• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    非小細(xì)胞肺癌相關(guān)國(guó)內(nèi)外中藥發(fā)明專利分析

    2019-09-10 12:36:46郭德海束云王冰苗青張瓊
    世界中醫(yī)藥 2019年12期
    關(guān)鍵詞:中國(guó)專利申請(qǐng)人專利申請(qǐng)

    郭德海 束云 王冰 苗青 張瓊

    摘要?目的:通過分析非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)相關(guān)國(guó)內(nèi)外中藥發(fā)明專利申請(qǐng)數(shù)據(jù),了解NSCLC相關(guān)中藥專利研發(fā)現(xiàn)狀。方法:以關(guān)鍵詞和IPC分類號(hào)在中國(guó)專利文摘數(shù)據(jù)庫(kù)、德溫特世界專利索引數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索,獲取NSCLC相關(guān)國(guó)內(nèi)外中藥專利申請(qǐng)文獻(xiàn),并對(duì)其整體態(tài)勢(shì)和技術(shù)內(nèi)容進(jìn)行分析。結(jié)果:研究共納入NSCLC相關(guān)中藥國(guó)外發(fā)明專利47件,國(guó)內(nèi)發(fā)明專利164件。國(guó)內(nèi)專利申請(qǐng)逐年增多,申請(qǐng)量以山東、江蘇、北京等省市居多,大專院校和企業(yè)是國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人的主要類型,技術(shù)領(lǐng)域以中藥為主,中藥組合物、中藥提取物、制備方法是主要發(fā)明內(nèi)容;國(guó)外專利申請(qǐng)?zhí)幱诹闵顟B(tài),申請(qǐng)地域以韓國(guó)、美國(guó)、日本申請(qǐng)居多,企業(yè)是國(guó)外申請(qǐng)人的主要類型,近半數(shù)專利為多個(gè)申請(qǐng)人共同申請(qǐng),技術(shù)領(lǐng)域涉及中藥、食品、化妝品等,中藥提取物是國(guó)外專利主要主題類型。結(jié)論:中國(guó)NSCLC相關(guān)中藥專利質(zhì)量相對(duì)較低。應(yīng)加強(qiáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)從業(yè)人員培養(yǎng),提升專利質(zhì)量;提升創(chuàng)新主體專利布局意識(shí),拓展研發(fā)領(lǐng)域,加強(qiáng)合作,培育優(yōu)勢(shì)創(chuàng)新主體。

    關(guān)鍵詞?非小細(xì)胞肺癌;中藥;專利;組合物;提取物;復(fù)方;腫瘤;知識(shí)產(chǎn)權(quán);藥物研發(fā)

    Analysis of the Patents of Traditional Chinese Medicine Inventions Related to Non-small Cell Lung Cancer at Home and Abroad

    Guo Dehai1, Shu Yun2, Wang Bing1, Miao Qing1, Zhang Qiong1

    (1 Xiyuan Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100091, China; 2 Department of Pharmaceutical and Biological Invention Examination of the Patent Office,National Intellectual Property Administration, P.R.C, Beijing 100088, China)

    Abstract?Objective:To understand the status quo of the traditional Chinese medicine patents by analyzing the patent application data of non-small cell lung cancer(NSCLC)at home and abroad.Methods:In order to get the patent application documents for traditional Chinese medicine of NSCLC, and analyze the overall situation and technical content, this study used keywords and IPC classification to search in the Chinese Patent Digest database and Derwent World Patent Index Database.Results:There were 47 overseas and 164 domestic invention patents of Chinese medicine enrolled in this study.The number of domestic patent applications has increased year by year.Most of these applications were from Shandong, Jiangsu, Beijing, and other provinces and cities.The main types of domestic applicants were colleges, universities, and enterprises.Chinese medicine was the majority in the technical field.The principal contents of inventions were Chinese pharmaceutical compositions, Chinese herb extracts and preparation methods.Overseas patent applications were still at the fragmented states and most of these applications were from South Korea, the United States, and Japan.Enterprises were the main kinds of overseas applicants.Half of these patents were the joint projects from multiple applications.The field of technology involved traditional Chinese medicine, foodstuffs, cosmetics, etc.Chinese herb extracts were the main types of overseas patents.Conclusion:The quality of Chinese medicine about NSCLC in China is quite low.Therefore, it is necessary to cultivate the staff of intellectual property, improve the quality of patents, enhance the awareness of the layout of patents for innovative entities, expand the fields of research and development, facilitate the cooperation, and foster the superior innovating entities.

    Key Words?Non-small cell lung cancer; Chinese herbal medicine; Patent; Composition; Extract; Compound; Tumor; Intellectual property; Drug research and development

    中圖分類號(hào):R288文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.067

    原發(fā)性肺癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一。國(guó)家癌癥中心2015年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示,2006—2011年我國(guó)肺癌5年患病率是130.2(1/10萬)。其中男性84.6(1/10萬),居惡性腫瘤第2位。女性45.6(1/10萬),居惡性腫瘤第4位[1]。非小細(xì)胞肺癌(Nonsmall Cell Lung Cancer,NSCLC)是肺癌的主要類型,約占原發(fā)性肺癌的80%[2],主要組織學(xué)類型是腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌。近幾十年來,對(duì)于NSCLC的治療取得了很大的進(jìn)展,目前可采用的治療手段有手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療等,但目前晚期NSCLC患者的5年生存率仍然低于20%[3]。同時(shí),化療藥物嚴(yán)重的不良反應(yīng)、靶向治療藥物的高耐藥率以及腫瘤免疫耐受微環(huán)境給肺癌的治療帶來了諸多挑戰(zhàn),亟待探索新型的抗癌療法[4]。中醫(yī)藥在肺癌治療方面具有緩解病情、改善患者生活狀態(tài)、延長(zhǎng)生存期、糾正西醫(yī)療法不良反應(yīng)等作用,中醫(yī)藥治療肺癌研究一直是國(guó)家支持、行業(yè)關(guān)注的重點(diǎn)領(lǐng)域。專利文獻(xiàn)因其新穎性的法定屬性,是先于科研論文等媒介發(fā)表的創(chuàng)新活動(dòng)最早記錄。以現(xiàn)有NSCLC國(guó)內(nèi)外中藥發(fā)明專利文獻(xiàn)入手,了解中藥抗癌產(chǎn)品研發(fā)現(xiàn)狀,分析研發(fā)活動(dòng)相關(guān)因素,對(duì)于拓展抗癌思路、促進(jìn)肺癌專利產(chǎn)品研發(fā)大有裨益。

    1?資料與方法

    以關(guān)鍵詞和IPC分類號(hào)在中國(guó)專利文摘數(shù)據(jù)庫(kù)、德溫特世界專利索引數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索,檢索日為2018年10月10日。在獲取檢索結(jié)果的專利著錄項(xiàng)目等數(shù)據(jù)后,經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗,研究共納入國(guó)外發(fā)明專利47件,國(guó)內(nèi)發(fā)明專利164件。

