基于全生命周期理念的中藥安全性真實(shí)世界研究模式

鄭文科 金鑫瑤 張俊華 楊豐文 黃宇虹 謝雁鳴 王保安 鞠愛春 張伯禮

摘要?安全性評(píng)價(jià)是中藥上市后再評(píng)價(jià)的重點(diǎn)與難點(diǎn)，以自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)為主的被動(dòng)監(jiān)測(cè)和以集中監(jiān)測(cè)為主的主動(dòng)監(jiān)測(cè)等方法較為常用，但不能實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)的連續(xù)監(jiān)測(cè)。全生命周期監(jiān)管理念的提出為中藥安全性評(píng)價(jià)提出新的更高要求，這需要機(jī)制和模式創(chuàng)新，需要醫(yī)院、企業(yè)、合同研究組織、科研院所、管理部門等多方的聯(lián)合行動(dòng)。真實(shí)世界研究為中藥安全性連續(xù)性監(jiān)測(cè)研究提供了路徑，搭建基于移動(dòng)互聯(lián)和大數(shù)據(jù)技術(shù)的公共數(shù)據(jù)平臺(tái)，可以獲取中藥安全性相關(guān)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，通過數(shù)據(jù)綜合分析可以形成真實(shí)世界證據(jù)，為識(shí)別安全風(fēng)險(xiǎn)、制定風(fēng)險(xiǎn)最小化措施提供遵循。

關(guān)鍵詞?安全性評(píng)價(jià);真實(shí)世界研究;全生命周期;大數(shù)據(jù);上市后;風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估;科學(xué)監(jiān)管;集中監(jiān)測(cè)

Real-World Study Model for Safety of Chinese Medicine Based on the Concept of Whole Life Cycle

Zheng Wenke1， Jin Xinyao1， Zhang Junhua1， Yang Fengwen1， Huang Yuhong2， Xie Yanming3， Wang Baoan4， Ju Aichun5， Zhang Boli1

（1 Evidence-based Medicine Center， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 301617， China; 2 The Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 300250， China; 3 Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China; 4 Shaanxi Momentum Qixuehe Pharmaceutical， Co.， Ltd.， Xianyang 712000 ，China;5 Tianjin Tasly Pride Pharmaceutical Co.， Ltd.， Tianjin 300410， China）

Abstract?Safety evaluation is the key and difficult point of re-evaluation of post-marketing Chinese medicine.Methods such as passive monitoring based on spontaneous reporting systems and active monitoring based on centralized monitoring are more commonly used， but continuous monitoring of the safety risks of Traditional Chinese Medicine cannot be achieved.The proposal of the whole-life-cycle supervision concept puts forward new and higher requirements for the safety evaluation of Traditional Chinese Medicine.This requires innovations in mechanisms and models， as well as joint actions by hospitals， enterprises， contract research organizations， research institutes and management departments.Real-world study provides a path for the continuous monitoring of Chinese medicine safety.The development of public data platforms based on mobile internet and big data technology can be used to obtain real-world data related to the safety of Chinese medicine.Comprehensive data analysis can generate real-world evidence for identifying risks and developing risk minimization solutions.

Key Words?Safety evaluating; Real world study; Whole life cycle; Big data; Post marketing; Risk assessment; Scientific management; Centralized monitoring

中圖分類號(hào)：R2-03文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.003

安全、有效是藥物基本屬性。安全性評(píng)價(jià)是揭示藥物特性，保障用藥安全的重要措施，是指導(dǎo)臨床合理用藥的重要依據(jù)。臨床安全性評(píng)價(jià)主要通過一系列方法發(fā)現(xiàn)藥物在人體產(chǎn)生的不良作用，確定其發(fā)生類型、發(fā)生率，以及相關(guān)危險(xiǎn)因素的科學(xué)研究過程。近年來，一系列藥害事件的發(fā)生，使得中藥安全性備受關(guān)注[1-2]。2009年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）要求開展中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)，并提出了具體要求。中共中央、國務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》中也明確提出要加強(qiáng)中藥質(zhì)量安全監(jiān)管，加強(qiáng)中藥注射劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)[3]?？梢姡兴幇踩栽u(píng)價(jià)是中藥研究領(lǐng)域的重要問題。

