，對未來治療哮喘提供相關(guān)借鑒方案。

關(guān)鍵詞?哮喘;射干麻黃湯;機理;研究進(jìn)展

Research Progress on the Mechanism of Shegan Mahuang Decoction in the Treatment of Asthma

Lu Jieming，Wang Jiaping，Yang Jia

（Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract?Asthma is a common respiratory disease with complex characters and tendency of polygenic inheritance.In the ancient Chinese book Synopsis of Golden Chamber：the earliest medical book of miscellaneous diseases，there were the records of Shegan Mahuang Decoction was highly curative in the treatment of asthma.This paper reviewed an integration of the effects of Shegan Mahuang Decoction on interleukin（including interleukin IL-4，IL-5，IL-6，IL-13，IL-17，IL-10）and on peroxisome proliferator-activated receptor γ expressions and its ligand-binding，the analysis of airway remodeling，the apoptosis of eosinophils and related clinical research，and made a further summary，so as to further explore the mechanism of action of Shegan Mahuang Decoction on asthma and provide relevant reference plans for future treatment of asthma.

Key Words?Asthma; Shegan Mahuang Decoction; Mechanism; Research progress

中圖分類號：R285.6文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.070

哮喘是一種常見的呼吸道疾病，其中兒童是哮喘的高發(fā)人群之一，現(xiàn)階段，全世界兒童哮喘的發(fā)病率都在逐漸增長[1]，并成了世界衛(wèi)生領(lǐng)域的焦點之一，大量的專家學(xué)者將目光集中于這一問題上[2]?？人浴⑿貝?、喘息和呼吸困難等[3]表征通常是哮喘的體現(xiàn)，其影響性質(zhì)主要為氣道高反應(yīng)性[4]。射干麻黃湯是我國古代名方，其方出自漢代張仲景的《金匱要略》的第七篇——肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治，主要治療寒飲郁肺所致的咳喘證[5]，方子中用到的藥材包括麻黃、射干、細(xì)辛、五味子、紫菀、半夏、生姜和大棗等。經(jīng)過大量的藥理學(xué)研究，射干麻黃湯是可以降低氣道內(nèi)痰液的黏稠度，進(jìn)而促進(jìn)痰液排出，趙麗蕓等[6]人以哮喘表征的動物為研究對象，證實了射干麻黃湯有祛痰、抗炎功效。本文在研究射干麻黃湯在治療哮喘的機理方面做進(jìn)一步介紹。

1?射干麻黃湯在哮喘案例中白細(xì)胞介素（IL-）的表達(dá)影響

哮喘本質(zhì)為氣道炎癥，哮喘發(fā)生時，起到免疫功能的細(xì)胞（多種嗜酸性粒細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞等）會介入到支氣管哮喘的調(diào)整中。目前已有大量文獻(xiàn)顯示哮喘病爆發(fā)的機制中Th1/Th2的值失去平衡與Th2的活化、亢進(jìn)2個方面均起到了關(guān)鍵的作用[7]。現(xiàn)階段，IL-4，IL-5及IL-10等已被證實為Th2的產(chǎn)生物質(zhì)。而目前最新發(fā)現(xiàn)Th17也是調(diào)控哮喘的免疫學(xué)基礎(chǔ)[8-9]，其產(chǎn)物為IL-6，IL17。

1.1?射干麻黃湯對IL-4的影響

趙紅等選用了40只6周齡清潔級SD大鼠作為實驗對象，根據(jù)隨機原則將實驗對象平均分成正常、哮喘、地塞米松與射干麻黃湯4個組，每組十只，通過實驗對比分析IL-4及IFN-γ（干擾素）/IL-4值產(chǎn)生的作用，實驗證明哮喘組大鼠的IL-4較正常組的明顯減少（P<0.01）[10]，而大鼠身體中含有的Th2占據(jù)絕對優(yōu)勢時，Th1與Th2比值的穩(wěn)定會被打破，IL-4為Th2的其中一個產(chǎn)物，射干麻黃湯有效使IL-4降低，從而抑制Th2型的反應(yīng)，這樣可以對哮喘的發(fā)病起防治作用[11]。臨床中陳華橋等選取78例咳嗽變異性哮喘患兒隨機分為對照組，即給予孟魯司特鈉治療，觀察組，即給予射干麻黃湯治療。最終比較2組血清的IL-4，發(fā)現(xiàn)射干麻黃湯對IL-4降低效果更為顯著，從而證明上述觀點[12]。

1.2?射干麻黃湯對IL-5、IL-10的影響

楊碩等講51例中度患者隨機分為對照組和實驗組，對照組使用沙丁胺醇?xì)忪F劑，100 μg，4次/d：實驗組不僅用了沙丁胺醇?xì)忪F劑，還比對照組多用了射干麻黃湯，每日一劑。取治療前和治療12周后的血清分別檢測IL-5、IL-10。實驗結(jié)果證明，射干麻黃湯能有效降低IL-5的水平，提高IL-10水平，從而抑制Th2細(xì)胞合成IL-5[13]，構(gòu)成免疫反應(yīng)負(fù)反饋機制[14]。