    2?國(guó)內(nèi)NSCLC相關(guān)中藥發(fā)明專利狀況

    2.1?整體狀況

    2.1.1?申請(qǐng)年度分布趨勢(shì)?截至檢索日,NSCLC國(guó)內(nèi)中藥領(lǐng)域?qū)@暾?qǐng)目前共公開164件,從其申請(qǐng)年度分布來看,2000—2005年為初始階段,僅有零星申請(qǐng),2006—2010年間年申請(qǐng)量增加,并穩(wěn)定在3~8件之間。2011年起國(guó)內(nèi)相關(guān)專利數(shù)量迅速增加,年申請(qǐng)量穩(wěn)定在15件以上,2013年申請(qǐng)量高達(dá)為30件,這可能與我國(guó)鼓勵(lì)中醫(yī)藥研發(fā)利好政策的激勵(lì)、創(chuàng)新主體知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)提升有關(guān)。2016—2018年數(shù)據(jù)下落,與部分申請(qǐng)尚未公開、未能獲得檢索數(shù)據(jù)有關(guān)。見圖1。

    2.1.2?地域分布?NSCLC國(guó)內(nèi)中藥領(lǐng)域?qū)@暾?qǐng)共涉及23個(gè)省市自治區(qū),其中山東、江蘇、北京3地專利申請(qǐng)量明顯高于國(guó)內(nèi)其他省市,這可能與當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)水平高、人才分布集中、科技研發(fā)水平較高、政府和創(chuàng)新主體對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)工作較為重視有關(guān)。見圖2。

    2.1.3?申請(qǐng)人類型分布?對(duì)申請(qǐng)人類型進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),大專院校和企業(yè)是最主要的創(chuàng)新主體(共占總數(shù)55%),個(gè)人申請(qǐng)不占主導(dǎo)地位(占總數(shù)20%),研究機(jī)構(gòu)、醫(yī)院潛力有待挖掘(共占總數(shù)25%)。醫(yī)藥領(lǐng)域的研發(fā)工作通常會(huì)涉及實(shí)驗(yàn)室研究或臨床研究,需要較多的資金、資源投入,上述申請(qǐng)人分布狀態(tài)與醫(yī)藥領(lǐng)域研發(fā)需求相符。見圖3。

    2.1.4?主要申請(qǐng)人分布?按申請(qǐng)量對(duì)申請(qǐng)人進(jìn)行排名發(fā)現(xiàn),納入的164件申請(qǐng)共涉及不同創(chuàng)新主體128個(gè),申請(qǐng)量3件以上的創(chuàng)新主體僅9個(gè),申請(qǐng)人分布較為分散。同時(shí),相關(guān)專利申請(qǐng)主要由單個(gè)申請(qǐng)人提出,2個(gè)以上申請(qǐng)人的共同申請(qǐng)僅7件,僅占總數(shù)4%。這表明目前國(guó)內(nèi)科研創(chuàng)新以單一主體自主研發(fā)為主,合作研發(fā)模式還沒有成為多數(shù)申請(qǐng)人的選擇。見表1。

    2.2?技術(shù)內(nèi)容分析

    2.2.1?主題類型分布?分析專利申請(qǐng)文獻(xiàn)(權(quán)利要求書和說明書)發(fā)現(xiàn),160件專利以中藥領(lǐng)域發(fā)明為主,僅4件申請(qǐng)涉及食品領(lǐng)域。中藥領(lǐng)域相關(guān)申請(qǐng)中有58件涉及中藥組合物,59件涉及中藥產(chǎn)品的制備方法,56件涉及中藥提取物,87件專利申請(qǐng)明確了制藥用途。藥物制劑和檢測(cè)方法發(fā)明相對(duì)較少??梢娔壳皣?guó)內(nèi)有關(guān)專利以中藥領(lǐng)域發(fā)明為主,食品、日用化工產(chǎn)品等有待進(jìn)一步拓展。中藥產(chǎn)品(中藥組合物、中藥提取物)是主要發(fā)明目標(biāo),這與產(chǎn)品技術(shù)方案的保護(hù)力度大、侵權(quán)可判定性高有關(guān)。見表2。

    2.2.2?中藥組合物專利分析?中醫(yī)臨床用藥治病多數(shù)采用復(fù)方形式,中藥組合物發(fā)明在NSCLC相關(guān)中藥專利申請(qǐng)中也占有較大比例。1)新創(chuàng)制的中藥組合物:新創(chuàng)制的中藥組合物一般是基于臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)形成的中藥復(fù)方,是目前NSCLC相關(guān)中藥組合物專利申請(qǐng)的主要形式(共51件)。例如:周岱翰在公開號(hào)CN102579821A的申請(qǐng)文獻(xiàn)中公開一種治療肺癌的藥物組合物[5],為晚期非小細(xì)胞肺癌和轉(zhuǎn)移性肺癌患者提供了治療辦法。2)已知藥物的二次開發(fā):經(jīng)典方劑長(zhǎng)期以來多以核心方的形式在中醫(yī)臨床廣泛應(yīng)用,是中醫(yī)防病治病的中堅(jiān)力量,也是中醫(yī)臨床和科研創(chuàng)新的基石。有研究人員針對(duì)經(jīng)典方劑在NSCLC治療中的應(yīng)用進(jìn)行了探討。例如:蘭州大學(xué)以“生脈散”及其拆方提交了9件專利申請(qǐng),公開了生脈散、人參、麥冬、五味子提取物可特異性下調(diào)ras原癌基因突變后所致的過表達(dá),而不作用于野生型ras原癌基因,有望開發(fā)成新一代的抗腫瘤藥物。南京中醫(yī)藥大學(xué)以麥門冬湯與千金葦莖湯合方,考察其提取物對(duì)肺腺癌細(xì)胞A549的生長(zhǎng)抑制作用,并就其在NSCLC相關(guān)治療中的應(yīng)用申請(qǐng)了2件專利。

    拓展已上市藥物的適應(yīng)證范圍是醫(yī)藥研發(fā)的重要組成部分。納入分析的NSCLC相關(guān)中藥專利申請(qǐng)中,有12件專利申請(qǐng)涉及已上市中成藥制劑在治療NSCLC方面的應(yīng)用。例如:CN107684598A公開了蜜煉川貝枇杷膏對(duì)肺腺癌細(xì)胞H1299和A549有顯著的殺傷和抑制作用;可以抑制體內(nèi)瘤體的生長(zhǎng),抑制肺腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移;可以有效抑制手術(shù)切除腫瘤后肺癌的轉(zhuǎn)移;可以預(yù)防肺癌的發(fā)生和發(fā)展,能對(duì)肺腺癌起到積極防治作用[6]。

