PTEN與PTENP1在惡性腫瘤組織中表達(dá)及其相互作用的研究進(jìn)展

孟碧，王夢(mèng)潔，劉陽(yáng)晨

(蚌埠醫(yī)學(xué)院院附屬泰興市人民醫(yī)院，江蘇泰興225400)

研究顯示，長(zhǎng)鏈非編碼RNA(LncRNA)在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。LncRNA在基因調(diào)節(jié)、生物體生長(zhǎng)、細(xì)胞生物學(xué)行為方面發(fā)揮重要作用，并且很多LncRNA在腫瘤的形成過(guò)程和病理過(guò)程中起著復(fù)雜而關(guān)鍵的作用。假基因是LncRNA的一種，源于真基因，由于它們不能轉(zhuǎn)錄出有功能的完整蛋白，通常被認(rèn)為是無(wú)功能基因或基因片段。假基因可以通過(guò)與微小RNA(miRNA)結(jié)合，調(diào)節(jié)其真基因的表達(dá)。研究顯示，人類第十號(hào)染色體缺失與磷酸酶和張力蛋白同源基因(PTEN)在多種腫瘤中充當(dāng)抑癌基因。PTEN同源物假基因1(PTENP1)是PTEN的假基因，其3′UTR和PTEN上游的3′UTR高度同源。PTENP1位于人類染色體9q13.3，是與PTEN高度同源的一類LncRNA。這些高度保守的序列和PTEN的靶標(biāo)miRNA特異性結(jié)合，保護(hù)PTEN，防止PTEN下調(diào)。但具體腫瘤中PTEN和PTENP1的相互作用及作用機(jī)制仍未完全闡明，本文就目前的研究進(jìn)展作一綜述。

1 PTEN在惡性腫瘤組織中的表達(dá)及作用機(jī)制

1.1 PTEN在惡性腫瘤組織中的表達(dá) 50%的乳腺癌患者中存在PTEN基因突變、基因缺失或啟動(dòng)子的甲基化[1]。PTEN的突變率為5%，而雜和性缺失(LOH)率為30%～50%[2]。研究證實(shí)，PTEN可以下調(diào)磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)，阻滯細(xì)胞周期在G1期，影響細(xì)胞生長(zhǎng)[3]。但是也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌局部進(jìn)展期PTEN的高表達(dá)提示預(yù)后較差，且在p53野生型乳腺癌中PTEN對(duì)預(yù)后的提示作用更顯著，因此需進(jìn)一步評(píng)估p53野生型中PTEN高表達(dá)患者的治療效果[4]。在卵巢腫瘤中，內(nèi)膜樣腫瘤的LOH率為43%，漿液性腫瘤的LOH率為28%[5]。PTEN突變是子宮內(nèi)膜癌最常見的基因異常之一。

肝癌組織中PTEN mRNA和蛋白表達(dá)均降低，這可能是通過(guò)PAKT-NF-KSB通路抑制細(xì)胞生長(zhǎng)而產(chǎn)生的。PTEN表達(dá)使得局灶黏附激酶(FAK)的磷酸化水平降低，這在肝癌細(xì)胞系SMMC-7721、HepG2中得到證實(shí)[6]。

肺癌組織標(biāo)本中，在早期腫瘤(Ⅰ、Ⅱ期)中PTEN的缺失更常見。PTEN可以編碼脂質(zhì)磷酸酶，能夠負(fù)調(diào)節(jié)PI3K/絲-蘇氨酸激酶(AKT)通路[7]，而PI3K-AKT-mTOR通路在促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)方面發(fā)揮重要作用。因此，PTEN可通過(guò)此通路發(fā)揮抑癌作用。

在前列腺癌中，PTEN在轉(zhuǎn)錄水平失活，這可能是由CpG島的甲基化引起。在腎細(xì)胞癌中，LOH率為30%～50%[8]。在腦膠質(zhì)瘤組織中也測(cè)得PTEN的缺失和突變。PTEN的表達(dá)越高，組織學(xué)分級(jí)越低[9]。研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)攜帶PTEN雜合性突變者腫瘤發(fā)生率增加，因?yàn)镻TEN的降低容易促進(jìn)腫瘤發(fā)生，PTEN的突變可促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[10]。因此，通過(guò)檢測(cè)腫瘤組織中PTEN的LOH率可以初步判斷個(gè)體的腫瘤易感性。

