四妙勇安湯加減治療下肢動脈硬化閉塞癥患者的療效和其部分機制

田珂 龐宏永 朱巖

摘要? 目的：探討四妙勇安湯加減治療下肢動脈硬化閉塞癥患者的療效和其部分機。方法：選取2015年1月至2017年12月商丘市第一人民醫(yī)院收治的下肢動脈硬化閉塞癥患者120例，按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組60例。分別進行西醫(yī)常規(guī)基礎治療和清潔換藥，對照組加以鹽酸法舒地爾注射液靜脈滴注治療，觀察組在對照組基礎上加用四妙勇安湯口服。分別在治療前和治療4周后，對2組患者的臨床癥狀、炎性指標、血液流變學等情況進行對比評估，并進行統(tǒng)計分析。結(jié)果：4周治療后，2組腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-18（IL-18）、全血黏度、血漿黏度、纖維素原水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05），且觀察組的改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05）;2組踝肱指數(shù)（ABI）及趾肱指數(shù)（TBI）均明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05），且觀察組的提高優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05）;2組患者臨床癥狀在潰瘍面積、潰瘍深度、肉芽生長、潰瘍炎腫、疼痛等方面評分均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05），觀察組的改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05）。結(jié)論：四妙勇安湯加減治療下肢動脈硬化閉塞癥可取得良好的臨床療效，這可能與改善患者血液流變，清除炎性反應遞質(zhì)有關。

關鍵詞&nbsp; 四妙勇安湯;下肢動脈硬化閉塞癥;血液流變學;纖維素原;腫瘤壞死因子-α;白細胞介素-18;療效機制

Clinical Observation and Exploration of Part Mechanism of Simiao Yongan Decoction in Treating Arteriosclerosis Obliterans

Tian Ke1，Pang Hongyong1，Zhu Yan2

（1 Department of Surgery，F(xiàn)irst People′s Hospital of Shangqiu City，Shangqiu 476100，China; 2 Department of Cardiovascular，Kaifeng Center Hospital of Henan Province，Kaifeng 476000，China）

Abstract Objective： To use Simiao Yongan Decoction to treat arteriosclerosis obliterans with heat-toxin amassment syndrome，and to observe the clinical efficacy to compare the changes of related indexes before and after treatment for analysis of its action mechanism. Methods： A total of 120 arteriosclerosis obliterans patients with heat-toxin amassment syndrome treated in First People′s Hospital of Shangqiu City from January 2015 to December 2017 were selected and divided into the observation group and the control group，with 60 cases in each group.The two groups were treated with conventional western medicine therapy and clean dressing，and the control group was given fasudil hydrochloride injection intravenous infusion therapy，while the observation group was treated with Simiao Yongan Decoction based on the same treatment of the control group.Before treatment and 4 weeks after treatment，the clinical symptoms，inflammatory markers and hemorheology of the 2 groups were compared and evaluated，and the results were statistically analyzed. Results： After 4 weeks of treatment，the TNF-α，IL-18，whole blood viscosity，plasma viscosity，F(xiàn)ib levels of the 2 groups were significantly decreased compared with before the treatment （ P <0.05），and the observation group improved more than those in the control group （ P <0.05）.The ABI and TBI measured by ultrasound method were significantly increased （ P <0.05），which were increased more obviously than those of the control group （ P <0.05）.The comparison of 2 groups showed that the clinical symptoms such as the ulcer dimension，ulcer depth，granulation，inflammatory swelling，pain and ulcer score were significantly decreased （ P <0.05），and the observation group improved more than those in the control group （ P <0.05）. Conclusion： Simiao Yongan Decoction can have effective clinical effects in the treatment of arteriosclerosis obliterans，which may be related to improving hemorrheology and eliminating inflammatory factors.

Key Words? Simiao Yongan Decoction; Arteriosclerosis Obliterans; Hemorheology; Fib; Influence factors; TNF-α，IL-18; Therapeutic mechanism

中圖分類號：R289.4;R36 文獻標識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2019.02.042