    2.2.3?中藥提取物專利分析?中藥提取物是指中藥原料經(jīng)過一定的提取、加工工藝進(jìn)行處理而得到的產(chǎn)品。中藥提取物一般分為總提取物、有效部位和有效成分3類。1)中藥有效成分:中藥有效成分是指分離自中藥材的有治療作用的化學(xué)成分,一般指單一化合物,其結(jié)構(gòu)清楚、藥效明確、藥理學(xué)研究資料全面,具有物質(zhì)基礎(chǔ)明確、穩(wěn)定性好、安全性高等優(yōu)點(diǎn),是中藥現(xiàn)代化研究的方向之一。NSCLC相關(guān)中藥專利中有9件是以活性提取物作為產(chǎn)品成分,具體涉及:a.從高等真菌細(xì)質(zhì)乳菇、毛腳乳菇等子實(shí)體中提取分離的具有抗腫瘤活性的化合物蛇麻烷倍半萜乳菇菌素mitissimol H[7];b.從長(zhǎng)梗南五味子中提取分離的長(zhǎng)梗內(nèi)酯素A、長(zhǎng)梗內(nèi)酯素B、長(zhǎng)梗內(nèi)酯素C、長(zhǎng)梗內(nèi)酯素F等長(zhǎng)梗內(nèi)酯素類化合物[8];c.從升麻提取分離的化合物阿特因,即:(20R,24R)-24,25-16,23-23,27-三環(huán)氧-12-乙酰氧基-27-羥基-9,19-環(huán)羊毛甾烷-3-O-β-D-吡喃木糖甙,阿特因與其他升麻苷類化合物組成活性部位BF[9];d.從摩羅科植物娃兒藤、三分丹中提取分離的化合物(+)-13a-去氧娃兒藤寧,(+)-13a-去氧娃兒藤寧[10];e.從核桃樹皮中提取分離的化合物8-羥基-2-甲氧基-1,4-萘醌[11];f.從顯齒蛇葡萄和大葉蛇葡萄的葉子中提取分離的白茶提取物,該提取物中含60%~90%二氫楊梅素[12];g.從牛樟芝中提取分離出化合物式Ⅰ(無命名)[13-14];h.從毛九節(jié)中提取分離出化合物quadrigemine Ⅰ[15]。2)中藥總提取物/有效部位:中藥產(chǎn)品通常是結(jié)構(gòu)、組成和含量不能完全闡明的混合產(chǎn)品。若以單一有效成分來說明藥物的綜合作用顯然是不夠的,亦不符合中醫(yī)藥特點(diǎn)。因此目前有效成分發(fā)明數(shù)量較少,中藥總提取物和有效部位仍是NSCLC相關(guān)中藥提取物發(fā)明的主要內(nèi)容。NSCLC相關(guān)中藥專利中有38件涉及單味中藥總提取物或有效部位。比較突出的是,北京市農(nóng)林科學(xué)院致力于真菌抗腫瘤作用研究,以單味菌類提取物及其抗腫瘤應(yīng)用為主題申報(bào)了11件專利。3)提取物組合:在明確中藥材提取物活性的基礎(chǔ)上,有研究人員將具有抗腫瘤生物活性的中藥提取物進(jìn)行組合。NSCLC相關(guān)中藥專利中有9件以提取物組合作為產(chǎn)品活性成分。例如:CN107095880A不僅公開了人參皂苷F4具有治療非小細(xì)胞肺癌的作用,還以人參皂苷F4為基礎(chǔ),進(jìn)一步配伍靈芝提取物、黃芪提取物、西洋參提取物、三七提取物、當(dāng)歸提取物、山藥提取物、淫羊藿提取物中的一種或幾種,制備治療非小細(xì)胞肺癌的藥物[16]。天津大學(xué)以重樓抗腫瘤活性為基礎(chǔ),將重樓提取物、重樓皂苷與黃芪多糖、姜黃提取物、姜黃多糖、姜黃素、白芍提取物等組合,申請(qǐng)了7件相關(guān)專利,提供了多種抗腫瘤藥物方案。

    2.2.4?中西聯(lián)合用藥?對(duì)于肺癌的藥物治療,化療藥和靶向制劑是西醫(yī)相對(duì)成熟的治療手段,但其易導(dǎo)致各種不良反應(yīng)。有5件專利的研究者嘗試中西藥聯(lián)合應(yīng)用,以達(dá)到進(jìn)一步改善治療效果或減少不良反應(yīng)的臨床效果。例如:CN107137472A公開了一種治療肺癌的藥物組合物[17],其由西洋參、仙鶴草與和培美曲塞、多西他賽、順鉑中的一種或多種化療藥制成,應(yīng)用于晚期肺癌患者,特別是氣陰兩虛型肺癌患者,可以明顯提升細(xì)胞免疫功能,改善生命質(zhì)量方面。CN108289922A公開了一種治療非小細(xì)胞肺癌的組合物[18],其由細(xì)胞毒劑等抗癌劑與草藥混合物制成,所述草藥混合物包含來自以下各項(xiàng)屬的至少一個(gè)種的組分:黃芪屬、升麻莖、麥門冬根、蒼術(shù)莖、紅參、白術(shù)莖、神曲、青皮、陳皮、甘草根、五味子、當(dāng)歸根、黃柏皮、澤瀉莖、葛根、紅棗和姜根。實(shí)驗(yàn)證明所述藥物組合物能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,改善癌癥惡病質(zhì),延長(zhǎng)患者存活期,改善基于順鉑的化療在NSCLC中(尤其是在具有EGFR突變的肺腺癌中)的功效。CN103948689A將丹參、黃芪、蘇木、白頭翁和馬齒莧中的一種或多種與靶向藥物、化療藥物組合使用[19],發(fā)現(xiàn)所述藥物組合物用于治療非小細(xì)胞肺癌均具有顯著的協(xié)同治療作用,相對(duì)于單一的藥物治療能夠顯著的增強(qiáng)抑癌效果,減少藥物用量,降低化療藥物的不良反應(yīng)。

    2.2.5?適應(yīng)證分析?納入分析的164件NSCLC相關(guān)中藥專利申請(qǐng)的適應(yīng)證,其中77件申請(qǐng)稱其具有抗腫瘤、治療癌癥的作用,NSCLC僅是其列舉的多種腫瘤類型的一部分。另有11件專利申請(qǐng)公開所述藥物用于治療某幾種特定類型的腫瘤,例如:NSCLC與纖維肉瘤(CN105311004A),NSCLC與乳腺癌(CN104116767A),肺癌和肝癌(CN103169844A、CN103169845A)等。還有66件專利申請(qǐng)適應(yīng)證僅涉及NSCLC范疇(NSCLC38件、肺鱗癌5件、肺腺癌23件)。中醫(yī)講究辨證論治,腫瘤組織分型并不是中醫(yī)臨床用藥的主要考量因素。多數(shù)專利不強(qiáng)調(diào)NSCLC的組織分型可能與上述原因有關(guān)。

    除了抗腫瘤治療,另有10件NSCLC相關(guān)中藥專利涉及腫瘤術(shù)后恢復(fù)、改善腫瘤并發(fā)癥、放化療、靶向制劑不良反應(yīng)等。例如:CN105288365A公開了一種用于非小細(xì)胞肺癌術(shù)后康復(fù)治療的中藥組合物[20],原料藥為黃芪、北蟲草、紅景天、浙貝母、金蕎麥、虎杖、桔梗、土茯苓、防風(fēng)、炙甘草,全方扶正固本、清熱解毒、化痰散結(jié),可改善患者乏力、自汗、納差、咳嗽、咳痰、咯血等臨床癥狀,延長(zhǎng)生存期。CN105535088A公開了一種由峨?yún)ⅰ拙殴膳?、翅果藤、過山消根、背花瘡、豇豆殼、八角蓮、波緣楤木、芒果核、紅花雪蓮花、甘草份制成的中藥組合物[21],可以降低FBI、DD、FDP水平,在改善非小細(xì)胞肺癌患者血液高凝狀態(tài)方面具有良好的作用。CN105168888A公開了一種由白鮮皮、金銀花、海桐皮、豨薟草、玉竹制成的中藥組合物[22],對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者使用分子靶向藥物時(shí)導(dǎo)致的皮疹具有顯著的治療效果。