1.2 PTEN在惡性腫瘤中的作用機(jī)制 在不同腫瘤中，PTEN通過(guò)不同的機(jī)制發(fā)揮作用，主要包括以下幾種途徑：①PTEN/PI3K/AKT通路。PI3K/AKT對(duì)細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移、細(xì)胞周期、血管形成起調(diào)節(jié)作用。PTEN的去磷酸化作用還原磷脂酰肌醇-3磷酸(PIP3)，從而抑制該通路[11]，進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)生。此通路的下游基因有多個(gè)，包括泛素連接酶Nedd4、MMP-9等。②PTEN/FAK/P130CAS通路。PTEN去磷酸化FAK,下調(diào)P130CAS，從而削弱細(xì)胞的黏附能力[12]，削弱腫瘤的侵襲作用。③PTEN/SHC/Gab通路。PTEN去磷酸化SH2包含蛋白(SHC)，減少Grb相關(guān)結(jié)合蛋白(Gab)與SHC結(jié)合，影響ERK信號(hào)通路[13]，從而抑制細(xì)胞內(nèi)最重要的激酶鏈系統(tǒng)MAP激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(MAPK)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。④PTEN/FRAP/mTOR通路。其中哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶細(xì)胞分子(mTOR)與細(xì)胞周期蛋白有關(guān)，PTEN抑制此通路，影響核因子κB(NF-κB)/抑制因子κB(I-κB)從而產(chǎn)生抑癌作用[14]。

2 PTENP1在惡性腫瘤組織中的表達(dá)

研究發(fā)現(xiàn)，PTENP1在大多數(shù)乳腺癌組織中表達(dá)。在子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜增生組織中，PTENP1的甲基化水平增高[15]。

在胃癌組織中，PTENP1明顯下調(diào)，而PTENP1的多態(tài)單核苷酸rs7853346可能預(yù)測(cè)胃癌的易感性[16]。胃癌組織中，PTENP1充當(dāng)著內(nèi)源競(jìng)爭(zhēng)性RNA的作用。胃癌患者血液中PTENP1的表達(dá)可以作為早期診斷的指標(biāo)[17]。PTENP1在肝癌的自噬作用中也具有重要作用[18]。

在頭頸部腫瘤組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，PTENP1表達(dá)下降，而PTENP1低表達(dá)與患者較差的預(yù)后有關(guān)。鼻咽癌基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)，PTENP1 mRNA表達(dá)水平降低[19]。

在腎透明細(xì)胞癌組織中，PTENP1由于甲基化的作用而下調(diào)。PTENP1在正常胸腺上皮、胸腺瘤、胸腺惡性腫瘤組織中的表達(dá)無(wú)明顯差別[20]。PTENP1在黑色素瘤組織中的LOH率是20.9%，在細(xì)胞系中的LOH率是14.3%，表明PTENP1的缺失是有選擇性的。

3 PTENP1與PTEN在惡性腫瘤中的相互作用

胃癌患者中PTENP1通過(guò)吸附miR-p6b、miR-93調(diào)節(jié)PTEN水平[21]。PTENP1表達(dá)越低，相應(yīng)的腫瘤體積越大，進(jìn)展越快。PTENP1在胃癌細(xì)胞系中的降低和DNA的過(guò)甲基化相關(guān)，可對(duì)PTEN蛋白的表達(dá)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用[22]。食管癌中，PTENP1在ESCC組織中比癌旁組織低，PTENP1起著抑癌基因的作用。在ESCC細(xì)胞系TE1和ECA109中過(guò)表達(dá)PTENP1，可抑制細(xì)胞增殖，改變SOCS6-P-STAT3通路。PTENP1也可通過(guò)3′UTR吸附miR-17-5P，防止其結(jié)合SOCS6。PTENP1與食管癌患者的臨床病理特征如臨床分期、組織學(xué)分期、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、總生存率有關(guān)[23]。

