穩(wěn)定期Ⅱ、Ⅲ級慢性阻塞性肺疾病患者的氣道阻力對呼出氣流受限的影響分析

陳宇清， 王銘杰， 朱 東， 呂城堅， 陳 萍

（1.上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200030；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200040；3.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200080）

慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease,COPD）的最重要特征是不完全可逆的呼出氣流受限，且呈進(jìn)行性發(fā)展，導(dǎo)致呼氣末殘留在肺內(nèi)的氣體容積不斷增加（即過度充氣），殘氣量（residual volume,RV）增高；同時深吸氣量（inspiratory capacity,IC）逐漸降低，相應(yīng)出現(xiàn)呼吸困難、運(yùn)動耐力降低等癥狀[1]。持續(xù)的慢性氣道炎癥可引起小氣道狹窄及肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致呼氣相氣道趨于關(guān)閉。小氣道病變與黏液過度分泌也是COPD的典型特征。有研究發(fā)現(xiàn)，小氣道狹窄和喪失在COPD患者出現(xiàn)肺氣腫之前就已經(jīng)發(fā)生，且可能是其外周氣道阻力顯著增高的重要原因[2]。目前診斷COPD的嚴(yán)重程度都是以肺通氣功能測試中的某些參數(shù)作為參考，如通過觀察呼氣容積和流量的變化來評估氣流受限的嚴(yán)重程度，同時間接反映氣道阻力（airway resistance,Raw）的高低，但卻無法了解呼吸周期內(nèi)氣道阻力的構(gòu)成及其變化情況。Raw是指氣道內(nèi)單位流量所產(chǎn)生的壓力差，其是反映氣道阻塞程度的重要肺功能參數(shù)，通常用（氣道口腔壓-肺泡壓）/流量來計算。COPD患者隨著其慢性氣道炎癥的進(jìn)行性加重，Raw也隨之增高。本研究擬通過觀察穩(wěn)定期Ⅱ級和Ⅲ級COPD患者各項Raw參數(shù)的變化，明確其與氣流受限嚴(yán)重程度間的關(guān)系。

資料與方法

一、資料

收集2018年1月至9月本院呼吸內(nèi)科門診的102例穩(wěn)定期Ⅱ、Ⅲ級COPD患者，其診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,3]。所有COPD患者在接受肺功能測試前至少4周均處于臨床穩(wěn)定期，測試前8 h未應(yīng)用吸入型短效β2受體激動劑和抗膽堿能藥物。在吸入沙丁胺醇400 μg（商品名萬托林）20 min后，肺功能測試中第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second,FEV1）/用力肺活量（forced vital capacity,FVC）比＜70%，F(xiàn)EV1占預(yù)計值百分比（FEV1%）改善率＜12%(絕對值＜200 mL)。同時排除存在以下情況的患者：①支氣管哮喘；②過敏性肺泡炎；③合并支氣管腫瘤；④ 支氣管內(nèi)膜結(jié)核；⑤支氣管真菌感染；⑥未經(jīng)良好控制的心力衰竭和（或）導(dǎo)致血流動力學(xué)惡化的心律失常；⑦近1周曾患急性下呼吸道感染等，最終共有102例COPD患者被納入本研究。另選取本院同期的28名健康成年體檢者作為對照（對照組）。

二、方法與儀器

1．體重測量：受試者赤足測身高，輕服量稱體重，并計算體質(zhì)量指數(shù)。

2．肺功能檢測

（1）儀器：采用德國 Jaeger Masterscreen Body體容積描記儀系統(tǒng)，每天上午測試前標(biāo)準(zhǔn)化容積/流量，所測數(shù)據(jù)校正為體溫與大氣壓力、水蒸氣飽和狀態(tài)。

（2）測試方法：參考中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制訂的標(biāo)準(zhǔn)測試。受試者取端坐位，上鼻夾，含口器，頦略上揚(yáng)，頭部保持自然水平，用雙掌腹或手指并攏指腹按壓面頰部，避免頰部振動；避免過緊的胸帶、腰帶和衣服等。受試者至少測試3次，最佳二次間誤差＜5%，且保持流量-容積曲線無異常。容積-時間曲線描記提示呼氣相出現(xiàn)平臺，取其最佳值作為統(tǒng)計用數(shù)據(jù)[4]。

