陽和湯治療腫瘤的系統(tǒng)評價與Meta分析

劉曉彤 劉曉婷 劉金響 楊娜 葉崢嶸

摘要?目的：評價陽和湯治療腫瘤的臨床療效與安全性。方法：全面檢索2018年10月以前CNKI、維普、萬方、pubmed、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，篩選隨機對照試驗（Randomized Controlled Tests，RCTs），采用RevMan 5.3軟件對納入的研究資料進行Meta分析，用Jadad量表評價文獻質(zhì)量。結(jié)果：共納入6篇臨床資料，Meta分析結(jié)果示：總有效率：RR=1.46，95% CI=[1.22，1.74]，Z=4.23，P<0.05，I2=0%，表明陽和湯或陽和湯聯(lián)合放化療治療腫瘤效果優(yōu)于單純使用放化療手段;陽和湯治療腫瘤過程中，不良反應(yīng)多為放化療引起的患者不適，包括惡心嘔吐、食欲減退等。結(jié)論：陽和湯觀察組可顯著提高患者生存、生命質(zhì)量，減輕患者痛苦。但本系統(tǒng)評價存在一定的發(fā)表偏倚。考慮納入文獻質(zhì)量較低，實驗設(shè)計存在缺陷仍需大量嚴謹?shù)呐R床隨機對照試驗進行驗證。

關(guān)鍵詞?陽和湯;腫瘤;系統(tǒng)評價;Meta分析;循證醫(yī)學;中醫(yī)藥;癌癥;輔助治療

Systematic Review and Meta-analysis of Yanghe Decoction in Treating Tumor

Liu Xiaotong，Liu Xiaoting，Liu Jinxiang，Yang Na，Ye Zhengrong

（Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712046，China）

Abstract?Objective：To evaluate the clinical efficacy and safety of Yanghe Decoction in treating tumor.Methods：All the papers published before October 2018 from databases such as Chinese National Knowledge Infrastructure（CNKI），Vip，Wanfang database，PubMed and China Biology Medicine（CBM）were retrieved，and randomized controlled trials（RCTs）were screened.Meta-analysis on the selected study materials was conducted with RevMan 5.3 software，and Jadad scale was used to evaluate the quality of these papers.Results：A total of 6 clinical materials were included.The meta-analysis showed：total effective rate：RR=1.46，95% CI=[1.22，1.74]，Z=4.39，P<0.05，I2=0%，which revealed that the efficacy of Yanghe Decoction or Yanghe Decoction combined with chemoradiotherapy in treating tumor were superior to using chemoradiotherapy alone.The adverse reaction in the process of using Yanghe Decoction to treat tumor was mostly discomfort caused chemoradiotherapy，including nausea，vomiting，anorexia，and so on.Conclusion：The Yanghe Decoction treatment group can remarkably improve patients′ survival quality and life quality and relieve patients′ pain.But this systematic review had some kind of publication bias.The quality of the included papers is relatively low.The experimental design had defects and a large amount of serious clinical RCTs are still needed to verify the results.

Key Words?Yanghe Decoction; Tumor; Systematic review; Meta-analysis; Evident-based medicine; Traditional Chinese medicine; Cancer; Adjuvant treatment

中圖分類號：R73;R256文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.026

進入21世紀以來，中國腫瘤患病人數(shù)逐年升高，并呈現(xiàn)年輕化趨勢，已嚴重威脅國人健康。在“全國第三次死因調(diào)查回顧抽樣分析”結(jié)果顯示[1]，腫瘤死亡率由73.99/10萬上升至135.88/10萬。癌癥是城市居民的第一大死因，農(nóng)村居民的第2大死因[1]。而在2013年的調(diào)查中，肺癌致死位列第一，之后是胃癌。發(fā)病前5名分別是肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌，死因前五名分別是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌，全球主要癌癥發(fā)病第一的是乳腺癌，死因第一的是肺癌[1]，腫瘤的治療迫在眉睫。

