高脂飲食誘導腸道微生物代謝產物短鏈脂肪酸改變進而影響食物過敏的發(fā)生

程蕾 陳成 郭曉雅 楊帥 車會蓮

摘?要：通過回顧過敏性疾病以及高脂飲食、肥胖等的大量研究報告，探究高脂飲食以及高脂飲食帶來的肥胖是否會對食物過敏的發(fā)生產生影響以及可能的機制。研究發(fā)現，高脂飲食可能會增加食物過敏發(fā)生率，降低食物過敏閾值，增加食物過敏的風險，并且高脂飲食對腸道微生物的影響是其中的一個原因。高脂飲食改變腸道微生物結構，導致短鏈脂肪酸產生差異，而短鏈脂肪酸通過G蛋白偶聯(lián)受體、組蛋白乙?；韧緩揭餞reg細胞分化、IgA產生以及致耐受性的DC細胞產生，影響腸道屏障的健康，因此，高脂飲食對腸道微生物結構的改變帶來的短鏈脂肪酸的產生差異影響了腸道屏障的健康，進而導致食物過敏的閾值降低，易感性增加。

關鍵詞：高脂飲食;肥胖;食物過敏;腸道微生物;短鏈脂肪酸

據統(tǒng)計，世界范圍內約有5% 的成年人和 8% 的嬰幼兒對部分食物過敏，且發(fā)病率呈持續(xù)上升的趨勢，嚴重影響了人們的生活質量[1-2]。有研究指出，飲食可能是影響食物過敏發(fā)生的因素之一，單一微量營養(yǎng)素補充劑可預防或改善食物過敏，但結果不一致或為陰性。飲食模式的評估不是關注個體飲食成分，而是評估食物組合的一種方法，這種方法降低了與單一食物和營養(yǎng)素觀察到的關聯(lián)被其他食物或營養(yǎng)素混淆的可能性。過去幾十年來，西方國家的營養(yǎng)變化被認為與過敏性疾病流行率的增加有關[3]，西方飲食主要是高脂肪、低碳水化合物，長期食用高脂飲食也更容易產生肥胖，而肥胖也是多種疾病的發(fā)病因素之一。鑒于此，本文通過回顧關于過敏性疾病以及高脂飲食、肥胖等的大量研究報告，主要探究高脂飲食以及高脂飲食帶來的肥胖是否會對食物過敏的發(fā)生產生影響以及可能的機制，研究發(fā)現，高脂飲食可能會增加食物過敏發(fā)生率，降低食物過敏閾值，增加食物過敏的風險，并且高脂飲食對腸道微生物的影響是其中的一個原因。

1?高脂飲食增加食物過敏的發(fā)生率且可能通過腸道菌群發(fā)揮作用

1.1?高脂飲食與食物過敏的發(fā)生率增加相關

一項動物實驗通過高脂飲食飼喂小鼠，并給予小鼠鼻內OVA刺激構建過敏性哮喘模型，發(fā)現高脂飲食飼喂能夠降低小鼠鼻內OVA致敏的閾值[4]，而類似的結果也出現在高脂飲食與過敏性疾病的人群研究中，韓國在2010—2012年進行的一項包含有3 040名年齡在4～13歲的兒童的人群研究中，關注兒童營養(yǎng)攝入數據，分析每種營養(yǎng)因子與過敏性鼻炎/哮喘/特應性皮炎之間的關聯(lián)，發(fā)現過敏性鼻炎與高脂肪和低碳水化合物飲食顯著相關[5]。在針對成人肥胖與過敏的研究中，發(fā)現在中國哈爾濱，肥胖與成年人特應性疾病的存在呈正相關，具體而言，肥胖與特應性皮炎和鼻炎顯著相關。這些研究表明，高脂飲食與過敏性疾病的發(fā)生有關，高脂飲食以及肥胖與過敏性疾病的發(fā)生呈正相關。但由于食物過敏沒有哮喘與皮炎等流行，所以很少有人群研究僅僅關注食物過敏與高脂飲食和肥胖的關系。但鑒于過敏性疾病的研究，高脂飲食也許也能夠影響食物過敏的發(fā)生，增加食物過敏的發(fā)生率。而Maryam Hussain等[6]的實驗也為這一理論提供了基礎，他們采用高脂飲食誘導了肥胖小鼠模型，進而對其進行致敏發(fā)現肥胖小鼠更易發(fā)生食物過敏。類似地，Visness 等[7]研究得出，2～19歲肥胖和超重兒童與正常體重兒童相比，參與過敏反應的主要抗體免疫球蛋白E（IgE）的水平更高，且與正常體重兒童相比，肥胖兒童過敏反應的概率增加，這種關聯(lián)主要是由食物過敏引起的。由此，本文支持高脂飲食以及其帶來的肥胖是近年來食物過敏流行率增加的原因之一。