3．測試參數(shù)：常規(guī)肺功能測試參數(shù)包括肺容積、通氣功能、用力呼氣流量-容積曲線和最大通氣量等。Raw測試時，受試者先平靜呼吸≥4個周期，計算出功能殘氣位)；隨后采用淺快呼吸法，保持呼吸頻率≥60次/分，潮氣量約 500 mL，選取其中 4～5個重復(fù)性好的呼吸環(huán)，以0．5 L/s的流量作為檢測Raw的標(biāo)準(zhǔn)點(diǎn)，計算Raw各參數(shù)，包括總氣道阻力（total airway resistance,Rtot）、有效氣道阻力（effective resistance,Reff）、吸氣阻力（inspiratory resistance，Rinsp）和呼氣阻力（expiratory resistance，Rexp）[5-6]。

4．呼吸困難癥狀評估：采用改良英國醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸困難量表 （modified British medical research council dyspnea scale，mMRC）評估患者的呼吸困難癥狀[7]。

5．統(tǒng)計學(xué)處理：所有定量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用 t檢驗，以 P＜0．05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。等級分組資料采用秩和檢驗（Mann-Whitney U test）。 統(tǒng)計軟件使用 SPSS 19．0 軟件包（SPSS 19．0 for Windows,Chicago,USA）。

結(jié) 果

一、肺功能測定及一般情況

根據(jù)肺通氣功能測試結(jié)果，102例穩(wěn)定期COPD患者中臨床分級為Ⅱ級者有53例，Ⅲ級者有49例，3組受試者的一般情況見表1。

表1 健康對照組和穩(wěn)定期COPD組的一般情況

與健康對照組相比，COPD患者存在較嚴(yán)重的氣流受限，mMRC評分逐漸增高，F(xiàn)EV1/FVC和FEV1（%pred）顯著降低，且Ⅱ級組與Ⅲ級組間也存在明顯差異 （P＜0．01）。COPD患者的用力呼出50%肺活量時流量（FEF50%）也顯著減低，其中Ⅲ級組患者的 FEF50%僅為（16．37±4．27）%（P＜0．01）（見表 2）。

二、吸氣分?jǐn)?shù)與氣道阻力

1．吸氣分?jǐn)?shù) [IC/肺總量 （total lung capacity,TLC）]：53例Ⅱ級 COPD患者中僅有 1例的 IC/TLC≤25%（1．9%），而在Ⅲ級 COPD患者中卻有7例IC/TLC≤25% （14．3%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5．4153,P=0．02）。 2 組 COPD 患者的殘氣量與肺總量比（RV/TLC）均超過45%，其中Ⅲ級組患者的RV/TLC接近55%（見表2）。

2．Raw：健康對照組的 Rtot和 Reff均為 3 cmH2O/（L·s）左右，Rinsp和 Rexp也相近，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。 COPD 患者的 Raw則出現(xiàn)明顯增高，Rtot也明顯高于 Reff（P＜0．05）；且隨著氣流受限的加重，Rexp的增高幅度較Rinsp更加明顯。Rinsp和Rexp與肺通氣功能各參數(shù)的相關(guān)性較明顯，Reff則相對較弱。其中FEV1、PEF和FEF50與Rexp間的相關(guān)性最顯著，均超過 0．80（P＜0．001）（見表 3）。

表2 健康對照組和COPD組的肺通氣功能參數(shù)與氣道阻力參數(shù)比較

表2 健康對照組和COPD組的肺通氣功能參數(shù)與氣道阻力參數(shù)比較

與Ⅱ級 COPD 患者組相比，*：P＜0．05；FEF50%：用力呼出 50%肺活量時流量；PEF：呼氣峰流量；IC：深吸氣量；RV：殘氣量；TLC：肺總量

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表3 氣道阻力參數(shù)與肺功能各項參數(shù)的Spearman相關(guān)分析

討 論

一、COPD氣流受限與相關(guān)肺功能參數(shù)