現(xiàn)代醫(yī)學治療癌癥的療效不容置疑，但患者往往需要面對高昂的治療成本，極其痛苦的治療過程并伴隨生命質(zhì)量，生命質(zhì)量的嚴重下降。更嚴重者，由于放化療的嚴重不良反應(yīng)而加速了患者死亡。

中醫(yī)學對腫瘤的治療也已延續(xù)數(shù)千年，陽和湯作為溫陽法的代表方劑，同時具有抗癌抑癌和放化療藥物增敏作用[2]。在臨床中陽和湯也廣泛應(yīng)用于肺癌、乳腺癌等癌癥的治療中。近年來大量臨床研究[3-8]表明，陽和湯對腫瘤的治療有較好的療效，對改善患者生命質(zhì)量，延續(xù)患者生命起到很好的作用。但陽和湯能否增加臨床療效，對患者生存率是否有影響，目前尚不明確。本文擬根據(jù)現(xiàn)有資料陽和湯治療癌癥的的有效性和安全性作Meta分析，旨在為臨床治療癌癥提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1?資料與方法

1.1?文獻檢索

1.1.1?檢索數(shù)據(jù)庫?檢索維普、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、CNKI、萬方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，檢索時間截止至2018年10月。

1.2?納入排除標準

1.2.1?研究類型?陽和湯或其聯(lián)合放化療手段治療腫瘤的臨床RCTs，發(fā)表文種限制為中文。

1.2.2?研究對象?經(jīng)確診為腫瘤的患者。

1.2.3?干預(yù)措施?陽和湯、陽和湯+放化療，劑量、療程不限。對照組采用常規(guī)西藥治療。

1.2.4?質(zhì)量評價標準?主要指標為總有效率，療效標準參照《中國新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]制定，次要指標主要為總生存率。

1.3?排除標準?1）數(shù)據(jù)不全、重復(fù)發(fā)表的文獻。2）缺乏足夠療效評定指標的文獻。3）無完整內(nèi)容的會議摘要、通訊稿、述評、綜述。4）質(zhì)量過低的文獻。

1.4?診斷標準?經(jīng)過專業(yè)醫(yī)師評估，結(jié)合輔助檢查診斷，確診為腫瘤的患者，腫瘤的臨床分型不限，發(fā)病部位不限。

1.5?資料提取?由至少兩名研究者共同評價，并制作文獻資料提取表，查找文獻全文，嚴格按照納入排除標準進行篩選，并填寫文獻資料提取表。當兩者有分歧時，由其他研究者進行裁決，提取內(nèi)容包含Jadad評分標準[10]，評價內(nèi)容主要包括：隨機、雙盲、失訪。

1.6?統(tǒng)計學方法?采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。對所納入文獻采用I2值進行異質(zhì)性分析。若研究之間異質(zhì)性高（I2>50%），檢查原始數(shù)據(jù)是否正確，若異質(zhì)性來源于藥物組合、療程、劑量，可采用亞組分析或meta回歸，或采用隨機效應(yīng)模型合并OR值進行meta分析。

2?結(jié)果

2.1?文獻檢索結(jié)果?共獲379篇，英文數(shù)據(jù)庫檢索到0篇，經(jīng)NoteExpress查重后剩余220篇，閱讀題目及摘要篩選剩8篇，全文閱讀篩選，數(shù)據(jù)不全1篇，不符合納入標準2篇，剩余6篇。篩選流程及所納入研究一般情況見圖1，表1。

2.2?納入研究表?最終納入6篇陽和湯聯(lián)合放化療治療腫瘤的RCTs，共納入360例病例。觀察組為口服陽和湯，或聯(lián)合CAF、TP、NP等方案。所納入文獻的詳細情況見表1。使用jadad量表[10]評價文獻質(zhì)量，主要包括隨機、雙盲、失訪。多數(shù)研究隨機分配及分配隱藏方法不詳，且研究均未采用盲法，對于回訪情況交代不清。具體情況見表2。