我國早期藥物安全性評(píng)價(jià)多依賴被動(dòng)監(jiān)測(cè)，例如自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)。該方法簡(jiǎn)便易于操作，可以發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，但無法得到不良反應(yīng)發(fā)生率，也難以判定藥品和不良事件的因果關(guān)系。學(xué)術(shù)界也一直探索更加適宜的安全性評(píng)價(jià)方法。隨著電子醫(yī)療記錄系統(tǒng)的普及，藥物不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)在藥物安全性評(píng)價(jià)中發(fā)揮著越來越重要的作用[4]。我國藥品安全性評(píng)價(jià)正從被動(dòng)監(jiān)測(cè)向主動(dòng)監(jiān)測(cè)與被動(dòng)監(jiān)測(cè)相結(jié)合轉(zhuǎn)變過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)也逐步重視藥物上市后安全評(píng)價(jià)工作[5]。

中藥注射劑產(chǎn)學(xué)研合作組織的創(chuàng)立者任德權(quán)教授、上海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心杜文民博士、中國中醫(yī)科學(xué)院謝雁鳴研究員等，自2009年起，率先將真實(shí)世界研究（Real-world Study，RWS）概念引入中藥安全性評(píng)價(jià)研究[6]。2016年，美國發(fā)布的《21世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cure Act，21CCA）[7]，從政策層面肯定了真實(shí)世界研究（RWS）的價(jià)值與意義，推動(dòng)了真實(shí)世界研究的發(fā)展。

1?真實(shí)世界研究與中藥安全性評(píng)價(jià)

RWS還沒有確切的定義。吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)發(fā)布的《真實(shí)世界研究指南》提出，RWS是對(duì)臨床常規(guī)產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性收集并進(jìn)行分析的研究。該定義強(qiáng)調(diào)了RWS與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）是互補(bǔ)的關(guān)系。RWS包括觀察性研究和試驗(yàn)性研究。觀察性研究進(jìn)一步分為描述性研究，如病例個(gè)案報(bào)告，病例系列研究、橫斷面研究;分析性研究，如巢式病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究。試驗(yàn)性研究則主要為實(shí)效性臨床研究。在分析真實(shí)世界研究興起的背景基礎(chǔ)上，可以從狹義的角度定義真實(shí)世界研究，即基于數(shù)據(jù)平臺(tái)記錄的醫(yī)療或健康數(shù)據(jù)開展的研究。強(qiáng)調(diào)RWS是基于數(shù)據(jù)的研究，可以與以往研究方式進(jìn)行區(qū)分，避免真實(shí)世界研究概念的泛化，更有現(xiàn)實(shí)意義。

真實(shí)世界研究用于藥物安全性評(píng)價(jià)具有天然的優(yōu)勢(shì)。由于真實(shí)世界研究更貼近真實(shí)診療環(huán)境，能納入很多RCT研究無法納入的人群（比如兒童、老年人、合并其他嚴(yán)重疾病的患者等），能夠獲得在復(fù)雜未知條件下發(fā)生的不良事件，也能獲得一些遲發(fā)的安全性事件。真實(shí)世界研究與以往自發(fā)呈報(bào)的本質(zhì)差異在于是否為主動(dòng)收集，可以避免漏報(bào)，獲得更加全面的信息，且實(shí)施較為容易，研究費(fèi)用也比醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究低，可以實(shí)現(xiàn)研究樣本的連續(xù)累積，實(shí)現(xiàn)全生命周期管理。因此，真實(shí)世界研究適用于中藥上市后臨床安全性評(píng)價(jià)的要求，以下介紹中藥安全性真實(shí)世界研究的3種不同模式。

2?中藥安全性評(píng)價(jià)模式的演變

自國家監(jiān)管部門要求開展中藥安全性評(píng)價(jià)十年來，國內(nèi)陸續(xù)開展了基于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)的研究，醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究，基于HIS數(shù)據(jù)挖掘的研究等，評(píng)價(jià)理念正逐步轉(zhuǎn)變，安全性評(píng)價(jià)開展的廣度、深度和研究質(zhì)量等方面都有了很大的提高。在藥品全生命周期管理的理念指導(dǎo)下，也推動(dòng)形成了新的評(píng)價(jià)模式。我國藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)研究，大致可分3個(gè)研究模式，也呈現(xiàn)出發(fā)展遞進(jìn)的特征。見圖1。