    3?國(guó)外NSCLC相關(guān)中藥發(fā)明專利狀況

    3.1?整體狀況

    3.1.1?申請(qǐng)年度分布趨勢(shì)?截至檢索日,NSCLC相關(guān)國(guó)外中藥專利申請(qǐng)已公開47件,明顯少于國(guó)內(nèi)相關(guān)申請(qǐng)。分析其申請(qǐng)時(shí)間年度分布情況,1999—2004年僅零星申請(qǐng),除2011年申請(qǐng)量一度增至16件外,其他年度申請(qǐng)數(shù)量均穩(wěn)定在5件以下。與國(guó)內(nèi)比較,NSCLC相關(guān)國(guó)外專利申請(qǐng)數(shù)量、年度申請(qǐng)態(tài)勢(shì)還處于零散偶發(fā)狀態(tài),未形成系統(tǒng)、規(guī)模、長(zhǎng)期的研發(fā)態(tài)勢(shì)。見圖1。

    3.1.2?申請(qǐng)地域分布?NSCLC國(guó)外中藥領(lǐng)域?qū)@暾?qǐng)共涉及10個(gè)國(guó)家,包括韓國(guó)、美國(guó)、日本、印度、墨西哥、瑞典、法國(guó)、丹麥、澳大利亞、土耳其,這些國(guó)家大多有中草藥(植物藥)應(yīng)用傳統(tǒng)。長(zhǎng)期的中草藥應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)為NSCLC相關(guān)中藥的研發(fā)提供了理論依據(jù)和實(shí)踐參考。根據(jù)申請(qǐng)量排名發(fā)現(xiàn),韓國(guó)在申請(qǐng)數(shù)量方面居于首位,反映出其在中草藥的應(yīng)用開發(fā)方面積極活躍,同處于亞洲并具有中草藥應(yīng)用傳統(tǒng)的日本、印度在NSCLC相關(guān)中藥研發(fā)方面也進(jìn)行了一些探索。美國(guó)雖然沒有中草藥應(yīng)用傳統(tǒng),但在天然藥物作為新活性成分來源作用日益突出的大趨勢(shì)之下,對(duì)于NSCLC相關(guān)中藥(植物藥)開發(fā)也較為重視。見圖4。

    3.1.3?申請(qǐng)人類型分布?分析國(guó)外NSCLC相關(guān)中藥發(fā)明專利的申請(qǐng)人類型發(fā)現(xiàn),近一半專利由企業(yè)申請(qǐng),遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過國(guó)內(nèi)企業(yè)專利申請(qǐng)比重。大專院校和研究機(jī)構(gòu)也是主要的申請(qǐng)人,個(gè)人名義申請(qǐng)的專利僅2件。這也表明國(guó)外企業(yè)產(chǎn)品研發(fā)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)比國(guó)內(nèi)企業(yè)更佳。見圖5。

    3.1.4?主要申請(qǐng)人分布?按申請(qǐng)量對(duì)國(guó)外NSCLC相關(guān)中藥發(fā)明專利申請(qǐng)人進(jìn)行排名發(fā)現(xiàn),申請(qǐng)量3件以上的創(chuàng)新主體僅6個(gè),其中5個(gè)來自韓國(guó)。這提示韓國(guó)申請(qǐng)人在NSCLC相關(guān)中草藥的應(yīng)用開發(fā)方面積極活躍。納入分析的47件國(guó)外NSCLC相關(guān)中藥專利申請(qǐng)共涉及不同創(chuàng)新主體81家,約半數(shù)專利為多個(gè)申請(qǐng)人共同申請(qǐng)。例如排名前3位的韓國(guó)申請(qǐng)人的相關(guān)專利均為多個(gè)申請(qǐng)人共同申請(qǐng),提示合作研發(fā)是國(guó)外創(chuàng)新主體的主流工作模式。見表3。

    3.2?技術(shù)內(nèi)容分析?首先,納入分析的47件國(guó)外NSCLC相關(guān)中藥專利中,不僅有31件中藥領(lǐng)域申請(qǐng)(占66%),還有6件申請(qǐng)涉及食品領(lǐng)域(占13%),7件發(fā)明涉及化妝品領(lǐng)域(占15%),后二者占總數(shù)的四分之一多。而國(guó)內(nèi)相關(guān)專利申請(qǐng)高度集中在中藥領(lǐng)域上,涉及其他技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)明僅占1%。這表明國(guó)外申請(qǐng)人更注重拓展中藥醫(yī)療保健價(jià)值的應(yīng)用領(lǐng)域,值得國(guó)內(nèi)研發(fā)人員借鑒。其次,分析中藥領(lǐng)域申請(qǐng)的主題類型,中藥提取物是主要研究?jī)?nèi)容,共35件申請(qǐng)涉及該主題,占總數(shù)74%,僅10件申請(qǐng)涉及中藥組合物。這與國(guó)內(nèi)相關(guān)專利申請(qǐng)中藥組合物、中藥提取物、制備方法三足鼎立的情況明顯不同。這可能與國(guó)外以發(fā)現(xiàn)活性化合物為目標(biāo)的天然藥物研發(fā)思路有關(guān)。提取物專利物質(zhì)基礎(chǔ)相對(duì)明確、質(zhì)量控制水平高,通常具有更好的療效和安全性,是中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的重要發(fā)展方向,國(guó)內(nèi)研發(fā)人員應(yīng)加以重視。見表4。

    3.3?重要申請(qǐng)人分析?韓國(guó)生物醫(yī)藥科學(xué)研究院有限公司(Korea Bio-Medical Sci Inst Co Ltd)共申請(qǐng)NSCLC相關(guān)中藥專利13件,其中12件與KYUNG C J、SUNG Y H共同申請(qǐng)。在這13件申請(qǐng)中,有12件涉及中藥提取物。值得注意的,該申請(qǐng)人不僅僅關(guān)注產(chǎn)品在中藥領(lǐng)域應(yīng)用,相關(guān)發(fā)明還涉及功能食品(3件)、化妝品(6件)。例如:KR101814132B1公開了一種由敗醬根乙醇提取物制備的用于預(yù)防和治療肺癌的功能性食品的組合物[23],KR20120109138A公開了一種由決明子草制備用于預(yù)防和/或治療肺癌的化妝品組合物[24]。

