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    醋酸阿比特龍合成工藝改進(jìn)

    2019-09-05 06:27:52褚定軍謝曉強(qiáng)
    浙江化工 2019年8期
    關(guān)鍵詞:吡啶基套用偶聯(lián)

    褚定軍,張 毅,謝曉強(qiáng)

    (奧銳特藥業(yè)股份有限公司,浙江 臺(tái)州 317200)

    0 引言

    醋酸阿比特龍,化學(xué)名為 (3β)-乙酰氧基-17-(3-吡啶基) 雄甾-5,16-二烯, 是甾體類CYP17選擇性抑制劑,可以抑制CYP17酶活性阻止睪丸、腎上腺和腫瘤中的睪酮合成,從而達(dá)到治療前列腺腫瘤的目的[1-4]。該藥物商品名為Zytiga,由美國強(qiáng)生公司研發(fā),于2011年4月28日獲得美國FDA上市批準(zhǔn),用于和潑尼松或潑尼松龍聯(lián)合治療雄激素去勢(shì)療法和多西他賽化療無效患者的去勢(shì)抵抗性轉(zhuǎn)移性前列腺癌(mCRPC),之后又于2012年12月10日批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥人群,用于去勢(shì)抵抗性晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療[5]。

    目前制備醋酸阿比特龍的方法主要有兩條路線:(1)以去氫表雄酮醋酸酯為原料[6],在 2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶的催化下,與三氟甲磺酸酐反應(yīng)得到3β-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯-17-三氟甲磺酸酯,后者在 PdCl(PPh3)4催化下與二乙基(3-吡啶基)硼烷發(fā)生suzuki偶聯(lián),兩步反應(yīng)即可制得醋酸阿比特龍,總收率為48.7%。該步驟路線短,但是需使用昂貴且難以回收的PdCl(PPh3)4, 且第一步反應(yīng)易生成雄甾-3,5,16-三烯-17-三氟甲磺酸酯,經(jīng)后續(xù)反應(yīng)生成難以去除的雜質(zhì)Anhydro abiraterone,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。(2)以去氫表雄酮(DHEA,1)為原料[7-8],在硫酸肼催化下與水合肼縮合成去氫表雄酮-17-腙(2),經(jīng)四甲基胍催化與碘反應(yīng)生成17-碘代-雄甾-5,16-二烯-3,1 醇(3),經(jīng) PdCl2(PPh3)2催化與二乙基(3-吡啶基)硼烷偶聯(lián)制得阿比特龍,最后3位乙?;玫酱姿岚⒈忍佚垼?),共四步反應(yīng),總收率為41.5%。該路線適用于工業(yè)化生產(chǎn),但是反應(yīng)需使用昂貴的可溶性PdCl2(PPh3)2催化劑,回收困難、生產(chǎn)成本高,而且可溶性鈀鹽易溶于反應(yīng)體系,容易造成原料藥中重金屬鈀殘留超標(biāo)。

    考慮到上述文獻(xiàn)路線的缺點(diǎn),我們嘗試使用價(jià)廉且易回收套用的Pd/C替換PdCl2(PPh3)2進(jìn)行Suzuki偶聯(lián),我們先采用第二條路線進(jìn)行嘗試,發(fā)現(xiàn)Pd/C確實(shí)可以催化該反應(yīng),但是反應(yīng)體系中的阿比特龍不溶于有機(jī)溶劑,與鈀碳混在一起,無法實(shí)現(xiàn)鈀碳的回收套用。因此我們對(duì)工藝路線也進(jìn)行了改進(jìn),以去氫表雄酮(1)為原料,先與水合肼縮合成腙(2),再碘化生成烯基碘化物(3),然后對(duì)3-羥基進(jìn)行乙?;玫街虚g體(4),最后在鈀碳催化下與二乙基(3-吡啶基)硼烷進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)制得醋酸阿比特龍(5),總收率達(dá)到46.1%。

    我們進(jìn)一步考察了鈀碳催化劑在該步Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中的回收套用,發(fā)現(xiàn)在氮?dú)獗Wo(hù)下,進(jìn)行上述Suzuki偶聯(lián),鈀碳可持續(xù)套用五次,反應(yīng)收率僅有略微下降,分別為61.1%、59.6%、57.9%、56.7%、55.2%。

    1 實(shí)驗(yàn)

    1.1 主要儀器和試劑

    Bruker Model AvanceⅢ500 MHz型核磁共振儀 (CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Buchi數(shù)字熔點(diǎn)儀 (溫度未矯正);Q-Tof micro液質(zhì)聯(lián)用儀;薄層色譜使用薄層硅膠板。

    去氫表雄酮購自湖北竹溪人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,鈀碳催化劑購自浙江省冶金研究院有限公司,其他試劑均為試劑級(jí),購自阿拉丁試劑有限公司。

    1.2 化合物的合成

    (1)去氫表雄酮 17-腙(2)的合成

    在氮?dú)獗Wo(hù)下,向干燥反應(yīng)瓶中依次投入去氫表雄酮(60 g,0.21 mol)、乙醇 300 mL、硫酸肼(0.1 g,0.76 mmol)攪拌均勻,室溫下滴加 80%水合肼 50 mL(1.25 mol),滴畢,保溫反應(yīng) 24 h,TLC監(jiān)控反應(yīng)。待原料消失后,緩慢滴入1500 mL水終止反應(yīng),過程中析出大量固體,繼續(xù)攪拌2 h后抽濾,固體用少量水洗滌至中性,減壓干燥得到白色固體 59.8g, 收率 95.0%。 ESI-MS(m/z):325[M+Na]+;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):5.30~5.28 (m, 3H),4.59 (d,J=1.0 Hz, 1H),3.27~3.33 (m,1H),0.96 (s,3H),0.76 (s,3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ(ppm):161.3,141.4,120.2,70.0,53.7,50.1,43.0,42.2,36.9,36.2,34.3,31.4,30.9,30.8,24.2,23.1,20.3,19.1,16.9。