目前，肺功能檢查是判斷COPD氣流受限的客觀指標(biāo)，其重復(fù)性較好，對COPD的診斷、嚴(yán)重程度的評價及預(yù)后等均有重要意義。進(jìn)行性加重的呼出氣流受限導(dǎo)致肺過度充氣，使得患者的RV和TLC均明顯增高，由于TLC的增加程度不及RV，故COPD患者的RV/TLC值隨著過度充氣的加重而不斷增高。本研究中，Ⅱ級、Ⅲ級COPD患者的RV/TLC 均顯著增高， 分別達(dá)到 （48．05±7．08）%和（53．67±7．17）%（P＜0．05）。 肺過度充氣還可使患者的吸氣肌處于較短的初長狀態(tài)，即位于初長-張力曲線的不利位置，中樞神經(jīng)對吸氣肌的刺激減弱，從而使吸氣肌力降低，呼吸效率下降，患者呼吸做功反而增加[8]。

IC是潮氣量與補(bǔ)吸氣量之和。IC不僅能反映肺過度充氣的嚴(yán)重程度，還用于評價COPD患者對支氣管舒張劑的治療效果[9]。Casanosa等[10]發(fā)現(xiàn)，IC/TLC≤25%的COPD患者其病死率顯著高于IC/TLC＞25%的患者，IC/TLC如同目前常用的部分指標(biāo)，如FEV1、BODE指數(shù)及6分鐘步行距離一樣，可作為一項預(yù)測COPD病死率的獨(dú)立危險因素。Albuquerque等[11]通過比較穩(wěn)定期COPD患者靜息狀態(tài)時的IC、IC/TLC值與運(yùn)動時的最大攝氧量（V’O2）后發(fā)現(xiàn)，患者的IC/TLC值越低，其運(yùn)動耐力就越差。本研究也發(fā)現(xiàn)，Ⅱ級、Ⅲ級COPD患者的IC和IC/TLC均呈進(jìn)行性降低，其中Ⅲ級COPD患者的 IC%低于預(yù)計值的 80%，IC/TLC僅為 （32．87±7．17）%，較正常對照組顯著降低。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，49例Ⅲ級COPD患者中有7例的IC/TLC≤25%(28．9%)， 而Ⅱ級 COPD 患者中僅有 1 例 (1．9%)的IC/TLC值≤25%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0．01），說明隨著氣流受限與肺過度充氣的逐漸加重，更多Ⅲ級COPD患者的呼吸困難癥狀趨于明顯。相關(guān)性分析顯示，IC及IC/TLC與Raw的各項參數(shù)均顯著相關(guān)，其中與Rtot、Rexp間的相關(guān)性最佳，而與Rinsp間的相關(guān)性較弱，提示IC、IC/TLC不僅可反映肺過度充氣的嚴(yán)重程度，同時也反映了COPD患者的氣流阻塞的嚴(yán)重程度。

二、氣道阻力的構(gòu)成及臨床意義

Raw是支氣管內(nèi)徑的函數(shù)，支氣管是一種半剛性的管道系統(tǒng)，能被部分?jǐn)U張或壓窄，并有自發(fā)性回縮的傾向，但能被周圍有彈性的肺組織牽扯而保持開放。正常呼吸時，這2種作用相反的力處于平衡狀態(tài)，當(dāng)呼吸狀態(tài)發(fā)生變化時，可引起相應(yīng)的氣管內(nèi)徑的輕度變化，因而引起呼吸阻力的變化。體積描記儀測定Raw多采用淺快呼吸法，受檢者采用快速淺表的呼吸方式，氣體被快速的吸入呼出，當(dāng)呼吸頻率達(dá)到 2．0～2．5 Hz時，溫度和濕度的影響可忽略不計。計算時是在呼氣與吸氣流速各為0．5 L/s的兩點(diǎn)間連一直線，通過直線與X軸的夾角計算Raw，所得的Raw為呼氣與吸氣的平均阻力值。但由于淺快呼吸方式本身不符合正常呼吸生理條件，測定過程中有部分受檢者不能很好地掌握要領(lǐng)，特別是當(dāng)短暫阻斷氣流時，易出現(xiàn)原有呼吸節(jié)奏被打亂或停止，導(dǎo)致測試失??；或呼吸節(jié)律不夠淺快、呼吸幅度不均勻，均可使流速、容量發(fā)生變化而影響Raw值[6]。田志宏等[12]應(yīng)用淺快呼吸和平靜呼吸2種方式測定部分穩(wěn)定期COPD患者的Raw，結(jié)果發(fā)現(xiàn)COPD 患者的 Raw為 （3．05±1．01） cmH2O/（L·s）；而健康對照組（平均年齡 47．8 歲）僅為（1．86±0．67） cmH2O/（L·s）。 Topalovic 等[13]對 157 例白種人（平均年齡為53歲）進(jìn)行Raw測定，其平均值則為2．45 cmH2O/（L·s）。 在本研究中， 入選的穩(wěn)定期COPD患者與健康對照者的平均年齡在60～65歲，均能較好地掌握測試要求，通過淺快呼吸法測定發(fā)現(xiàn)， 健康對照者的 Rtot和 Reff均在 3．0 mH2O/（L·s）左右，Rinsp有略低于Rexp的趨勢，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0．05）。 而在 COPD 患者中，Rtot明顯高于Reff， 同時 Rexp較 Rinsp呈現(xiàn)更高幅度的增加 （P＜0．05）。Reff是通過計算呼吸功和流量-容積曲線的面積得到的數(shù)值。其優(yōu)勢在于關(guān)注整個呼吸周期內(nèi)的呼吸功能狀態(tài) （包括呼吸氣流的可變性及流量-容積曲線中的線性區(qū)域偏差）。與Rtot相比，Reff更多反映了近端大氣道的阻力情況[6]。在本研究中，隨著COPD患者呼出氣流受限的加重，Rtot與Reff的差值也逐漸增大，也反映出外周氣道阻力成分增高是其主要原因。

