金天格膠囊對骨質(zhì)疏松骨折患者炎性反應(yīng)遞質(zhì)表達(dá)的影響

朱遠(yuǎn)旺 毛希宏

摘要? 目的：探討金天格膠囊對骨質(zhì)疏松骨折患者炎性反應(yīng)遞質(zhì)表達(dá)的影響。方法：選取2016年1月至2016年12月昆明市延安醫(yī)院收治的骨質(zhì)疏松性骨折140例作為研究對象，按照入組先后順序分為觀察組與對照組，每組70例，對照組給予口服鈣爾奇D3元素片，觀察組給予金天格膠囊口服，療程6個(gè)月。結(jié)果：治療3個(gè)月后腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）-1、IL-6、IL-10、IL-17及單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）水平觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）;觀察組治療6個(gè)月后TNF-α、IL-1、IL-10、IL-17及MCP-1水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）;觀察組治療6個(gè)月后的L1-4骨密度高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）;骨質(zhì)疏松后骨折患者L1-4骨密度平與TNF-α、IL-1、IL-10、IL-17及MCP-1呈負(fù)相關(guān)（ P <0.05）。結(jié)論：金天格膠囊可有效提升骨質(zhì)疏松骨折患者L1-4骨密度，抑制骨細(xì)胞炎性反應(yīng)遞質(zhì)表達(dá)可能是骨密度提升的機(jī)制之一。

關(guān)鍵詞? 金天格膠囊;骨質(zhì)疏松;骨折;炎性反應(yīng)遞質(zhì);骨密度;單核細(xì)胞趨化蛋白-1;腫瘤壞死因子-α;白細(xì)胞介素

Effects of Jintiange Capsules on Expression of Inflammatory Factors in Patients with Osteoporotic Fracture

Zhu Yuanwang，Mao Xihong

（Yan′an Hospital of Kunming City，Kunming 650500，China）

Abstract Objective： To explore the effects of Jintiange Capsules on the expression of inflammatory factors in patients with osteoporotic fracture. Methods： A total of 140 cases of patients with osteoporotic fracture admitted to Yan′an Hospital of Kunming City from January 2016 to December 2016 were included and were divided into study group and control group according to the joining order，with 70 cases in each group.The control group was given oral calcium element tablets of Caltrate，while the study group was given Jintiange Capsules orally for 6 months. Results： The levels of TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10，IL-17 and MCP-1 of the study group were significantly lower than those of the control group after 3 months of treatment.The levels of TNF-Α，IL-1，IL-10，IL-17 and MCP-1 of the study group were significantly lower than those of the control group after 6 months of treatment （ P <0.05）.The levels of L1-4 BMD of the study group was significantly higher than that of the control group at the same period （ P <0.05）.The level of L1-4 BMD in patients with osteoporosis showed a significant negative correlation with TNF-α，IL-1，IL-10，IL-17 and MCP-1 （ P <0.05）. Conclusion： Jintiange Capsules can effectively improve the bone mineral density of L1-4 bone in patients with osteoporotic fracture，and one of the mechanisms may be its effects in suppressing the expression of inflammatory factors of bone cells.

Key Words? Jintiange Capsule; Osteoporosis; Fracture; Inflammatory factor; Bone density; Monocyte chemoattractant protein-1; Tumor necrosis factor-α; Interleukin

中圖分類號：R289.5;R681.7 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2019.02.040