2.3?總有效率的Meta分析?總有效率共納入6個研究，結(jié)果表明陽和湯聯(lián)合放化療手段治療腫瘤總有效率優(yōu)于單用放化療手段，（RR=2.169 5% CI=[[1.22，1.67]Z=4.39 P<0.05）所納入文獻同質(zhì)性較好（I2=0%）。具體情況見圖2。但由于所納入文獻針對疾病類型不同，遂進行亞組分析。分析結(jié)果如圖3。

各亞組中數(shù)據(jù)仍有很好的同質(zhì)性（I2=0%），且各組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。陽和湯治療乳腺癌亞組中。（RR=1.449 5% CI=[1.06，1.95]Z=2.32 P<0.05）。證明放化療手段聯(lián)合陽和湯治療乳腺癌效果優(yōu)于單用放化療手段。陽和湯治療小細胞肺癌亞組中（RR=1.409 5% CI=（[1.11，1.17]Z=2.81 P<0.05）。證明在陽和湯治療小細胞肺癌中依舊有較好的效果。

2.4?異質(zhì)性?在總效率亞組分析中，陽和湯聯(lián)合放化療治療腫瘤的總有效率中，文獻同質(zhì)性較好（I2=0%）。觀察組總有效率優(yōu)于對照組。雖然所納入文獻同質(zhì)性較好，但由于實驗變量存在不同，用藥組間給藥劑量也存在差異。因此，對本系統(tǒng)評價結(jié)果仍需審慎的看待。

2.5?發(fā)表偏移評估?對治療效果的總有效率，以偏倚漏斗圖方式進行分析，結(jié)果顯示各研究散點分布雖然平均分布在漏斗圖兩側(cè)，但各結(jié)果之間離散程度較大，表明本研究有一定的發(fā)表偏倚。見圖4。

3?討論

陽和湯的組成包括熟地黃、麻黃、鹿角膠、白芥子、肉桂、生甘草、炮姜炭。主治因陽虛寒凝而成之流注、陰疽、脫疽、鶴膝風、石疽、貼骨疽等。由于諸藥合用，陽回陰消，血脈宣通，用于陰寒之證，猶如離照當空，陰霾四散，故名“陽和湯”?，F(xiàn)代多用于治療乳腺小葉增生，肺癌，骨癌等證屬于陽虛寒凝者，并可取得較好的臨床療效。

現(xiàn)代藥理學研究證實，在癌癥的動物模型中，可通過抗炎抗凋亡抑制癌癥擴散。例如，在葉崢嶸教授研究[11]發(fā)現(xiàn)，陽和湯可改變腫瘤發(fā)展過程中炎性反應(yīng)因子（IL-2、IL-4等）的水平濃度。在宋紫輝[18]的研究中，發(fā)現(xiàn)陽和湯小鼠血清能增強小鼠淋巴細胞增殖和對阿霉素的抵抗，但促進阿霉素引起的HL-60細胞生長，抑制DNA斷裂、細胞色素C釋放和caspase-3激活，下調(diào)其bax/bcl-2表達比率，抑制細胞凋亡和癌癥擴散。

在臨床RCT實驗中，陽和湯聯(lián)合放化療手段明顯優(yōu)于對照組?？娠@著提高患者的生存率，減輕患者的不良反應(yīng)，延緩腫瘤發(fā)展進程。但由于納入文獻缺乏統(tǒng)一的療效評定標準，各研究所針對的疾病各有不同。其中王云啟[17]所納入病例為骨癌患者;王明軍[14]、孟祥悅[12]所納入病例為乳腺癌患者;彭仁通[13]、郭劉霞[16]、陳志偉[15]所納入病例為小細胞肺癌患者。雖然各文獻同質(zhì)性較好，但依然存在較大發(fā)表偏倚。