    (2)17-碘代-雄甾-5,16-二烯-3β-醇 (3)的合成

    在氮?dú)獗Wo(hù)下,向干燥反應(yīng)瓶中依次加入I2(86 g,0.34 mol)、THF 750 mL,攪拌溶清,在冰鹽浴下 (-10℃以下)緩慢滴加1,1,3,3-四甲基胍(92 g,0.80 mol)后備用。 中間體 2(50 g,0.17 mol)與750 mL THF混合在另一反應(yīng)瓶中,攪拌溶清后降溫至-10℃,滴加上述配置的I2-THF溶液,約2 h滴畢。TLC顯示反應(yīng)結(jié)束,減壓濃縮溶劑至干,加入乙酸乙酯500 mL和2 mol/L鹽酸500 mL,分出乙酸乙酯層,依次用飽和食鹽水、純水洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮溶劑至干,殘留物中加入無水乙醇200 mL,升溫至回流溶清,緩慢滴加800 mL水,降至室溫,繼續(xù)攪拌析晶3 h后抽濾,固體用水多次洗滌,減壓干燥得到白色固體55.5 g,收率 84.2%。ESI-MS(m/z):381[M-OH]+;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm):6.17 (d,J=1.0 Hz, 1H), 5.28 (d,J=4.0 Hz,1H),4.60 (d,J=3.5 Hz , 1H),3.31~3.23(m,1H),0.97(s, 3H),0.69(s,3H);13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ(ppm):141.6,137.5,120.0,112.5,69.9,54.5,49.9,49.4,42.2,36.8,36.3,35.8,33.4,31.4,30.6,30.5,20.3,19.0,14.9。

    (3)17-碘代-雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯(4)的合成

    在干燥反應(yīng)瓶中依次投入中間體(3)(50.0 g,0.13mol)、二氯甲烷 500mL、DMAP (1.0g,8.2mmol)、三乙胺(25.0 g,0.25 mol),室溫下緩慢滴入乙醋酐(25 g,0.25 mol),滴畢,繼續(xù)反應(yīng) 2.5 h,在此過程中體系逐漸溶清,TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全。加水300 mL,分層,有機(jī)層用水洗洗滌,合并有機(jī)層后減壓濃縮至干,殘留物中加入150 mL乙醇,重結(jié)晶得到白色固體52.2 g,收率94.4%。

    ESI-MS(m/z):380[M-AcOH]-;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ(ppm):6.14 (s,1H),5.39 (d,J=4.5 Hz,1H),4.64~4.57 (m, 1H),2.04 (s, 3H),1.06 (s,3H),0.75 (s,3H);13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ(ppm):170.6,149.1,137.5,122.1,112.6,73.8,54.7,50.4,49.9,38.1,36.9,36.8,36.1,33.7,31.2,31.0,27.7,21.4,20.7,19.2,15.1。

    (4)醋酸阿比特龍(5)的合成

    向干燥反應(yīng)瓶中加入乙醇500 mL,攪拌下依次加入中間體 4(50 g,0.11 mol),磷酸鉀(24 g,0.11 mol)和二乙基(3-吡啶基)硼烷(20.2 g,0.14 mol),攪拌均勻后加入 10%鈀碳(2.0 g,50%水分),反應(yīng)體系抽真空通氮3次,然后升溫至回流約4 h,TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全;冰浴冷卻反應(yīng)液至0℃,加入100 mL水,攪拌15 min后抽濾回收鈀碳,濾液經(jīng)減壓蒸餾除去大部分乙醇,加入400 mL二氯甲烷和400 mL水,攪拌分出有機(jī)層,用冰水洗滌后經(jīng)無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮溶劑至干,殘留物中加入丙酮150 mL進(jìn)行重結(jié)晶,抽濾,減壓干燥得到白色固體34.4 g,收率61.1%。

    m.p.:144.8 ℃~146.3 ℃(文獻(xiàn) 9,mp:144 ℃~146 ℃);ESI-MS (m/z):414 [M+Na]+;1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ(ppm):8.61 (d, J=2.0 Hz ,1H),8.45 (q,1H),7.64~7.61 (m,1H),7.21 (q,1H),5.98 (q,1H),5.41 (d, 1H),4.64~4.56 (m,1H),2.02 (s,3H),1.07 (s,3H),1.03 (s,3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ(ppm):170.6,151.8,148.1,148.0,140.1,133.0,133.8,129.3,123.1,122.4,74.0,57.6,50.4,47.4,36.9,38.2,37.0,35.3,31.9,31.6,30.5,27.8,21.5,20.9,19.4,16.7。

    2 結(jié)論

    現(xiàn)有醋酸阿比特龍合成工藝中需使用昂貴可溶性鈀催化劑,不僅增加生產(chǎn)成本,而且易導(dǎo)致鈀含量超標(biāo),針對(duì)上述缺點(diǎn),本工藝在Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中采用鈀碳代替可溶性鈀催化劑,順利制得醋酸阿比特龍,并且通過優(yōu)化反應(yīng)步驟,實(shí)現(xiàn)了鈀碳催化劑的回收套用。上述合成工藝不僅收率高(總收率46.1%),顯著降低生產(chǎn)成本,并減少醋酸阿比特龍?jiān)纤幹械拟Z殘留,提高了原料藥的品質(zhì)。

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