骨質(zhì)疏松是以骨量減少、骨密度損失、骨圍觀結(jié)構(gòu)退化、骨組織喪失正常結(jié)構(gòu)及連接為特點(diǎn)，引發(fā)骨脆性增加、強(qiáng)度下降，易出現(xiàn)脆性骨折的代謝性疾病，骨質(zhì)疏松脆性骨折后，再骨折率及死亡風(fēng)險(xiǎn)將顯著上升。流行病學(xué)報(bào)道顯示，老年骨質(zhì)疏松性骨折占骨折比例8.06%，占住院人數(shù)的5.86%，且呈現(xiàn)逐年上升趨勢[1]。金天格膠囊為我國自主研發(fā)的中藥一類新藥，經(jīng)應(yīng)用仿生學(xué)研究，采用非保護(hù)動物特定部位骨骼，以天然虎骨為特征圖標(biāo)研制的新一代虎骨替代用品制劑，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為虎骨可祛風(fēng)鎮(zhèn)痛、強(qiáng)筋健骨、緩解腰背疼痛等。近年來金天格膠囊被廣泛的應(yīng)用于骨質(zhì)疏松治療、促進(jìn)骨質(zhì)疏松骨折愈合治療、強(qiáng)直性脊柱炎、膝骨關(guān)節(jié)炎的治療，療效理想[2-3]。慢性炎性反應(yīng)過程被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松的重要病理生理過程，本研究分析金天格膠囊對骨折疏松患者血清炎性反應(yīng)遞質(zhì)水平表達(dá)的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料? 選取2016年1月至2016年12月云南省昆明市延安醫(yī)院收治的骨質(zhì)疏松性骨折140例作為研究對象。按照入組先后順序采用單雙號數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組70例。對照組中男39例，女31例，年齡49～73歲，平均年齡（66.9±5.7）歲;骨折原因：交通事故傷19例，重力撞擊27例，高處墜落10例，其他14例;骨折部位：橈骨遠(yuǎn)端骨折21例，脊柱椎體壓縮性骨折18例，髖部骨折13例，肱骨骨折8例，脛骨骨折6例，其他4例，骨折后L1-4平均骨密度（0.712±0.066）g/cm3;治療方式：保守治療36例，手術(shù)治療34例;觀察組中男34例，女36例，年齡46～75歲，平均年齡（67.3±6.4）歲;骨折原因：交通事故傷22例，重力撞擊24例，高處墜落11例，其他13例;骨折部位：橈骨遠(yuǎn)端骨折19例，脊柱椎體壓縮性骨折21例，髖部骨折10例，肱骨骨折7例，脛骨骨折6例，其他7例;治療方式：保守治療32例，手術(shù)治療38例，骨折后L1-4平均骨密度（0.714±0.069）g/cm3。2組患者在年齡、性別、骨折原因、骨折部位、治療方式、骨折后L1-4骨密度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（倫理審批號：2019-002-01）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合2011年WHO關(guān)于原發(fā)性骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即 t 值≤-2.5及既往有脆性骨折史者。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）骨折患者，包含橈骨遠(yuǎn)端骨折、肱骨骨折、脛骨骨折、脊柱骨折、骨盆骨折等;2）簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）伴有心、肝、腎、肺等臟器官病變及造血系統(tǒng)疾病;2）伴有惡性腫瘤;3）過敏體質(zhì)、認(rèn)知功能障礙、精神疾病、精神器質(zhì)性疾病;4）血糖、血壓控制不佳者;5）近3個(gè)月服用影響骨代謝、骨腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)藥物者;6）哺乳及妊娠期女性。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）治療中斷者;2）未完成隨訪者。

1.6 治療方法 對照組在保守或手術(shù)治療基礎(chǔ)上，采用口服鈣爾奇D3元素片（惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110006），每片含碳酸鈣1.5 g（相當(dāng)于鈣600 mg）、維生素D3200 IU、氧化銅1.252 mg（以銅計(jì)1.0 mg）、氧化鎂82.89 mg（以鎂計(jì)50 mg）、氧化鋅9.337 mg（以鋅計(jì)7.5 mg）、一水硫酸錳5.541 mg（以錳計(jì)1.8 mg），2次/d，1片/次，連續(xù)口服6個(gè)月。觀察組：采用金天格膠囊（金花企業(yè)（集團(tuán)）股份有限公司西安金花制藥廠，國藥準(zhǔn)字Z20030080）口服，3次/d，1片/次，連續(xù)口服6個(gè)月。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 炎性反應(yīng)遞質(zhì)水平 采用雙抗體夾心ELISA法在羅氏全自化學(xué)發(fā)光分析儀上測定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-10、IL-17及單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）水平，試劑盒由英國Randox實(shí)驗(yàn)試劑盒有限公司提供。測量時(shí)間分別為入組時(shí)、治療3個(gè)月及6個(gè)月。