下肢動脈硬化閉塞癥（Arteriosclerosis Obliterans，ASO）是指因下肢動脈硬化改變引起下肢供血的動脈內(nèi)膜出現(xiàn)增厚、狹窄、閉塞而導致一系癥狀和體征，臨床上主要表現(xiàn)為間歇性跛行、缺血性靜息痛和下肢麻木不適等，而嚴重下肢缺血則是引起這些臨床癥狀的主要原因，缺血嚴重時甚至引起潰瘍、壞疽等不良后果，從而導致患者殘障或者死亡[1-3]。根據(jù)流行病學調(diào)查顯示，隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，人口老齡化加劇，生活飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，ASO的發(fā)病率逐年上升，特別好發(fā)于老年糖尿病或血脂異?；颊?，并已經(jīng)成為僅次于腦卒中、冠心病的第3大血管性疾患[4]。但由于其基礎發(fā)病機制仍未完全明確，且臨床病情復雜、手術禁忌證、并發(fā)癥較多，選擇患者適合的個體化治療方案是臨床工作的難點[5]。美國血管外科學會曾提出，在未嚴重影響患者日常生活時，應優(yōu)先選用ASO保守治療。本研究通過使用以四妙勇安湯加減為主的中西醫(yī)保守治療方案，對ASO進行治療，取得較為滿意的療效，并試對其相關機制進行探討分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2017年12月商丘市第一人民醫(yī)院就診的熱毒內(nèi)蘊型下肢動脈硬化閉塞癥患者共120例，通過隨機數(shù)字表法按隨機編號分別將患者隨機納入對照組和觀察組，每組60例。對照組中男38例，女22例，平均年齡（61.44±12.67）歲，平均病程（12.13±4.21）年，病變部位左下肢者28例，右下肢22例，雙下肢10例。Fontaine分期Ⅰ期8例、Ⅱa期12例、Ⅱb15期，Ⅲ期18例，Ⅳ期7例。合并有原發(fā)性高血壓8例，冠心病4例，2型糖尿病10例，腦血管疾病2例;觀察組中男33例，女27例，平均年齡為（60.27±11.83）歲，平均病程（12.08±3.92）年，病變部位左下肢27例，右下肢24例，雙下肢9例。Fontaine分期Ⅰ期10例、Ⅱa期14例、Ⅱb17期，Ⅲ期13例，Ⅳ期6例。合并有原發(fā)性高血壓9例，冠心病2例，2型糖尿病13例，腦血管疾病1例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（ P >0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1）西醫(yī)診斷標準：參考中華醫(yī)學會外科學分會血管外科學組于2016年制定的《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》診斷標準及Fontaine分期標準制定[6-7]。

2）中醫(yī)診斷標準：參照國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標準》及中國中醫(yī)藥出版社的《中醫(yī)外科學》中有關“脫疽”熱毒內(nèi)蘊型進行中醫(yī)診斷標準及證候的辨證分型制定[8-9]。

1.3 納入標準

1）符合上述診斷標準和中醫(yī)證候標準者;2）經(jīng)過計算機斷層動脈造影（CTA）確診為ASO者;3）動脈硬化閉塞癥分期為1～3期者;3）年齡45～75歲并簽署知情同意書者。

1.4 排除標準

1）不符合上述診斷和納入標準，年齡小于45歲大于75歲者;2）伴有嚴重肝腎功能不全、心血管疾病或其他臟器重大疾患者;3）并發(fā)有糖尿病足、雷諾綜合征、脈管炎者;4）不簽署知情同意書者。

1.5 脫落與剔除標準

1）研究期間患者或者家屬要求退出者;2）不配合本研究制定治療方案治療者;3）治療中發(fā)生嚴重不良反應、并發(fā)癥影響研究進行者。

1.6 治療方法

2組患者均以西醫(yī)常規(guī)基礎對照治療，根據(jù)其病情的個體差異，分別予以擴張血管、降壓、降脂、控制血糖、抗凝等治療。對照組在基礎治療上加以0.9%氯化鈉注射液100 mL+鹽酸法舒地爾注射液（成都華宇制藥有限公司，國藥準字H20123204）30 mg，靜脈滴注，8 h/次。觀察組在對照組基礎上，根據(jù)中醫(yī)辨證論治加以四妙勇安湯加減口服治療，方藥組成：金銀花90 g、玄參90 g、當歸60 g、甘草30 g。熱重者，加黃柏、知母;濕重者，加蒼術、澤瀉;血瘀者，加桃仁、虎杖;氣虛者，加黨參、黃芪;血虛者當歸、雞血藤。1劑/次，分早晚溫服100 mL。