研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌中miR-19b、miR-20a對(duì)PTEN和PTENP1的轉(zhuǎn)錄有抑制作用，使PTEN蛋白的表達(dá)下降。而過(guò)表達(dá)PTEN的3′UTR能促進(jìn)PTENP1 mRNA表達(dá)，限制腫瘤生長(zhǎng)[24]。在肝癌細(xì)胞系中，升高PTENP1和PTEN水平可抑制PI3K/AKT通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移，減少自噬和凋亡[25]。子宮內(nèi)膜癌PTENP1甲基化可能抑制PTEN的翻譯，在腫瘤的生成中具有重要作用[15]?？谇击[癌中，PTENP1可以保護(hù)PTEN，防止PTEN與miR-21結(jié)合，通過(guò)AKT通路阻滯細(xì)胞周期，并抑制細(xì)胞增殖[26]。

研究發(fā)現(xiàn)，在ER陽(yáng)性乳腺癌中，PTENP1的上調(diào)降低了PTEN的轉(zhuǎn)錄并可促進(jìn)腫瘤進(jìn)展；在ER陰性乳腺癌中，PTENP1的上調(diào)增加了PTEN的表達(dá)并抑制腫瘤進(jìn)展[27]。具體來(lái)說(shuō)，在乳腺癌中，PTENP1通過(guò)影響PTEN，從而影響AKT/mTOR信號(hào)通路以調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)。PTENP1可通過(guò)與miR-19b相互作用，促進(jìn)PTEN的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)p53表達(dá)，抑制P-AKT表達(dá)。PTENP1也可通過(guò)AKT和MAPK通路抑制細(xì)胞增殖。miR-19b在多種人類腫瘤中異常表達(dá)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中充當(dāng)癌基因。miR-19b可以直接作用于PTEN并調(diào)節(jié)PTEN的表達(dá)。生物信息學(xué)顯示，miR-19b在PTENP1和PTEN的3′UTR有共同的結(jié)合位點(diǎn)，miR-19b可以與PTENP1序列特異性結(jié)合，與PTEN mRNA的3′UTR互補(bǔ)，在PTENP1調(diào)節(jié)PTEN的過(guò)程中發(fā)揮作用。miR-19b由于PTENP1上調(diào)而降低，PTENP1作為內(nèi)源競(jìng)爭(zhēng)RNA可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-19b，解除miR-19b對(duì)PTEN的抑制作用。

也有學(xué)者持不同意見。在子宮內(nèi)膜癌中，PTENP1陽(yáng)性的腫瘤患者其中位PTEN水平比PTENP1陰性者高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且PTENP1表達(dá)水平與腫瘤分期、疾病復(fù)發(fā)、腫瘤進(jìn)展無(wú)關(guān)。PTENP1轉(zhuǎn)錄豐度比PTEN低，無(wú)論在細(xì)胞系還是正常子宮內(nèi)膜組織，兩者的表達(dá)水平均呈正相關(guān)。

4 展望

目前在多種腫瘤中已經(jīng)驗(yàn)證了PTEN的抑癌作用，PTEN被認(rèn)為是最有潛力的抑癌基因。隨著基因芯片技術(shù)的普及，對(duì)假基因的研究越來(lái)越深入。PTENP1作為PTEN的假基因，在腫瘤形成中的作用漸漸引起人們更多的關(guān)注。對(duì)腫瘤中PTENP1的表達(dá)差異進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，PTENP1可發(fā)揮內(nèi)源競(jìng)爭(zhēng)性RNA的作用調(diào)節(jié)PTEN的表達(dá)，并且能夠通過(guò)多種不同的信號(hào)通路，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后方面起重要作用。但是此作用機(jī)制仍然存在爭(zhēng)議，仍需進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。未來(lái)假基因可能是研究腫瘤發(fā)生發(fā)展和靶向治療的新方向，PTENP1作為經(jīng)典抑癌基因PTEN的假基因，對(duì)腫瘤的靶向治療將產(chǎn)生巨大的推動(dòng)作用。