    4?討論

    4.1?提高素養(yǎng),提升專利申請(qǐng)質(zhì)量?自2011年起,國(guó)內(nèi)NSCLC相關(guān)中藥專利申請(qǐng)數(shù)量大量增加,總量明顯高于國(guó)外申請(qǐng)。但是,國(guó)內(nèi)申請(qǐng)的授權(quán)率卻不高,截至檢索日,僅64件獲得授權(quán)(占總數(shù)的39%)。授權(quán)率低,提示相關(guān)發(fā)明的專利質(zhì)量偏低,究其原因在于相關(guān)方面的專利質(zhì)量意識(shí)淡薄、技術(shù)創(chuàng)新水平低、專利文件撰寫質(zhì)量差。一方面,部分創(chuàng)新主體為搶占先機(jī),未能針對(duì)技術(shù)方案進(jìn)行合理充分的研究,專利文件缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)睦碚撽U述和科學(xué)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。另一方面,部分專利申請(qǐng)文獻(xiàn)的撰寫質(zhì)量相對(duì)較差,降低了授權(quán)的可能性。知識(shí)產(chǎn)權(quán)從業(yè)人員應(yīng)進(jìn)一步提升業(yè)務(wù)能力,加深對(duì)專利內(nèi)涵的理解,加強(qiáng)專利申請(qǐng)文件的加工能力,提升專利申請(qǐng)質(zhì)量,培養(yǎng)專利挖掘和專利布局能力,為創(chuàng)新主體的持續(xù)發(fā)展提供合理的意見和建議。

    4.2?多管齊下,拓展中藥應(yīng)用領(lǐng)域?從相關(guān)專利的技術(shù)內(nèi)容分布來看,國(guó)外NSCLC相關(guān)中藥專利申請(qǐng)的技術(shù)領(lǐng)域更加廣泛,在以中藥領(lǐng)域發(fā)明為主導(dǎo)的情況下,食品、化妝品也占據(jù)了相當(dāng)?shù)谋戎兀ㄋ姆种唬?,而?guó)內(nèi)申請(qǐng)僅中藥領(lǐng)域發(fā)明一枝獨(dú)秀。隨著國(guó)民經(jīng)濟(jì)水平升高,社會(huì)大眾已不僅僅滿足于治療疾病,對(duì)生命質(zhì)量提出了更高的要求。中醫(yī)藥在腫瘤輔助治療、減輕放化療不良反應(yīng)、改善患者整體狀況等方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),并且素有藥食同源、養(yǎng)生保健、美容養(yǎng)顏的應(yīng)用基礎(chǔ)。國(guó)內(nèi)創(chuàng)新主體應(yīng)注意借鑒國(guó)外經(jīng)驗(yàn),突出中醫(yī)特色,拓展中藥應(yīng)用領(lǐng)域[25],豐富產(chǎn)品形式,增加產(chǎn)品附加值,滿足市場(chǎng)需求。

    4.3?加強(qiáng)合作,培育優(yōu)勢(shì)創(chuàng)新主體?國(guó)內(nèi)NSCLC相關(guān)專利申請(qǐng)164件,涉及不同創(chuàng)新主體128個(gè),申請(qǐng)量3件以上的申請(qǐng)人僅9個(gè),申請(qǐng)人分布極為分散,并且上述申請(qǐng)幾乎都是單一申請(qǐng)人,提示國(guó)內(nèi)創(chuàng)新主體普遍缺乏合作意識(shí),中藥總體合作創(chuàng)新程度不高,合作規(guī)模較小。專利技術(shù)方面,除北京市農(nóng)林科學(xué)院、蘭州大學(xué)、天津大學(xué)等少數(shù)申請(qǐng)人在技術(shù)內(nèi)容上相對(duì)集中、研發(fā)思路有一定的延續(xù)性,絕大多數(shù)申請(qǐng)缺少后續(xù)專利跟進(jìn),創(chuàng)新主體普遍缺少專利布局意識(shí)。以上原因?qū)е聡?guó)內(nèi)申請(qǐng)數(shù)量雖多,但卻未能形成優(yōu)勢(shì)創(chuàng)新主體,直接導(dǎo)致相關(guān)研究的深度和廣度不足。專利布局?jǐn)?shù)量是前提,質(zhì)量是關(guān)鍵,質(zhì)與量的結(jié)合不容忽視[26]。

    中醫(yī)藥發(fā)展至今,其長(zhǎng)盛不衰的源泉是一切來源于臨床,經(jīng)過理論總結(jié)和升華進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。目前,國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)務(wù)人員很難較好地兼顧科研,無法將寶貴的臨床經(jīng)驗(yàn)及時(shí)轉(zhuǎn)化成科研成果;大專院校、科研機(jī)構(gòu)缺乏臨床療效驗(yàn)證過的處方來源和清晰的市場(chǎng)需求;企業(yè)雖有資金優(yōu)勢(shì),但科研實(shí)力和人才資源相對(duì)較弱。因此,應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)企業(yè)、大專院校/科研機(jī)構(gòu)、中醫(yī)臨床機(jī)構(gòu)緊密聯(lián)系的產(chǎn)學(xué)研創(chuàng)新體系建設(shè),促進(jìn)研發(fā)資源充分利用,推動(dòng)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的持續(xù)發(fā)展。

    參考文獻(xiàn)

    [1]Zheng R,Zeng H,Zhang S,et al.National estimates of cancer prevalence in China,2011[J].Cancer Lett,2016,370(1):33-38.

    [2]何建行,Thomas A.D′Amico,支修益.肺癌[M].長(zhǎng)沙:中南大學(xué)出版社,2015:16.

    [3]Allemani C,Weir HK,Carreira H,et al.Global surveillance of cancer survival 1995-2009:analysis of individual data for 25,676,887 patients from 279 population-based registries in 67 countries(CONCORD-2)[J].Lancet,2015,385(9972):977-1010.

    [4]Siegel RL,Miller KD,Jemal A.Cancer statistics,2015[J].CA Cancer J Clin,2015,65(1):5-29.

    [5]周岱翰.一種治療肺癌的藥物組合物及其制備方法[P].中國(guó)專利:201110002793.7,2015-03-25.

    [6]廣州白云山潘高壽藥業(yè)股份有限公司.中藥組合物在制備防治肺腺癌的藥物中的應(yīng)用[P].中國(guó)專利:201610639979.6,2018-02-13.

    [7]河北大學(xué).具有抗腫瘤活性的乳菇菌素及其制備方法和應(yīng)用[P].中國(guó)專利:200810080133.9,2012-07-04.

    [8]中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所.抗腫瘤活性的化合物,其制備方法和其應(yīng)用[P].中國(guó)專利:200710138589.1,2010-02-03.

    [9]中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所.抗肺腺癌藥物,其制備方法和其應(yīng)用[P].中國(guó)專利:200410079519.X,2005-08-10.

    [10]中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所.右旋去氧娃兒藤寧、其制法和其藥物組合物與用途[P].中國(guó)專利:200610076298.X,2007-10-24.

    [11]貴州大學(xué).從核桃樹皮中提取的抗腫瘤藥物及其制備方法[P].中國(guó)專利:200710078037.6,2008-05-28.

    [12]江西天元藥業(yè)有限公司.富含二氫楊梅素的白茶提取物和制備醫(yī)藥健康產(chǎn)品的用途[P].中國(guó)專利:201711353161.9,2018-05-18.

    [13]曾卉菱.分離自牛樟芝的化合物、萃取物及其用途[P].中國(guó)專利:201310204312.X,2014-12-03.