1.7 觀察指標 1）血液流變學：分別在治療前后，抽取患者空腹靜脈血液10 mL，采用全自動血液流變儀（普利生LBY-N6Compact）檢測血漿黏度﹑全血黏度（低切、高切），使用全自動凝血分析儀（普利生C2000-A）檢測纖維素原（FIB）。2）炎性反應遞質(zhì)：治療前后抽取患者空腹血液后，離心制備血清待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測出2組患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-18（IL-18）的水平，相關操作均嚴格按照相應試劑盒說明書進行（TNF-αHuman ELISA Kit、IL-18 Human ELISA Kit購于廈門慧嘉生物科技有限公司）。3）踝肱指數(shù)及趾肱指數(shù)：分別在治療前后使用彩色多普勒超聲診斷儀（BLS-X6）測定踝肱指數(shù)（ABI）及趾肱指數(shù)（TBI）值，分別檢測患者同側(cè)的肱動脈、脛后動脈、踝部足背動脈、趾部動脈收縮壓，ABI及TBI值。4）臨床癥狀評定：分別在以下幾個方面對患者的臨床癥狀情況進行評定，分為包括潰瘍面積、潰瘍深度、 潰瘍?nèi)庋可L狀態(tài)、潰瘍邊緣炎腫情況、疼痛程度，按照三級評分法對病情輕重進行評估，分值區(qū)間為0～3分，病情越嚴重則分數(shù)越高。

1.8 療效判定標準 將療效分為有效、進步、無效3個等級，具體如下：有效：患者的臨床癥狀明顯改善，步行速度80～100步/min，持續(xù)步行≥500 m，肢體踝肱指數(shù)明顯改善;進步：臨床癥狀有所減輕，步行速度80～100步/min，200 m≤持續(xù)步行<500 m;無效：治療結(jié)束后患者癥狀無明顯改善，甚至惡化。

1.9 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料用（? ±s ）表示，組間比較使用 t 檢驗。以 P <0.05為差異有統(tǒng)計意義。

2 結(jié)果

2.1 2組血液流變學比較 在治療后2組的全血黏度、血漿粘度、纖維素原均降低（ P <0.05），且觀察組降低的幅度大于對照組（ P <0.05）。見表1。

2.2 2組炎性反應遞質(zhì)TNF-α、IL-18比較 治療后2組血清TNF-α、IL-18水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05），且觀察組的改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05）。見表2。

2.3 2組ABI、TBI比較 治療后2組患者的ABI、TBI均有明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05），且觀察組明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05）。見表3。

2.4 2組臨床癥狀評定比較 2組患者的潰瘍面積、潰瘍深度、潰瘍?nèi)庋可L狀態(tài)、潰瘍邊緣炎腫情況、疼痛程度相關評分均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05），且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05）。見表4。

3 討論

隨著ASO臨床治療研究的深入，學者發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)中藥在保守治療中具有獨到的優(yōu)勢。中醫(yī)學對ASO的認識較早，并認為本病的發(fā)病不外與“因虛致瘀，瘀久發(fā)熱，熱腐致潰，因潰而損”有關，且早在東漢時期華佗就提出使用四妙勇安湯對本病之相關證候進行治療，四妙勇安湯為陽證瘡瘍之要方，具有清熱解毒，活血止痛之功效，臨床上多用于熱毒熾盛之脫疽。ASO是一種好發(fā)于中老年人的下肢血管狹窄性疾病，雖然本病的發(fā)現(xiàn)歷史和相關病理機制的研究較早，但其發(fā)病原因仍然未能完全闡明，其發(fā)病過程、癥狀輕重、病情的進展和多因素相關且較為復雜，目前學者較為認可的ASO發(fā)病機制主要與遺傳、血管內(nèi)膜損傷、平滑肌細胞增殖、高血壓、糖尿病、脂質(zhì)浸潤和血流動力學改變等因素有關，并認為導致本病的發(fā)生是多個因素互相作用的結(jié)果[10]。臨床上因病理生理改變引起下肢動脈血流變化而導致肢體缺血等，故患者癥狀的輕重主要取決于患肢缺血的發(fā)展速度。故ASO的治療原則為改善肢體血液循環(huán)和高凝狀態(tài)，消除動脈斑塊，然而這正是臨床治療中的難點所在。目前西醫(yī)對ASO的治療手段主要有藥物口服及手術治療等，常用藥物主要有擴張血管、抗血小板凝聚、溶栓、降纖、降脂、血管內(nèi)皮細胞生長因子等[11]，但尚存在治療費用高，不良反應較多、基層存在技術條件受限等問題[12]，制約臨床上推廣使用。所以，選擇一種更為有效、簡單、便利的治療手段十分重要。故中醫(yī)中藥在治療ASO方面就體現(xiàn)了出其特色和優(yōu)勢。

