癌癥易感性基因發(fā)現(xiàn)和多元性理論的研究進展

高靚，權(quán)磊

（1.天津體育學院，運動與健康研究院，天津 300381；2.天津市和睦家醫(yī)院 全科門診，天津 300221）

0 引言

癌癥是嚴重危害人類健康的世界性問題。預(yù)測表明全球癌癥發(fā)病將呈現(xiàn)迅猛態(tài)勢增長，2025 年遞增至1900 萬人，而2035 年將達到2400 萬人。加快實現(xiàn)癌癥病人的危險性預(yù)測以及個體化預(yù)防和治療，具有重大的科學意義和臨床價值[1]。

1 癌癥易感性基因

近年來，越來越多的研究表明非家族性癌癥在受遺傳因素的調(diào)控。與家族性癌癥不同，非家族性癌癥是一種多基因現(xiàn)象，因而并不遵循孟德爾遺傳定律。雖然單個易感性基因的作用較弱，但由于數(shù)量眾多并且基因多態(tài)在人群中分布廣泛，多個易感性基因可協(xié)同對癌癥危險性產(chǎn)生巨大的影響[2]。在英國的一項研究中所報道的，人群中易感性最強的20%女性與易感性最弱的20%女性相比，患乳腺癌的危險性高出了近40 倍[3]。顯然，對高危人群進行有針對性地監(jiān)測和預(yù)防，對于有效的控制癌癥發(fā)病具有重要意義。

2 全基因組關(guān)聯(lián)研究 （GWAS）

通過全基因組拷問的方式，GWAS 對常見的DNA變異在癌癥患者和相匹配的健康人群中的分布頻數(shù)進行比較，以發(fā)現(xiàn)與癌癥危險性相關(guān)的遺傳位點。許多相鄰的DNA片段彼此連鎖，基于這種連鎖不平衡原理,選取約30 萬個標簽單核苷酸基因多態(tài)(SNP)即可有效地覆蓋整個基因組[4]。目前，全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)對所有常見癌癥進行了分析，并發(fā)現(xiàn)幾百個不同類型癌癥的易感性位點。在大腸癌、乳腺癌和前列腺癌中所發(fā)現(xiàn)的多個易感性位點的聯(lián)合作用，已經(jīng)展示了一定可用于病人風險等級判別的潛力[5]。

然而，目前已知的易感性位點尚不能精確的預(yù)測個體的癌癥危險性，而新的易感性基因的發(fā)現(xiàn)也遇到了瓶頸，這與全基因組關(guān)聯(lián)研究本身的一些局限有關(guān)[6]。首先，GWAS 通常采用雙階段研究的方法，這種研究方式在降低基因型鑒定成本的同時，必然會忽略一部分潛在重要的SNP 的信號。其次，隨著國際GWAS 聯(lián)盟組織的成立，許多研究開始使用純粹的薈萃分析來提升樣本數(shù)量和統(tǒng)計學威力，整合不同平臺產(chǎn)生的基因型數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致錯誤發(fā)現(xiàn)。第三，目前所發(fā)現(xiàn)的大部分影響癌癥危險性的SNP 并非真正改變蛋白質(zhì)序列的功能性遺傳變異，而是與之相連鎖的標簽多態(tài)。最后，雖然GWAS 實驗設(shè)計會盡量對癌癥患者和健康人群進行年齡、性別和生活習慣等方面的匹配，并不能精確地控制環(huán)境因素的影響，并且GWAS 的實驗設(shè)計很難探測到罕見基因多態(tài)、結(jié)構(gòu)性基因多態(tài)、或是對基因與基因間的相互作用。

3 動物模型與癌癥易感性研究

小鼠與人類基因組高度同源，被廣泛應(yīng)用于解讀人類基因功能、疾病機理和藥物開發(fā)等方面的研究[7]。其優(yōu)勢主要在于小鼠的遺傳結(jié)構(gòu)相對簡單，實驗過程中環(huán)境因素可控，可以根據(jù)需要增加樣本數(shù)量而提供較強的統(tǒng)計學威力。在小鼠中進行遺傳定位一般包括四個步驟(圖1)，即選取抵抗性和易感性的鼠種進行雜交；將F1 代相互雜交,產(chǎn)生基因分離；在上百只F2 代小鼠中誘發(fā)腫瘤并行表型鑒定（腫瘤數(shù)量、腫瘤體積等），使用遺傳標記對每只F2 小鼠進行基因型鑒定；通過對表型和基因型的連鎖研究定位癌癥易感性位點，并進行后期的候選基因發(fā)現(xiàn)。

圖1 小鼠F2 遺傳定位的基本原理

利用小鼠模型發(fā)現(xiàn)各個器官中的癌癥易感性基因，進而驗證其人類同源基因?qū)Π┌Y危險性的影響，已有被驗證可行。例如，Ptprj 基因是小鼠大腸癌易感性位點Scc1 的候選基因，后被確認同樣影響人類大腸癌易感性。有趣的是，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)Ptprj 的人類同源基因?qū)θ祟惾橄侔┑囊赘行砸灿酗@著影響[8]。這些現(xiàn)象支持了癌癥易感性基因多元性（Pleiotropy）理論。

4 癌癥易感性基因的多元性

迄今為止，癌癥易感性研究多在單一器官中進行。目前國內(nèi)外關(guān)于多器官癌癥易感性的研究僅限于個例性的報道。例如，位于8q24.21 位點的幾個相互連鎖的SNP 可能通過調(diào)節(jié)MYC 基因的表達來影響前列腺癌和大腸癌等多種癌癥的易感性。以5p13.3（TERT）為代表的一些與端粒功能相關(guān)的位點同時影響超過10 種不同癌癥的危險性[9]。以肺癌和大腸癌為例，我們的前期研究證明這兩種癌癥的易感性具有顯著的相關(guān)性。我們將目前在人類、小鼠和大鼠中全基因組關(guān)聯(lián)研究或連鎖研究中所發(fā)現(xiàn)的全部159 個肺癌和大腸癌易感性基因映射到小鼠染色體上。只有16 個基因單獨分布，而其他90%的基因組成了41個短基因簇，其中36 個基因簇同時包含了肺癌和大腸癌易感性基因。這些數(shù)據(jù)一方面說明癌癥易感性基因在人類、小鼠和大鼠中高度保守，證明了這些基因的穩(wěn)定性和強效性；另一方面揭示了肺癌和大腸癌易感性基因之間高度顯著的連鎖關(guān)系，可能代表相同或功能及物理位置高度相近的基因[10]。

綜上所述，癌癥的全基因組聯(lián)鎖研究革新性地擴展了我們所知的癌癥易感性基因和相關(guān)的分子作用機理與通路。利用動物模型作為補充，可以發(fā)現(xiàn)更多的易感性基因。我們和其他實驗室的證據(jù)均支持癌癥基因多元性的存在，未來可能產(chǎn)生單一器官和多器官相結(jié)合的全新的癌癥研究模式。