    [14]曾卉菱.牛樟芝化合物、萃取物及其用途[P].中國(guó)專利:201310206598.5,2014-12-17.

    [15]中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所,云南大學(xué)化學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院.吲哚生物堿類化合物及其類似物和其藥物組合物與用途[P].中國(guó)專利:201210012859.5,2012-08-01.

    [16]福州華瑞和康生物科技有限公司.治療非小細(xì)胞肺癌的組合物和人參皂苷F4的應(yīng)用[P].中國(guó)專利:201710523786.9,2017-08-29.

    [17]淮安市中醫(yī)院、淮安市第二人民醫(yī)院、江蘇省中醫(yī)藥研究院.一種治療肺癌的藥物組合物及其應(yīng)用[P].中國(guó)專利:201710222591.0,2017-09-08.

    [18]有杏生技醫(yī)院股份有限公司.用于治療非小細(xì)胞肺癌的治療方法和組合物[P].中國(guó)專利:201680045568.2,2018-07-17.

    [19]西北農(nóng)林科技大學(xué).用于治療非小細(xì)胞肺癌的藥物組合物及其應(yīng)用[P].中國(guó)專利:201410151272.1,2014-07-30.

    [20]中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院.一種用于非小細(xì)胞肺癌術(shù)后康復(fù)治療的中藥組合物及其用途[P].中國(guó)專利:201510675642.6,2016-02-03.

    [21]濟(jì)南邦文醫(yī)藥科技有限公司.一種治療痰瘀互結(jié)型非小細(xì)胞肺癌合并高凝狀態(tài)的中藥組合物[P].中國(guó)專利:201510986600.4,2016-05-04.

    [22]中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院.一種用于治療分子靶向藥物所致皮疹的中藥組合物及其用途[P].中國(guó)專利:201510679660.1,2018-11-20.

    [23]Hwang Sung Yeoun,Jeong K C,Kemimedi Co Ltd,Korea Bio-Medical Sci Inst Co Ltd,Kyung C J,Sung Y H.Composition useful as functional food for preventing and treating lung cancer,preferably non-small cell lung cancer chosen from adenocarcinoma and squamous cell carcinoma,comprises patriniae radix ethanolic extract[P].KR Patent:20110027371,2018-01-02.

    [24]Korea Bio-Medical Sci Inst,Korea Bio-Medical Sci Inst Co Ltd,Kyung C J,Sung Y H.Composition used in cosmetic composition for preventing and/or treating lung cancer,preferably non-small cell lung cancer e.g.adenocarcinoma,prepared by extracting lysimachiae foenum-graeci herba using organic solvent[P].KR Patent:20110027359,2012-10-08.

    [25]秦宇,董麗.我國(guó)中藥專利申請(qǐng)現(xiàn)狀分析及建議[J].中國(guó)新藥雜志,2016,25(8):841-845,860.

    [26]何健,袁紅梅.基于專利功能的中藥專利布局實(shí)證研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2018,53(12):1029-1034.

    (2019-01-31收稿?責(zé)任編輯:王明)