2.1?被動(dòng)監(jiān)測(cè)模式

被動(dòng)監(jiān)測(cè)已經(jīng)應(yīng)用了半個(gè)多世紀(jì)，是評(píng)價(jià)藥物安全性的第一階段，成為世界各國針對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)的常規(guī)性工作。自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)是被動(dòng)監(jiān)測(cè)的主要方式，是醫(yī)務(wù)人員將在臨床實(shí)踐過程中發(fā)現(xiàn)的可疑ADR報(bào)告給藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)、ADR監(jiān)測(cè)專業(yè)機(jī)構(gòu)、藥品監(jiān)督管理部門。以自發(fā)呈報(bào)為主的被動(dòng)監(jiān)測(cè)是一個(gè)開放式的信息收集系統(tǒng)，可以快速捕捉風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，覆蓋范圍廣，研究費(fèi)用低，而且不影響醫(yī)師處方習(xí)慣或日常臨床工作，是藥物安全性評(píng)價(jià)不可或缺的監(jiān)管手段。

國際上常見的自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)有世界衛(wèi)生組織（WHO）國際藥物監(jiān)測(cè)合作中心、美國安全性信息和不良事件報(bào)告系統(tǒng)（Med Watch）、英國不良反應(yīng)黃卡制度、加拿大藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心（CADRMP）、澳大利亞不良反應(yīng)藍(lán)卡制度。

自發(fā)呈報(bào)為我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)最主要的方式之一，國家頒布《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》，規(guī)范藥品不良反應(yīng)報(bào)告形式及內(nèi)容，并且每年發(fā)布《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》，對(duì)藥品不良反應(yīng)信息進(jìn)行匯總分析[9-10]。2019年10月發(fā)布的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2018年）》顯示：1999年至2018年，全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)累計(jì)收到《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》1 368萬份;2018年全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)收到《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》149.9萬份，全國97.9%的區(qū)縣報(bào)告了藥品不良反應(yīng);來自醫(yī)療機(jī)構(gòu)的報(bào)告占86.8%、來自藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)的報(bào)告占8.0%、來自藥品生產(chǎn)企業(yè)的報(bào)告占5.1%、來自個(gè)人及其他報(bào)告者的報(bào)告占0.1%;其中化學(xué)藥品占83.9%、中藥占14.6%、生物制品占1.5%;按照藥品給藥途徑統(tǒng)計(jì)，靜脈注射給藥占60.0%、其他注射給藥占4.2%，口服給藥占32.2%，其他給藥途徑占3.6%。

隨著藥物安全性評(píng)價(jià)要求的提高，自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)的局限性愈發(fā)突出。被動(dòng)監(jiān)測(cè)存在不良事件漏報(bào)現(xiàn)象嚴(yán)重、報(bào)告隨意性大、填報(bào)數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)獲取不及時(shí);缺少用藥基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，導(dǎo)致無法分析不良事件/不良反應(yīng)發(fā)生率，無法判斷藥物與不良事件之間的因果關(guān)系，進(jìn)而難以分析藥物的危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致安全性評(píng)價(jià)應(yīng)對(duì)滯后。

2.2?醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)模式

針對(duì)被動(dòng)監(jiān)測(cè)模式“沒有分母”的局限性，特別是需要對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)品種進(jìn)行集中評(píng)價(jià)，以醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)為代表的主動(dòng)監(jiān)測(cè)模式得到重視，成為中藥安全性評(píng)價(jià)的第二種模式。醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)是指在一定時(shí)間（數(shù)月、數(shù)年）、一定范圍（某一醫(yī)院、幾個(gè)醫(yī)院或某一地區(qū)）內(nèi)詳細(xì)登記藥物ADR發(fā)生的情況[11]，分析ADR的發(fā)生規(guī)律和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。相比于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)具有記錄資料全面、可靠等優(yōu)點(diǎn)。