1.2?高脂飲食影響腸道微生物結構進而影響食物過敏的發(fā)生

在確定高脂飲食以及其帶來的肥胖是近年來食物過敏流行率增加的原因之一后，通過回顧大量研究，分析其可能的機制，提出腸道微生物群的改變可能是主要原因之一。Maryam Hussain等[6]的研究則直接揭示了這一點，他們將肥胖小鼠的腸道菌群移植給無菌小鼠，發(fā)現增加了無菌小鼠的過敏易感性。Julie Tomas等[8]通過高脂飲食建立了肥胖小鼠模型，發(fā)現高脂飲食喂養(yǎng)30d后，小鼠腸道細菌的空間分布以及微生物群的組成均發(fā)生了改變，并且這種改變影響了小鼠回腸的屏障完整性，小鼠腸道屏障的完整性被破壞，則會增加抗原進入機體的機會，增加食物過敏發(fā)生的風險。而很多人群樣本研究也發(fā)現，肥胖個體與瘦個體腸道微生物之間存在差異。一項研究關注少數肥胖人群，發(fā)現腸道微生物結構中，Firmicutes的比例高于瘦人群中的比例，當肥胖個體在一年內體重減輕時，Firmicutes的比例變得更像瘦人[9]。這些結果進一步揭示高脂飲食以及因此產生的肥胖會改變腸道微生物的組成，并且可能因此改變食物過敏的易感性。

2?高脂飲食改變腸道微生物結構進而改變了短鏈脂肪酸（SCFA）的產生

研究也報告了SCFA在肥胖中的作用，發(fā)現肥胖兒童糞便SCFAs的濃度比體重正常的人高[10]，但一項動物實驗發(fā)現，肥胖鼠相比正常鼠糞便中SCFA濃度更高[11]。高脂喂食GPR43-/-基因（SCFA發(fā)揮作用的基因之一）敲除小鼠，發(fā)現基因敲除小鼠比野生型（WT）小鼠獲得更少的重量，并且具有更低的脂肪量，體重較輕[12]，這進一步證實SCFA在肥胖中能夠發(fā)揮作用，與此一致的是，Lin等[13]觀察到醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽均可預防高脂飲食引起的肥胖，膳食SCFA補充劑通過降低增殖物激活受體-γ（PPARγ）表達和活性來預防和逆轉高脂飲食誘導的小鼠代謝異常[14]。這些研究揭示肥胖改變了腸道微生物的結構，進而影響了SCFA的產生，SCFA產生的差異可能是高脂飲食帶來的肥胖影響食物過敏發(fā)生的主要原因之一。

一項針對飲食模式對2歲兒童發(fā)育影響的研究表明，飲食習慣通過改變腸道微生物群的組成來影響食物過敏的發(fā)展，由高水平的水果、蔬菜和自制食物組成的嬰兒飲食與較少的食物過敏相關[15]，酸奶、魚類、水果和蔬菜的第一年內引入，也能夠增加SCFAs的水平，降低食物過敏的發(fā)生[16-19]。高纖維飲食有利于能夠發(fā)酵膳食纖維的細菌如雙歧桿菌和乳酸桿菌，隨后增加血清SCFA水平，從而減少食物過敏的發(fā)生[20]。而高脂飲食的特點是蔬菜和纖維攝入量減少，脂肪含量增加，這可能影響了腸道菌群的結構進而影響了SCFAs的產生，影響了Treg細胞發(fā)育和上皮完整性，進而影響了食物過敏的發(fā)生。這些研究共同揭示了高脂飲食會對腸道菌群結構產生影響，高脂肪飲食會使得SCFAs生成減少，因此影響腸道屏障的健康，增加食物過敏的易感性，補充SCFA可以緩解食物過敏的癥狀。

3?SCFA影響腸道屏障健康進而影響食物過敏發(fā)生的機制

SCFA對于宿主屏障健康的保護作用已經得到多數研究者的認可，比如Shinji Fukuda等[21]的實驗揭示，乙酸鹽在腸致病性感染模型中促進上皮完整性，并且能夠在體外增強腸道完整性。此外研究已經證實，SCFA通過激活相關信號通路，影響著Treg分化、B細胞產生IgA、IL-22的產生等，進而改變腸道通透性以及免疫狀態(tài)，因此，高脂飲食帶來的腸道微生物結構的改變使得SCFA的產生發(fā)生差異，進而通過影響腸道屏障的健康影響食物過敏的發(fā)生。而SCFA被認為通過I>結合內源性G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）、II>通過其抑制組蛋白脫乙酰酶活性的能力以及III>HIF基因相互作用來引發(fā)它們的作用。