    猜你喜歡
    中國(guó)專利申請(qǐng)人專利申請(qǐng)
    煤炭行業(yè)20項(xiàng)專利項(xiàng)目榮獲第二十四屆中國(guó)專利獎(jiǎng)
    第二十一屆中國(guó)專利獎(jiǎng) 家電企業(yè)獲獎(jiǎng)專利選登
    家電科技(2020年5期)2020-10-09 02:29:54
    7月1日起澳洲簽證費(fèi)將全面漲價(jià)上調(diào)幅度達(dá)到5.4%
    留學(xué)(2019年12期)2019-07-29 07:04:12
    圓珠筆用墨水中國(guó)專利介紹(續(xù))
    專利申請(qǐng)審批流程圖
    河南科技(2016年8期)2016-09-03 08:08:22
    專利申請(qǐng)三步曲
    一種含碘氫碘酸濃度的分析方法
    一種黃霉素A組分的分離純化方法
    圓珠筆用墨水中國(guó)專利介紹(續(xù))
    11
    成人亚洲精品av一区二区| eeuss影院久久| 国内精品美女久久久久久| 久久女婷五月综合色啪小说 | 色网站视频免费| 网址你懂的国产日韩在线| 色网站视频免费| 国产午夜福利久久久久久| 久久精品人妻少妇| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 亚洲国产高清在线一区二区三| 精品熟女少妇av免费看| 黄色配什么色好看| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲va在线va天堂va国产| 欧美xxxx性猛交bbbb| 极品教师在线视频| 中文字幕免费在线视频6| tube8黄色片| 赤兔流量卡办理| 伦理电影大哥的女人| 黄色欧美视频在线观看| 久久久精品欧美日韩精品| 精品国产三级普通话版| 欧美日韩综合久久久久久| 久久久午夜欧美精品| 久久99热这里只有精品18| 成人漫画全彩无遮挡| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲人与动物交配视频| 成人亚洲精品av一区二区| 精品人妻一区二区三区麻豆| 99久久精品热视频| 成人黄色视频免费在线看| 一边亲一边摸免费视频| 美女内射精品一级片tv| 午夜爱爱视频在线播放| 亚洲欧美一区二区三区国产| 色视频www国产| 大片免费播放器 马上看| 精品人妻偷拍中文字幕| 国产亚洲5aaaaa淫片| 国产一区二区在线观看日韩| 免费高清在线观看视频在线观看| 日韩av不卡免费在线播放| 交换朋友夫妻互换小说| 亚洲真实伦在线观看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 五月开心婷婷网| 网址你懂的国产日韩在线| 白带黄色成豆腐渣| 欧美人与善性xxx| 白带黄色成豆腐渣| 99视频精品全部免费 在线| 日本熟妇午夜| 网址你懂的国产日韩在线| 国产免费一级a男人的天堂| 高清午夜精品一区二区三区| 欧美最新免费一区二区三区| 边亲边吃奶的免费视频| 精华霜和精华液先用哪个| 国产精品av视频在线免费观看| 亚洲av.av天堂| 国产又色又爽无遮挡免| 99热这里只有是精品在线观看| 亚洲久久久久久中文字幕| 精品久久久噜噜| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 欧美性感艳星| 美女主播在线视频| 亚洲精品国产成人久久av| 能在线免费看毛片的网站| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | av在线亚洲专区| 1000部很黄的大片| 一本色道久久久久久精品综合| 日本爱情动作片www.在线观看| av卡一久久| 欧美zozozo另类| 国产精品av视频在线免费观看| 熟女人妻精品中文字幕| 麻豆成人午夜福利视频| 久久久久国产精品人妻一区二区| 最近2019中文字幕mv第一页| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲,欧美,日韩| av福利片在线观看| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 中国三级夫妇交换| 亚洲内射少妇av| 精品午夜福利在线看| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 国产毛片在线视频| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 亚洲精品aⅴ在线观看| 少妇人妻 视频| 在线观看美女被高潮喷水网站| 热99国产精品久久久久久7| 国产 一区 欧美 日韩| 久久精品国产亚洲av涩爱| 波野结衣二区三区在线| 特级一级黄色大片| 国产乱人视频| 又大又黄又爽视频免费| 国产成人福利小说| 国产一区二区三区av在线| 91久久精品国产一区二区成人| 免费观看的影片在线观看| 国产一级毛片在线| 99久久人妻综合| 亚洲无线观看免费| 国产高潮美女av| av国产免费在线观看| 久久久久久久午夜电影| 久久久色成人| 男人狂女人下面高潮的视频| 国产爽快片一区二区三区| 国产一级毛片在线| 亚洲内射少妇av| 色哟哟·www| 亚洲欧美清纯卡通| 国产综合懂色| 大香蕉久久网| 久久国产乱子免费精品| 色哟哟·www| 久久久久精品性色| 国产日韩欧美亚洲二区| 黄色配什么色好看| 国产精品三级大全| 日本黄大片高清| 91久久精品电影网| 国产黄色免费在线视频| 精品久久久久久久久亚洲| 各种免费的搞黄视频| 我要看日韩黄色一级片| av国产久精品久网站免费入址| 欧美高清性xxxxhd video| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产在线男女| 久久久久国产精品人妻一区二区| 精华霜和精华液先用哪个| 国产精品一及| 禁无遮挡网站| 国产综合懂色| 寂寞人妻少妇视频99o| 亚洲精品色激情综合| 久久久久久久精品精品| 69av精品久久久久久| 国产精品一区www在线观看| 国产精品一二三区在线看| 美女视频免费永久观看网站| 色哟哟·www| 大片电影免费在线观看免费| 午夜福利网站1000一区二区三区| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 丰满乱子伦码专区| 亚洲精品第二区| 亚洲性久久影院| 国产一区二区三区av在线| 校园人妻丝袜中文字幕| 欧美成人精品欧美一级黄| 日本熟妇午夜| 亚洲av国产av综合av卡| 亚洲伊人久久精品综合| 亚洲色图综合在线观看| 国产亚洲精品久久久com| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 看黄色毛片网站| 1000部很黄的大片| 精品午夜福利在线看| 久久97久久精品| 少妇人妻精品综合一区二区| 能在线免费看毛片的网站| 亚洲一区二区三区欧美精品 | 91久久精品国产一区二区三区| 成年女人看的毛片在线观看| 搡女人真爽免费视频火全软件| 激情五月婷婷亚洲| 久久精品国产亚洲网站| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 精品少妇久久久久久888优播| 午夜精品国产一区二区电影 | 中文字幕制服av| av福利片在线观看| 一区二区av电影网| 免费大片18禁| 成年免费大片在线观看| 亚洲无线观看免费| 人妻夜夜爽99麻豆av| 中文字幕av成人在线电影| av国产精品久久久久影院| 欧美3d第一页| 国产精品人妻久久久久久| www.av在线官网国产| 高清午夜精品一区二区三区| 国产成人福利小说| 麻豆成人午夜福利视频| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 欧美日韩视频精品一区| 搡老乐熟女国产| 欧美一区二区亚洲| 亚州av有码| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 精品人妻视频免费看| 亚洲最大成人av| 国产精品国产三级国产专区5o| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 男人狂女人下面高潮的视频| 久久精品国产亚洲av涩爱| 少妇人妻 视频| 午夜老司机福利剧场| 搞女人的毛片| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产永久视频网站| 22中文网久久字幕| 久久久久久久久大av| 综合色av麻豆| 日日摸夜夜添夜夜爱| 高清毛片免费看| 成人免费观看视频高清| 亚洲av成人精品一二三区| 久久99热这里只频精品6学生| 国产精品伦人一区二区| 岛国毛片在线播放| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 嫩草影院入口| 成人亚洲精品av一区二区| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 成人黄色视频免费在线看| 我的女老师完整版在线观看| 2022亚洲国产成人精品| 伦精品一区二区三区| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 在线观看国产h片| 久久精品夜色国产| 欧美潮喷喷水| 免费观看在线日韩| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲欧美一区二区三区国产| 联通29元200g的流量卡| 国产精品久久久久久久电影| av在线观看视频网站免费| 免费电影在线观看免费观看| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 波多野结衣巨乳人妻| 91久久精品电影网| 亚洲欧美日韩东京热| 国产精品一区www在线观看| 超碰97精品在线观看| 欧美高清成人免费视频www| 久久99精品国语久久久| 麻豆国产97在线/欧美| 丰满少妇做爰视频| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 欧美激情在线99| 大码成人一级视频| 热99国产精品久久久久久7| 成人综合一区亚洲| 麻豆久久精品国产亚洲av| 精品国产乱码久久久久久小说| av国产精品久久久久影院| 男人狂女人下面高潮的视频| 伊人久久精品亚洲午夜| 免费观看a级毛片全部| 久久99热这里只频精品6学生| av在线app专区| 国产爱豆传媒在线观看| 综合色av麻豆| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 日日摸夜夜添夜夜爱| 18禁动态无遮挡网站| 国产伦理片在线播放av一区| 免费av不卡在线播放| 亚洲不卡免费看| 91精品一卡2卡3卡4卡| 国产一级毛片在线| 欧美97在线视频| 亚洲国产高清在线一区二区三| 久久久久久久久大av| 最近2019中文字幕mv第一页| 99re6热这里在线精品视频| 视频区图区小说| 欧美成人一区二区免费高清观看| 国产精品蜜桃在线观看| 久久久久国产网址| 成人国产麻豆网| av在线播放精品| 精品人妻视频免费看| 精品少妇久久久久久888优播| 欧美日韩亚洲高清精品| 永久网站在线| 激情 狠狠 欧美| 新久久久久国产一级毛片| 国产黄频视频在线观看| 久久午夜福利片| 欧美日本视频| 日韩大片免费观看网站| 99热6这里只有精品| 三级经典国产精品| 亚洲美女视频黄频| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产毛片在线视频| 99久久精品热视频| 嫩草影院入口| 国产成人a区在线观看| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 