應(yīng)用醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)方法對(duì)中藥注射劑開展安全性研究集中出現(xiàn)在2010年以后[12-13]?；谝寻l(fā)表的文獻(xiàn)，已經(jīng)至少有14個(gè)品種開展了樣本量超過30 000例的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究，涉及296 200例被監(jiān)測(cè)對(duì)象[14]。通過對(duì)集中監(jiān)測(cè)研究獲得數(shù)據(jù)的分析，可以得出中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生率，約2～6‰。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)了部分危險(xiǎn)因素，如年齡、滴速、合并用藥、用藥療程等與不良事件的發(fā)生相關(guān)。天津中醫(yī)藥大學(xué)針對(duì)醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究在設(shè)計(jì)、實(shí)施過程中涉及到的各個(gè)環(huán)節(jié)，包括倫理、統(tǒng)計(jì)、醫(yī)院選擇、數(shù)據(jù)管理、標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)等方面進(jìn)行了規(guī)范，并發(fā)布了專家共識(shí)[15-21]。謝雁鳴研究員帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)將中成藥上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范建立了團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)[22]，使之更具科學(xué)性和可操作性。

然而，集中監(jiān)測(cè)研究同樣存在樣本少、經(jīng)費(fèi)投入大、實(shí)施難度大等局限性。按照“三例原則”，為了發(fā)現(xiàn)罕見不良反應(yīng)，必須監(jiān)測(cè)至少3萬例患者，投入經(jīng)費(fèi)達(dá)到千萬級(jí)。集中監(jiān)測(cè)研究還屬于前瞻性研究，樣本量大，需要過程質(zhì)量控制來保證數(shù)據(jù)可靠性和完整性，需投入大量數(shù)據(jù)核查和數(shù)據(jù)清洗工作，實(shí)施難度大。而且醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)屬于橫斷面研究，對(duì)于藥品的全生命周期而言，僅監(jiān)測(cè)一段時(shí)間內(nèi)的用藥情況，其信息收集不全面，僅監(jiān)測(cè)數(shù)萬例患者的用藥情況，樣本的代表性不充分。

2.3?全生命周期監(jiān)管模式

所謂藥品全生命周期管理，是指從藥品的研發(fā)、審評(píng)注冊(cè)、上市使用到上市后評(píng)價(jià)的整個(gè)過程。只要藥品沒有撤市，就需要進(jìn)行有效性、安全性的監(jiān)測(cè)和管理。2017年，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，提出要“加強(qiáng)藥品醫(yī)療器械全生命周期管理”，成為新時(shí)代藥品及器械安全性風(fēng)險(xiǎn)管控的新要求，也標(biāo)志著中藥安全性監(jiān)測(cè)進(jìn)入新的階段。

全生命周期管理模式具有以下幾個(gè)優(yōu)勢(shì)：1）監(jiān)測(cè)常態(tài)化。將日常臨床實(shí)踐納入監(jiān)測(cè)范圍，涉及更大范圍的人群，臨床與監(jiān)測(cè)研究緊密結(jié)合，實(shí)現(xiàn)真實(shí)世界研究的常態(tài)化;2）全周期監(jiān)測(cè)。從藥品上市開始即進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直至退市，囊括整個(gè)用藥周期，可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)周期觀察，彌補(bǔ)橫斷面分析的不足;3）數(shù)據(jù)連續(xù)性。由于全周期監(jiān)測(cè)，所獲得數(shù)據(jù)并非片段式，而是具有連續(xù)、完整的特點(diǎn)，可以獲得安全性的全景數(shù)據(jù)，也可以用于對(duì)遠(yuǎn)期效應(yīng)、終點(diǎn)事件的追蹤評(píng)估;4）運(yùn)行效率高。通過健康大數(shù)據(jù)平臺(tái)和移動(dòng)、可穿戴設(shè)備的應(yīng)用，可以大大減少人力投入，縮短數(shù)據(jù)獲取、分析的流程和時(shí)間，大大提高研究效率;5）綜合成本低。通過建立企業(yè)、醫(yī)院、研究機(jī)構(gòu)及合同研究組織的聯(lián)合體，可以同時(shí)對(duì)多個(gè)品種進(jìn)行全生命周期監(jiān)測(cè)，可以解決企業(yè)發(fā)起的單個(gè)品種集中監(jiān)測(cè)研究高成本問題，通過資源整合，節(jié)約研究成本支出。當(dāng)然，該模式的順利運(yùn)行，需要協(xié)調(diào)多方共同參與，并且需借助大數(shù)據(jù)、人工智能等先進(jìn)信息技術(shù)平臺(tái)支持。