1.7.2 L1-4骨密度 用美國GE公司生產(chǎn)的LU-NAR DPX-NT型雙能X射線骨密度測量儀，測量2組患者腰椎L1-4骨密度，該設(shè)備人體活體變異系數(shù)為1.1% ～1.7%，腰椎體模變異系數(shù)<1.0%[5-6]，骨密度測量均由專業(yè)技術(shù)人員完成。測量時(shí)間分別為入組時(shí)、治療3個(gè)月及6個(gè)月。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布計(jì)量資料以 （ ±s） 表示，采用 t 檢驗(yàn)，L1-4平均骨密度與炎性反應(yīng)遞質(zhì)關(guān)聯(lián)采用Spearman相關(guān)性分析，以 P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組炎性反應(yīng)遞質(zhì)比較 2組患者則治療前的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10、IL-17及MCP-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）;治療3個(gè)月后TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10、IL-17及MCP-1水平觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）;觀察組治療6個(gè)月后TNF-α、IL-1、IL-10、IL-17及MCP-1水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。見表1。

2.2 2組L1-4骨密度比較 觀察組治療前、治療3個(gè)月的L1-4骨密度與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）;觀察組治療6個(gè)月后的L1-4骨密度顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。見表2。

2.3 相關(guān)性分析 骨質(zhì)疏松后骨折患者L1-4骨密度水平與TNF-α、IL-1、IL-10、IL-17及MCP-1負(fù)相關(guān)（ P <0.05）。見表3。

3 討論

3.1 金天格膠囊可降低骨質(zhì)疏松骨折炎性反應(yīng)遞質(zhì)表達(dá) 骨代謝是由骨形成及骨吸收構(gòu)成的動態(tài)平衡過程，該過程一旦被打破，破骨作用超出成骨作用，可引發(fā)骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松表現(xiàn)為全身及局部骨結(jié)構(gòu)變化，骨量減少，骨折愈合過程血腫炎性反應(yīng)期、肉芽形成期、骨化其及重塑期4個(gè)階段連續(xù)重疊變化過程，骨折無法正常愈合，炎性反應(yīng)遞質(zhì)扮演了重要地位，其中以IL、TNF-α及MCP-1表現(xiàn)較為突出[7-8]。IL是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于各類細(xì)胞的炎性反應(yīng)遞質(zhì)，其功能十分復(fù)雜，在骨質(zhì)疏松中高表達(dá)。研究證實(shí)IL-1在體內(nèi)可促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡，抑制破骨細(xì)胞Caspases活性并促使其生成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松后骨折預(yù)后緩慢[9-10]。IL-6可作用于破骨細(xì)胞早期階段，刺激骨細(xì)胞前體細(xì)胞分裂增殖，導(dǎo)致成骨細(xì)胞活性降低，刺激IL-1、集落刺激因子（c-SFM）表達(dá)，造成破骨細(xì)胞活躍，骨折愈合緩慢[11]。亦有研究對圍絕經(jīng)期婦女的IL炎性反應(yīng)遞質(zhì)與雌激素水平檢測分析發(fā)現(xiàn)[12]，IL-6水平的升高與雌激素水平下降密切相關(guān)。TNF-α亦是單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌的炎性反應(yīng)遞質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)，其亦受到體內(nèi)雌激素的調(diào)節(jié)，具有抑制骨形成，促進(jìn)骨吸收的作用[13]。大鼠動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯堪l(fā)現(xiàn)[14]，采用金天格膠囊聯(lián)合雌激素對卵巢切除后骨質(zhì)疏松性骨折大鼠可顯著降低TNF-α水平。MCP-1是趨化性細(xì)胞因子β亞家族的代表，是骨性關(guān)節(jié)炎重要的炎性反應(yīng)遞質(zhì)，張弛等[15]研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1水平高表達(dá)是2型糖尿病伴骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因子，OR：1.782，95%CI：1.598-1.874。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療3個(gè)月后的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10、IL-17及MCP-1水平顯著低于對照組同期;觀察組治療6個(gè)月后的TNF-α、IL-1、IL-10、IL-17及MCP-1水平顯著低于對照組。提示金天格膠囊在骨質(zhì)疏松骨折患者應(yīng)用可降低相關(guān)細(xì)胞炎性反應(yīng)遞質(zhì)的表達(dá)。金天格膠囊降低骨折疏松骨折患者確切機(jī)制尚不明確，值得基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究深入探討。