啦啦啦在线观看免费高清www| 国模一区二区三区四区视频| 男女那种视频在线观看| 22中文网久久字幕| 校园人妻丝袜中文字幕| av线在线观看网站| 成年版毛片免费区| 99久久人妻综合| 大陆偷拍与自拍| 日韩制服骚丝袜av| 热99国产精品久久久久久7| 一级爰片在线观看| 看非洲黑人一级黄片| 亚洲av免费高清在线观看| 搞女人的毛片| 午夜激情久久久久久久| 成人二区视频| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 嫩草影院精品99| 久久久a久久爽久久v久久| 寂寞人妻少妇视频99o| 一边亲一边摸免费视频| 特大巨黑吊av在线直播| 日韩一本色道免费dvd| 一区二区三区四区激情视频| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 人妻夜夜爽99麻豆av| 少妇被粗大猛烈的视频| 日本熟妇午夜| 国产精品偷伦视频观看了| 青青草视频在线视频观看| 亚洲不卡免费看| 精品人妻偷拍中文字幕| 嫩草影院精品99| 97在线人人人人妻| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 亚洲欧洲日产国产| 久久久久久久大尺度免费视频| 成人免费观看视频高清| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 免费看av在线观看网站| 黄色一级大片看看| 亚洲经典国产精华液单| 激情五月婷婷亚洲| 热re99久久精品国产66热6| 波野结衣二区三区在线| 我的女老师完整版在线观看| 91aial.com中文字幕在线观看| 在线观看免费高清a一片| 久热这里只有精品99| 大陆偷拍与自拍| 成人免费观看视频高清| 国产精品久久久久久精品电影| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 99精国产麻豆久久婷婷| 欧美国产精品一级二级三级 | 欧美激情国产日韩精品一区| 少妇丰满av| 久久精品国产自在天天线| 国产精品一区二区在线观看99| 亚洲av国产av综合av卡| 综合色丁香网| 中文在线观看免费www的网站| 国产成人精品久久久久久| 97在线视频观看| 亚洲图色成人| 2022亚洲国产成人精品| 一区二区三区乱码不卡18| 最近最新中文字幕大全电影3| 亚洲精品自拍成人| 亚洲av一区综合| 成人黄色视频免费在线看| 高清日韩中文字幕在线| 国产中年淑女户外野战色| 九草在线视频观看| 亚洲精品色激情综合| 国产精品久久久久久精品古装| 日本黄大片高清| 日本av手机在线免费观看| 日本三级黄在线观看| 日韩欧美 国产精品| 欧美性感艳星| tube8黄色片| 日本三级黄在线观看| 别揉我奶头 嗯啊视频| 中文天堂在线官网| 91久久精品国产一区二区成人| 青春草视频在线免费观看| 亚洲自拍偷在线| 下体分泌物呈黄色| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲精品国产色婷婷电影| 免费少妇av软件| 日日撸夜夜添| 国产91av在线免费观看| av播播在线观看一区| 男人爽女人下面视频在线观看| 色综合色国产| 一级毛片电影观看| 亚洲图色成人| 亚洲一区二区三区欧美精品 | 国产老妇伦熟女老妇高清| 久久久久久久国产电影| 蜜臀久久99精品久久宅男| 国产精品熟女久久久久浪| 久久久久久久久久久免费av| 有码 亚洲区| 中文在线观看免费www的网站| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 干丝袜人妻中文字幕| 亚洲av二区三区四区| 舔av片在线| 中文字幕久久专区| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产免费又黄又爽又色| 精品久久久久久久久亚洲| 亚洲精品日本国产第一区| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 18禁在线播放成人免费| 赤兔流量卡办理| 男女国产视频网站| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 在线天堂最新版资源| av在线播放精品| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 成人国产av品久久久| 2021天堂中文幕一二区在线观| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 久久精品久久久久久噜噜老黄| av线在线观看网站| 啦啦啦在线观看免费高清www| 国产精品国产av在线观看| 色视频在线一区二区三区| 一个人看的www免费观看视频| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 永久免费av网站大全| 人妻系列 视频| 少妇丰满av| 男女那种视频在线观看| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 亚洲国产最新在线播放| 中文字幕av成人在线电影| 男人狂女人下面高潮的视频| 久久久久久伊人网av| 欧美潮喷喷水| av国产精品久久久久影院| 九九在线视频观看精品| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲自拍偷在线| 亚洲av在线观看美女高潮| 久久久国产一区二区| 91狼人影院| 最近中文字幕高清免费大全6| 久久久久久久久久成人| 亚洲精品亚洲一区二区| 久久久国产一区二区| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 黄色一级大片看看| 搡女人真爽免费视频火全软件| 久久久久久久大尺度免费视频| 街头女战士在线观看网站| a级毛色黄片| 精品人妻视频免费看| 亚洲精品456在线播放app| av国产免费在线观看| 少妇高潮的动态图| 各种免费的搞黄视频| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国产精品av视频在线免费观看| 国产精品久久久久久久久免| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产一级毛片在线| 在线观看一区二区三区| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产一区二区在线观看日韩| 好男人视频免费观看在线| av天堂中文字幕网| 97热精品久久久久久| 亚洲国产欧美在线一区| 亚洲天堂国产精品一区在线| 久久久成人免费电影| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 亚洲欧洲国产日韩| 国产精品国产三级国产专区5o| 精品人妻偷拍中文字幕| 国产片特级美女逼逼视频| 精品熟女少妇av免费看| 色播亚洲综合网| 成年版毛片免费区| 免费观看无遮挡的男女| 白带黄色成豆腐渣| 丝袜美腿在线中文| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 久久97久久精品| 午夜视频国产福利| 少妇的逼好多水| 精品久久久噜噜| 国产男人的电影天堂91| tube8黄色片| 少妇人妻久久综合中文| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 2021天堂中文幕一二区在线观| 久久久久国产精品人妻一区二区| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 毛片女人毛片| 国产精品久久久久久久电影| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 少妇高潮的动态图| 各种免费的搞黄视频| 真实男女啪啪啪动态图| 少妇丰满av| 国产91av在线免费观看| av免费观看日本| 99热这里只有是精品在线观看| 亚洲精品亚洲一区二区| 亚洲国产色片| 永久免费av网站大全| 2021少妇久久久久久久久久久| 亚洲成色77777| 亚洲国产最新在线播放| 国内精品美女久久久久久| 大香蕉97超碰在线| 免费观看在线日韩| 在现免费观看毛片| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 亚洲国产色片| 我的老师免费观看完整版| 国产淫片久久久久久久久| 在线观看av片永久免费下载| 秋霞在线观看毛片| 91aial.com中文字幕在线观看| 亚洲精品456在线播放app| 精品国产三级普通话版| 又爽又黄a免费视频| 中国三级夫妇交换| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 精品一区二区免费观看| 又爽又黄a免费视频| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产一区有黄有色的免费视频| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 一级a做视频免费观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产精品女同一区二区软件| 搞女人的毛片| 天天躁日日操中文字幕| 久久久久久久久久人人人人人人| 国产av国产精品国产| 精品酒店卫生间| 毛片一级片免费看久久久久| 看十八女毛片水多多多| 国产精品久久久久久av不卡| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 男插女下体视频免费在线播放| 99精国产麻豆久久婷婷| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 男人爽女人下面视频在线观看| 日韩人妻高清精品专区| 下体分泌物呈黄色| 亚洲精品视频女| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 欧美日韩精品成人综合77777| 久热久热在线精品观看| 亚洲自拍偷在线| 久热久热在线精品观看| 街头女战士在线观看网站| 婷婷色av中文字幕| 美女主播在线视频| 婷婷色av中文字幕| 在线观看一区二区三区| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 日本色播在线视频| 99久久人妻综合| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 中文字幕久久专区| 久久久久久国产a免费观看| 中文资源天堂在线| 欧美zozozo另类| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 女人久久www免费人成看片| 国模一区二区三区四区视频| 成年女人看的毛片在线观看| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲欧美日韩无卡精品| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 亚洲成人中文字幕在线播放| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 各种免费的搞黄视频| 看黄色毛片网站| 国产成人免费无遮挡视频| 亚洲电影在线观看av| 日韩一区二区三区影片| 欧美bdsm另类| 国产综合懂色| 精品一区二区免费观看| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 视频中文字幕在线观看| 在线天堂最新版资源|