在癌癥的治療中，陽和湯具有著顯著地療效以及獨特的優(yōu)勢，但中醫(yī)傳統(tǒng)特色的治療原則以及辨證論治藥物加減和復(fù)雜的藥物組成，目前的醫(yī)療評估體系往往無法對此進行統(tǒng)一準確的分析與總結(jié)。在日后中醫(yī)藥國際醫(yī)學的發(fā)展道路中，一套標準統(tǒng)一的中醫(yī)藥療效評估體系的存在至關(guān)重要。

參考文獻

[1]陳竺（Chen Z）.全國第三次死因回顧抽樣調(diào)查報告（The ThirdNational Death Survey Report）[R].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社（Beijing：Peking Union Medical College Publication House），2008：11-12.

[2]Rasheed S A，Efferth T，Asangani I A，et al.First evidence that the anti-malariadrug Artesunate inhibits invasion and in vivo metastasis inlung cancerby targeting essential extracellular proteases[J].Int JCancer，2010，127（6）：1475-1485.

[3]錢琪.中醫(yī)治療腫瘤的治法探討[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，14（6）：356-357.

[4]李仲普，胡學軍，馮磊，等.陽和湯抑制陽虛證小鼠Lewis肺癌生長的實驗研究[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報，2017，23（9）：25-29.

[5]竇建衛(wèi)，黃芊，趙天一，等.陽和湯對三陰性乳腺癌裸鼠移植瘤生長及IL-6、MMP-9表達的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2016，18（12）：1-4.

[6]林洪生.中醫(yī)防治腫瘤的成績與思索[J].中國腫瘤，2002，29（1）：16-17.

[7]高永翔，沈欣，宗桂珍，等.陽和湯對裸鼠人癌移植瘤的抗腫瘤作用研究[J].中國實驗方劑學雜志，2006，12（7）：57-59.

[8]田同德，楊峰，岳立云，等.陽和湯對晚期胃癌陽虛證患者的化療增效及其對腫瘤炎癥因子，Treg，MDSCs水平的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2016，22（22）160-164.

[9]國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：193.

[10]Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing thequality of reports of randomized clinical trials：isblinding necessary[J].Control Clin Trials，1996，17（1）：1.

[11]葉崢嶸.基于溫陽法治療腫瘤探討陽和湯藥組配伍對H_（22）荷瘤小鼠抑瘤作用及IL-2、IL-4影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報，2017，19（8）：37-39.

[12]孟祥悅.加味陽和湯治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床療效[J].中外醫(yī)療，2017，36（26）：159-161.

[13]彭仁通.艾迪注射液聯(lián)合TP方案治療非小細胞肺癌32例[J].江西中醫(yī)藥，2009，40（10）：44-45.

[14]王明軍.陽和湯聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌30例臨床觀察[J].中國民族民間醫(yī)藥，2017，26（9）：110-111.

[15]陳志偉，唐中焰，程旺群.陽和湯聯(lián)合NP方案治療晚期非小細胞肺癌17例療效觀察[J].實用癌癥雜志，2010，25（3）：304-306.

[16]郭留霞.陽和湯聯(lián)合TP方案治療晚期非小細胞肺癌臨床效果分析[J].河南醫(yī)學研究，2017，26（7）：1284-1285.

[17]王云啟.陽和湯加味合云克治療骨轉(zhuǎn)移癌30例臨床觀察——附單用云克治療30例對照[J].浙江中醫(yī)雜志，2005，40（1）：19-20.

[18]宋紫輝，杜鋼軍，林海紅.陽和湯小鼠血清促進淋巴細胞增殖和阿霉素誘導(dǎo)的HL-60細胞凋亡[J].河南大學學報：醫(yī)學版，2008，27（1）：19-22，52.

（2018-12-29收稿?責任編輯：蒼寧）