3?全生命周期監(jiān)管模式框架

全生命周期監(jiān)管是藥物警戒的要求，也是未來中藥安全性評(píng)價(jià)需要努力實(shí)現(xiàn)的方向。全生命周期的監(jiān)管，涉及到多個(gè)主體和多個(gè)實(shí)施環(huán)節(jié)，包括生產(chǎn)企業(yè)、銷售團(tuán)體、監(jiān)管部門、科研單位、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、患者人群。各方既是數(shù)據(jù)產(chǎn)生和采集的主體，也是數(shù)據(jù)利用和分享的主體。

開展基于全生命周期監(jiān)管理念的中藥安全性真實(shí)世界研究，需要通過建立科研單位-醫(yī)院-企業(yè)-合同研究組織相結(jié)合的聯(lián)合體。見圖2。需要頂層設(shè)計(jì)統(tǒng)一架構(gòu)，形成系統(tǒng)化、規(guī)范化、節(jié)約化運(yùn)行的機(jī)制[24]。科研單位提出中藥安全性評(píng)價(jià)真實(shí)世界研究的頂層設(shè)計(jì)，相關(guān)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)運(yùn)行保障以及質(zhì)量控制，在醫(yī)療單位實(shí)時(shí)收集目標(biāo)藥物的不良反應(yīng)信息，匯總到不良反應(yīng)數(shù)據(jù)中心，通過科研單位的數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)并明確風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，進(jìn)而形成知識(shí)并通過說明書修訂等方式遞交給用戶端，即醫(yī)院、政府監(jiān)管部門、患者以及企業(yè)。

該評(píng)價(jià)模式采用共建共享的方式，在醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行升級(jí)，可較快轉(zhuǎn)變?yōu)槿芷趧?dòng)態(tài)管理模式，可以節(jié)約大量的成本，有利于快速提升企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)防控能力，提升對(duì)產(chǎn)品安全性的認(rèn)識(shí)，不斷提升臨床合理安全用藥水平。

當(dāng)前，天津中醫(yī)藥大學(xué)臨床循證評(píng)價(jià)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)搭建了相應(yīng)數(shù)據(jù)平臺(tái)，并開展中藥安全性全生命周期監(jiān)管模式的實(shí)踐。

4?小結(jié)

隨著中藥臨床應(yīng)用的增長(zhǎng)，中藥安全性相關(guān)問題也日益受到重視和關(guān)注。中藥雖然人用經(jīng)驗(yàn)豐富，但是前期科研基礎(chǔ)薄弱，部分藥品說明書中不良反應(yīng)尚不明確，缺乏藥物間相互作用等信息。為了保障患者用藥安全，必須開展安全性評(píng)價(jià)，而自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)以及橫斷面研究不能滿足當(dāng)前的需求，全生命周期監(jiān)管勢(shì)在必行。

全生命周期監(jiān)管的理念為中藥安全性評(píng)價(jià)提出了新要求，真實(shí)世界研究則為中藥安全性評(píng)價(jià)提供了新思路。RWS符合中藥安全性全生命周期監(jiān)管的要求，還需要數(shù)據(jù)庫平臺(tái)的搭建、研究方法創(chuàng)新和研究聯(lián)合體的建立，逐步形成高效的運(yùn)行模式和保障機(jī)制。人工智能、大數(shù)據(jù)等先進(jìn)信息技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用，可為中藥安全性真實(shí)世界研究提供技術(shù)保障?；谌芷诶砟畹闹兴幇踩哉鎸?shí)世界研究將成為主流研究模式，有助于深化對(duì)中藥安全性的科學(xué)認(rèn)識(shí)，為用藥安全和產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展提供證據(jù)支撐。

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（2019-11-10收稿?責(zé)任編輯：徐穎）