殷彬等將哮喘型大鼠隨機分為正常對照組，模型對照組，小青龍湯+射干麻黃湯組及兩者各自獨立組，分別給予藥物治療，通過實驗對比分析了大鼠血清內(nèi)IL-5和IL-13的濃度，發(fā)現(xiàn)射干麻黃湯對降低IL-5，IL-13含量與模型對照組比較，降低效果顯著（P<0.05），其合方小青龍湯+射干麻黃湯組效果更明顯（P<0.05）[15]。

1.3?射干麻黃湯對IL-6、IL-10的影響

隋博文等選取60只健康雄性SD小鼠隨機均分為空白對照組，哮喘組，地塞米松組及低、中、高3種不同濃度射干麻黃湯組，然后向這些小鼠腹腔注射OVA（卵清白蛋白）使其產(chǎn)生過敏反應(yīng)，同時輔以氣道霧化手法“制造”出哮喘小鼠模型進(jìn)行實驗，測定小鼠血清中的IL-6和IL-10含量。研究結(jié)果顯示喂食了低中高3種不同濃度射干麻黃湯的那3組小鼠體內(nèi)的IL-6比哮喘組的水平下降（P<0.05），IL-10水平升高（P>0.05）[16]。實驗也進(jìn)一步證明IL-10可以對炎性反應(yīng)因子（IL-6等）發(fā)生反應(yīng)起到抑制作用，進(jìn)而抑制Th2和Th17型反應(yīng)[17]。

1.4?射干麻黃湯對IL-17A、IL-17F的影響

隋博文等用上述實驗方法選取60只小鼠隨機分為空白對照組，哮喘小鼠模型組，地塞米松小鼠組及低、中、高3種不同濃度射干麻黃湯組，實驗后測定小鼠血清中的IL-17A、IL-17F含量，并使用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)法測定肺部的IL-17A mRNA、IL-17F mRNA含量。研究結(jié)果顯示喂食了低中高3種不同濃度射干麻黃湯的那3組小鼠體內(nèi)的IL-17AmRNA、IL-17F mRNA比哮喘組的水平降低（P<0.05），其中喂食了高濃度射干麻黃湯的那組小鼠體內(nèi)的IL-17A mRNA、IL-17F mRNA含量顯著減少，并于實驗結(jié)束前恢復(fù)了Th1與Th2及Th17和Treg 2種比值的平衡關(guān)系[18]。

綜上所述，射干麻黃湯能使IL-4，IL-5，IL-6，IL-17A及IL-17F等濃度減少，還能使IL-10濃度增加，從而控制Th1/Th2及Th17/Treg平衡。

2?射干麻黃湯在哮喘案例中氣道重塑的影響

氣道重塑是以氣道炎癥、組織損傷為誘導(dǎo)因素，隨后不能正常修復(fù)，最后改變了哮喘患者的氣道壁結(jié)構(gòu)[19]。目前以哮喘疾病的進(jìn)展來看，氣道結(jié)構(gòu)改變不僅會造成氣道重塑愈發(fā)嚴(yán)重，同時還會造成輕重不一的不可逆性氣流受限，因而常見藥品被用于哮喘患者時藥效一般不太明顯，甚至出現(xiàn)抵抗現(xiàn)象[20]。

2.1?射干麻黃湯對MMP-2、TIMP-1的影響

近些年，一直將血清中的MMP-2、TIMP-1當(dāng)做評價哮喘病嚴(yán)重程度和哮喘藥效果的參數(shù)應(yīng)用于臨床[21-22]，因為它們參與氣道重塑并且是氣道纖維化的最明顯的標(biāo)識。

吳軼穎等使用射干麻黃湯（加味黃芩、川芎、厚樸、地龍等藥）給104名患有哮喘的兒童（他們都滿足診斷規(guī)定要求）[23]治病，將這些患兒依據(jù)隨機原則均分成對照、觀察2個組，最終發(fā)現(xiàn)射干麻黃湯可以維持MMP-2、TIMP-1二者的平衡，緩解氣道重塑，改善氣流受限，提高了臨床療效[24]。

2.2?射干麻黃湯對HIF-1α和 VEGF表達(dá)的分析

VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）不僅作為一種重要靶分子會在缺少氧氣條件下被HIF-1α（缺氧誘導(dǎo)因子）影響[25]，它也是影響氣道重塑的因素之一。其中HIF-1α是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在缺少氧氣的環(huán)境中對哺乳動物的機體發(fā)揮著十分關(guān)鍵的作用[26]。劉鑫等選用40只雄性SD大鼠分為哮喘模型組、正常對照組以及低、高2種不同濃度射干麻黃湯組，通過對實驗后VEGF、HIF-1α進(jìn)行表征，發(fā)現(xiàn)射干麻黃湯可能有效減少了哮喘病鼠體內(nèi)的HIF-1α、VEGF，從而抑制氣道壁的增厚，延緩氣道重塑的進(jìn)程[27]。