3.1?通過GPCR發(fā)出信號

一項動物實驗發(fā)現，通過用共生細菌或SCFAs給藥無菌小鼠，發(fā)現由腸上皮細胞和/或造血細胞表達的幾種G蛋白偶聯(lián)受體（GPRs）可以被SCFAs激活，增加了Treg細胞的數量[22-24]。這與另一項研究的結果類似，他們通過給小鼠丙酸鹽干預，發(fā)現丙酸鹽通過GPR41受體發(fā)出信號，減少了DC上的抗原呈遞，從而緩解了過敏性炎癥的程度[25]。Jian Tan等[26]的實驗證明了微生物產生的SCFA通過GPR43和GPR109A受體，增強致耐受性CD103+樹突狀細胞（DC）的功能以及宿主IgA的產生等發(fā)揮抗過敏作用。而除了GPR41、GPR43以及GPR109A這三個通常被認為是SCFAs發(fā)揮作用的受體外，GPR65現在也被認為可能與食物過敏相關，因為它在上皮細胞和過敏性白細胞如嗜酸性粒細胞中起作用，一項研究表明，GPR65多態(tài)性與過敏性哮喘有關[27]。這些研究表明，SCFAs通過GPCR信號影響著Treg細胞的分化、B細胞分泌IgA以產生致耐受性DC，從而影響食物過敏的發(fā)生。

3.2?直接抑制組蛋白脫乙酰酶（HDAC）以影響基因表達

SCFAs抑制HDACs，即從組蛋白中去除乙?；拿竅28]。HDAC的抑制增強了組蛋白中賴氨酸殘基的乙?；Ｙ嚢彼釟埢囊阴；ㄟ^促進轉錄因子進入啟動子區(qū)域而誘導基因活化[29]。 因此，SCFA對HDAC活性的抑制可以通過增加組蛋白乙?；瘉碓黾踊蜣D錄。研究發(fā)現，特別是HDAC9的抑制，增加了體內FOX P3（Foxp3）轉錄因子的表達，其隨后增加了Tregs的增殖和功能[30]，而乙酸鹽對于HDAC9的抑制，使得給予小鼠乙酸鹽或補充，能夠減輕小鼠的哮喘癥狀[31]。Furusawa等[22]證明，丁酸鹽處理增強了Foxp3啟動子上組蛋白H3的乙?；?。SCFAs對HDAC的抑制也增強了B細胞分化所需基因的乙酰化和B細胞的IgA分類轉換[32]，B細胞產生IgA是保護身體免受細菌感染的必要條件[33]，并且通常與適當的腸道穩(wěn)定性相一致。這些研究揭示，腸道菌群代謝產物SCFA的效應除了通過GPCR信號傳導，還通過表觀遺傳機制HDAC介導。而SCFAs通過HDAC主要影響Treg細胞的產生，Treg細胞在食物過敏中被認為是能夠致耐受的，因此，SCFAs調節(jié)Treg細胞的作用能夠對食物過敏產生影響。

3.3?SCFA與腸上皮HIF之間的相互作用增強了組織屏障功能

一般認為，SCFA通過GPCR 和HDAC發(fā)揮作用，但是最近Kelly C等證明，微生物群衍生的SCFA也能夠與腸上皮HIF之間相互作用增強組織屏障功能，在腸中，HIF靶基因通過正常生理學基本調節(jié)以維持組織屏障，主要包括對微生物防御、異生素清除、屏障功能、粘蛋白產生和細胞能量學至關重要的基因，而他們的研究結果顯示，SCFA能夠促進腸上皮O-2消耗至HIF穩(wěn)定的程度，表達屏障保護性HIF靶基因[34]，保護腸道屏障的健康。而腸道屏障的健康與否在食物過敏中發(fā)揮重要的作用，屏障一旦破壞，過敏原更易進入機體而引發(fā)過敏反應，因此，SCFAs促進HIF基因的表達，能夠影響食物過敏的發(fā)生。SCFAs的上皮代謝也可能是宿主和微生物之間的通信渠道，SCFAs的HIF穩(wěn)定化可能與HDAC具有協(xié)同作用，研究顯示，丁酸鹽（一種經典的HDAC抑制劑）可以增加上皮細胞系中的HIF，該研究揭示SCFAs是影響腸道屏障的另一條信號通路。

總之，本文發(fā)現，高脂飲食影響腸道微生物的結構，導致SCFA產生差異，SCFA通過GPCR 、HDAC以及影響HIF基因的表達影響Treg細胞的分化、B細胞分泌IgA、增強致耐受性CD103+ DC的功能等，進而影響腸道屏障功能，改變食物過敏的易感性。

4?結論

本文探究高脂飲食以及其帶來的肥胖對食物過敏可能產生的影響，認為高脂飲食能夠改變腸道微生物結構，降低SCFA的產生，是導致近些年食物過敏發(fā)病率增加的原因之一，而SCFA通過GPCR、HDAC、HIF等途徑引起Treg細胞分化、IgA產生以及致耐受性的DC產生，來影響腸道屏障的健康。高脂飲食使得SCFA產生減少，腸道屏障健康發(fā)生損害，進而增加食物過敏的易感性。這表明彌補產SCFA的菌株、減少高脂飲食的攝入、多食用高纖維飲食等來提高SCFA的含量，也許是預防和治療高脂飲食帶來的食物過敏增加的策略?？傊疚臑樘骄糠逝峙c食物過敏之間的關系提供了思路，可從腸道菌群的改變以及代謝產物的改變入手，治療因高脂飲食和肥胖等帶來的食物過敏，開發(fā)有益于產SCFA等的食品、益生菌，防治食物過敏。

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（責任編輯?李婷婷）