ASO在中醫(yī)學中證屬“脫疽”的范疇，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有詳細的記載，如《靈樞·癰疽》中：“發(fā)于足趾，名曰脫癰，……急斬之，不則死矣”。其中對本病的證候、治療均進行了較為全面描述。中醫(yī)認為，本病證候的產(chǎn)生為內(nèi)因和外因相互作用的結(jié)果，內(nèi)因為七情內(nèi)傷、臟腑虛衰、氣血虧虛等，而外因為外感六淫、外傷勞倦、飲食不節(jié)等[13]。隋《諸病源侯論》中云：“疽者，五臟不調(diào)所生也”?！锻饪普凇分性唬骸胺蛎摼艺?，外腐而內(nèi)壞也。……其毒積于骨髓者，終為疽毒陰瘡”?，F(xiàn)代中醫(yī)在總結(jié)古人成果后也多對本證病因病機進行了相關闡述，認為本證多因年老體弱，陰陽虛損，正氣不足而無以御邪外出，或因痰濕、寒凝、血瘀而致病，致使經(jīng)脈凝滯，氣血不通，脈道失司，筋骨失養(yǎng)，最終導致皮肉枯槁、腐爛而壞疽發(fā)[14]。同時根據(jù)其證候分類，大致將其分為寒凝血瘀、血脈瘀阻、熱毒內(nèi)蘊、氣血虧虛等證型。本研究中選取熱毒內(nèi)蘊型ASO進行研究，多因此類患者病程尚短，正氣尚充，熱毒傷陰正邪斗爭劇烈，感染與缺血并存，臨床多見濕性壞疽，潰口紅腫明顯，并多有膿性分泌物，此時使用藥物進行干預，以清熱解毒，活血化瘀，?？扇〉脻M意療效。對本證的治療，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中云“疏其氣血，令其調(diào)達”。故陳實功治以補益氣血，葉天士用之活血通絡，汪機取之托里消毒，均此類也。在《驗方新編》中提出使用金銀花、玄參、當歸、甘草等四味中藥即四妙勇安湯治療脫疽，一直是治療脫疽熱毒內(nèi)蘊證之要方。四妙勇安湯雖藥僅四味，但配伍嚴謹，方中即重視活血化瘀，又著眼于賠補氣血，使其寓通于補、攻補兼施，起到標本同治的功效。方中金銀花為君藥，為清熱解毒之要藥，用以氣血兩清;當歸為臣，用以養(yǎng)血活血，祛瘀生新，行氣止痛;玄參為佐，取其滋陰之力，以助金銀花清熱解毒之效;用甘草為使以調(diào)和諸藥，全方寒而不凝，潤而不膩，清而不燥，滋而能通。歷代醫(yī)家用之屢獲奇效，如鮑相墩在《驗方新編卷二》中提到：“四妙勇安湯治療脫疽一連十劑，則永無后患”。到了現(xiàn)代，在臨床上廣泛使用四妙勇安湯治療各種疾病，特別是在血管性疾病方面，發(fā)揮出了獨到的治療效應[15]。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，金銀花、當歸、玄參、甘草雖然藥性不一，但都均有一定程度的抗氧化與抗炎的功效[16]。而金銀花更是對鏈球菌、金黃葡萄球菌等多種致病菌和病毒均有較強力的抑制作用，并可增強免疫力、抗腫瘤、解熱、止血、抑制膽固醇吸收等[17]。當歸與玄參則可起到擴張血管，抗血小板聚集的作用。研究表明，四妙勇安湯能夠激活細胞外生長因子，促進內(nèi)皮細胞增殖和分化[18-19];并與血管內(nèi)皮細胞表面受體結(jié)合，有助受損血管的生成修復;并可通過多重靶點抑制炎性反應遞質(zhì)的分泌，阻止其浸潤血管，從而消除炎性反應[20-21]。朱宏斌等[22]還報道了四妙勇安湯具有抗脂質(zhì)過氧化作用，從而保護血管內(nèi)皮細胞，起到預防動脈中脂質(zhì)的堆積和斑塊形成血栓，從而達到預防ASO等疾患的目的。李娜等[23]研究也表明四妙勇安湯對血管內(nèi)皮受損模型大鼠具有較好的治療作用，而這可能四妙勇安湯的抗炎作用和維持血栓素A2（TXA2）、前列環(huán)素I2（PGI2）平衡有關。本研究的結(jié)果也證實四妙勇安湯可以有效的改善患肢血液循環(huán)，降低其全血黏度、血漿黏度、纖維素原水平均較治療前明顯降低，同時抑制血清中TNF-α、IL-18的表達，從而改善患者的臨床癥狀。

綜上所述，四妙勇安湯加減可以有效改善下肢動脈硬化閉塞癥患者患肢的血液循環(huán)，減輕炎性反應，促進潰瘍創(chuàng)面愈合，且藥物安全可靠，取用簡單方便。

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