2.3?射干麻黃湯對BALB/c的影響

經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，在氣道重塑過程中TGF-β1（轉(zhuǎn)化因子）同樣能起到關(guān)鍵作用，TGF-β1可以促使成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維母細(xì)胞，從而使氣道膠原沉積和基底膜增厚[28]。張麗等采用定量PCR技術(shù)等方法針對喂食了射干麻黃湯的哮喘實驗鼠進(jìn)行檢測了，重點監(jiān)測了實驗對象的氣道重塑與TGF-β1的變化情況，測定結(jié)果發(fā)現(xiàn)BALB/c哮喘小鼠在使用射干麻黃湯氣道重塑發(fā)生可以被抑制，這有可能是該藥劑有效抑制了TGF-β1發(fā)揮作用[29]。趙輝等的測試：與正常對照組相比哮喘小鼠的BALF中TGF-β1濃度、肺部TGF-β1和TGF-β1 mRNA表達(dá)強度均明顯增加（P<0.05）;經(jīng)給中藥處理后上述指標(biāo)均明顯降低，哮喘發(fā)作程度減輕（P<0.05）也同樣證明該觀點[30]。隋等進(jìn)一步通過實驗推測，TGF-β1的作用被射干麻黃湯有效削弱，使哮喘小鼠Th17細(xì)胞數(shù)有效降低，讓CD4+CD25+Treg細(xì)胞數(shù)增加，調(diào)節(jié)了Th17/CD4+CD25+Treg的免疫紊亂，從而延緩了氣道重塑[31]。

3?射干麻黃湯對哮喘在其他方面的影響

3.1?使用加味射干麻黃湯對哮喘小鼠肺組織過氧化物酶體增殖物激活受體γ表達(dá)的影響

PPAR-γ亞型過氧化物酶體增殖劑激活受體作為一種能夠被配體活化的核轉(zhuǎn)錄因子，活化后能調(diào)節(jié)控制許多靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)，特別是和哮喘患者氣道炎癥具有密切關(guān)聯(lián)[32]。張麗等通過研究喂食射干麻黃湯對哮喘病鼠肺部PPAR-γ產(chǎn)生的作用，以微觀視角——分子角度分析了該藥劑治療哮喘的機理。通過實驗發(fā)現(xiàn)與正常對照組比較，射干麻黃湯組小鼠肺組織PPAR-γ數(shù)量及PPAR-γ mRNA表達(dá)明顯增加（P<0.05）[33]，說明射干麻黃湯能讓氣道炎癥有效減輕，使氣道高反應(yīng)性降低[34]，延緩氣道重塑的進(jìn)程[35]，這在一般的哮喘發(fā)作[36]還是咳嗽變異性哮喘[37]都有很好的療效。

3.2?射干麻黃湯對嗜酸性粒細(xì)胞的影響

哮喘除了由T細(xì)胞參與，EOS（嗜酸性粒細(xì)胞）也參與其中[38]。羅光偉等以哮喘豚鼠為研究對象，探討分析了射干麻黃湯對病鼠支氣管肺泡灌洗液（BALF）中EOS陽離子蛋白（ECP）水平、EOS凋亡的作用。實驗結(jié)果顯示射干麻黃湯能使病鼠支氣管肺泡灌洗液的EOS顯著降低，而EOS凋亡明確升高（P<0.01）。ECP水平顯著下降，顯示射干麻黃湯能夠加速哮喘患者氣道EOS凋亡，進(jìn)而EOS陽離子蛋白釋放減少，這樣就可以降低氣道炎癥的反應(yīng)。

4?結(jié)語

哮喘是目前常見的呼吸道疾病，射干麻黃湯本身對治療哮喘有很好的控制作用，其機理主要是通過以下4個方面來展現(xiàn)：射干麻黃湯可以通過控制細(xì)胞白細(xì)胞介素IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-17含量水平下降和IL-10含量水平上升進(jìn)而抑制Th2和Th17含量上升來維持Th1/Th2細(xì)胞平衡和Th17/Treg細(xì)胞平衡;射干麻黃湯可以維持MMP-2、TIMP-1二者的平衡，VEGF、HIF-1α以及TGF-β1來延緩氣道重塑進(jìn)程，從而抑制哮喘發(fā)作;射干麻黃湯能PPAR-γ數(shù)量及PPAR-γ mRNA表達(dá)明顯增加，減輕氣道炎癥;射干麻黃湯可以降低BALF的EOS，使ECP釋放量下降，減輕氣道炎癥。目前哮喘病仍然是一種復(fù)雜病例，所以射干麻黃湯治療哮喘的的作用機理還有待完善。未來，我們需要從更多的角度來探尋射干麻黃湯治療哮喘的機理，以此為借鑒，開發(fā)出更多針對哮喘的靶點藥物，以此來解決哮喘問題。

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（2018-09-28收稿?責(zé)任編輯：蒼寧）