3.2 金天格膠囊可提升骨質(zhì)疏松骨折的骨密度 本研究結(jié)果顯示，觀察組治療6個(gè)月后的L1-4骨密度水平顯著高于對照組同期。提示金天格膠囊在骨質(zhì)疏松骨折患者應(yīng)用可有效提升骨密度。骨密度水平降低作為骨折的危險(xiǎn)性因素已獲得公認(rèn)，馬猛等[16]和王均華等[17]對12個(gè)臨床研究Meta分析發(fā)現(xiàn)，65歲及以上年齡組中，骨密度每下降1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，男性髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)將增加2.94倍，95%CI：2.02～4.27，女性增加2.88倍，95%CI：2.31～3.59。骨質(zhì)疏松性骨折后成骨愈合時(shí)間與骨密度亦密切相關(guān)，周大勇等[18]采用辛伐他丁對橈骨遠(yuǎn)端骨折老年女性骨密度與骨折愈合研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他丁提升健側(cè)橈骨遠(yuǎn)端骨平均密度20 mg/cm3，患側(cè)骨折愈合率高達(dá)98.2%，顯著高于骨密度不增加組的88.1%。李衛(wèi)勤等[19]通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)骨質(zhì)疏松不僅可導(dǎo)致骨折，亦可引發(fā)骨折端骨密度上升緩慢;骨折端骨密度偏低是骨質(zhì)疏松骨折愈合質(zhì)量偏低的重要原因。

3.3 金天格膠囊骨密度提升與炎性反應(yīng)遞質(zhì)的關(guān)聯(lián) 金天格膠囊是新一代虎骨代用品制劑。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為虎骨能祛風(fēng)鎮(zhèn)痛、強(qiáng)筋健骨、鎮(zhèn)驚，治療筋骨及腰腿疼痛療效顯著。金天格膠囊臨床應(yīng)用具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛及抗骨質(zhì)疏松作用。其主要成分虎骨中無機(jī)物含量多，灰化后無機(jī)物中鈣含量26.13% ～27.13%，磷12.57% ～13.37%，碳酸根5%，鎂0.5%，其中包含少量的鈉、鉀、錳、鍶、硼、鋇，其余為骨粘蛋白、乳酸、蛋白酶、肽酶及維生素A、D等。研究發(fā)現(xiàn)金天格膠囊可直接刺激成骨細(xì)胞增殖及提升其活性，抑制破骨作用，且動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)金天格膠囊抗骨質(zhì)疏松有一定的劑量效應(yīng)[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松后骨折患者L1-4骨密度水平與TNF-α、IL-1、IL-10、IL-17及MCP-1負(fù)相關(guān)。結(jié)合骨質(zhì)疏松骨折患者炎性反應(yīng)遞質(zhì)與成骨及破骨機(jī)制，金天格膠囊除了本身成分中具有促進(jìn)成骨活性外，還可能通過調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松骨折患者的炎性反應(yīng)遞質(zhì)表達(dá)發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松或提升骨密度的作用。

綜上所述，骨質(zhì)疏松是骨折的危險(xiǎn)性因素，骨質(zhì)疏松與炎性反應(yīng)遞質(zhì)表達(dá)密切相關(guān)，金天格膠囊可有效提升骨質(zhì)疏松骨折患者L1-4骨密度，其原因除了相關(guān)成分為骨合成提供重要的成分，刺激成骨細(xì)胞活性外，還可能與其抑制骨細(xì)胞炎性反應(yīng)遞質(zhì)表達(dá)有關(guān)。

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