早在1956年，DuBois等[14-15]提出2種測試氣道阻力的技術(shù)方法，分別是利用體積描計儀淺快呼吸法測定Raw和利用強(qiáng)迫振蕩技術(shù)測定呼吸系統(tǒng)阻力。正常情況下，Raw中小氣道阻力所占比重遠(yuǎn)低于大氣道，只有當(dāng)大小氣道均出現(xiàn)較明顯阻塞時，Raw才會增高。美國胸科學(xué)會及歐洲呼吸學(xué)會頒布的測試規(guī)范中也指出，Raw更常用于發(fā)現(xiàn)及評估氣道狹窄而非氣流阻塞，如胸腔外或胸腔內(nèi)大氣道堵塞，而不推薦用于檢測外周氣道病變[16]。然而，也有一些研究發(fā)現(xiàn)，通過體積描記儀測出的Raw并非僅反映近端大氣道病變。Mahut等[17]發(fā)現(xiàn)哮喘兒童的R0．5（呼吸流速在0．5L/s時的Raw）與FEF50%顯著相關(guān)，且相關(guān)性超過FEV1%。Bokov等[18]發(fā)現(xiàn)，在COPD患者中與Raw相關(guān)性最佳的是CT影像中第6級支氣管的內(nèi)徑截面積，而第6級支氣管并非是傳統(tǒng)意義上所指的近端中央氣道。在本研究中，Raw各項參數(shù)均與肺通氣功能各項參數(shù)顯著相關(guān)，其中Rexp與FEF50的相關(guān)性也與FEV1和PEF一樣均超過0．80，這與Mahut等[17]的觀察結(jié)果相一致。 表明Raw各項參數(shù)中尤其是Rexp不僅反映了中央氣道的黏性阻力性質(zhì)，同時可能更多反映了外周氣道的黏性阻滯力成分。

穩(wěn)定期Ⅱ級、Ⅲ級COPD患者已存在較嚴(yán)重的呼出氣流受限及呼吸肌功能受損，隨著氣流受限與肺過度充氣的逐步加重，COPD患者的肺通氣功能各項參數(shù)均表現(xiàn)為進(jìn)行性降低，肺過度充氣逐漸加重。Ⅲ級COPD患者中IC和IC/TLC明顯低于Ⅱ級COPD患者，同時更多患者出現(xiàn)IC/TLC≤25%，反映其呼吸困難癥狀呈逐漸加重趨勢。健康成年人的Rtot和Reff無差異，Rinsp和Rexp也無差異；但在COPD患者中Raw各參數(shù)均顯著增高，其中以Rexp增高更為明顯，Rtot與Reff也出現(xiàn)較顯著差異，Rexp與反映氣流受限的各項肺功能參數(shù)相關(guān)性最佳，表明隨著氣道慢性炎癥的加重，COPD患者呈現(xiàn)出以外周氣道阻力成分為主的呼氣阻力增高。通過監(jiān)測Raw各項參數(shù)有助于進(jìn)一步了解COPD患者氣流受限的嚴(yán)重程度，有利于評價支氣管舒張藥物的治療效應(yīng)，因而更有臨床價值。