醋酸阿比特龍合成工藝改進(jìn)

褚定軍，張 毅，謝曉強(qiáng)

（奧銳特藥業(yè)股份有限公司，浙江 臺(tái)州 317200）

0 引言

醋酸阿比特龍，化學(xué)名為 （3β）-乙酰氧基-17-（3-吡啶基） 雄甾-5，16-二烯， 是甾體類CYP17選擇性抑制劑，可以抑制CYP17酶活性阻止睪丸、腎上腺和腫瘤中的睪酮合成，從而達(dá)到治療前列腺腫瘤的目的[1-4]。該藥物商品名為Zytiga，由美國強(qiáng)生公司研發(fā)，于2011年4月28日獲得美國FDA上市批準(zhǔn)，用于和潑尼松或潑尼松龍聯(lián)合治療雄激素去勢(shì)療法和多西他賽化療無效患者的去勢(shì)抵抗性轉(zhuǎn)移性前列腺癌（mCRPC），之后又于2012年12月10日批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥人群，用于去勢(shì)抵抗性晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療[5]。

目前制備醋酸阿比特龍的方法主要有兩條路線：（1）以去氫表雄酮醋酸酯為原料[6]，在 2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶的催化下，與三氟甲磺酸酐反應(yīng)得到3β-乙酰氧基雄甾-5，16-二烯-17-三氟甲磺酸酯，后者在 PdCl（PPh3）4催化下與二乙基（3-吡啶基）硼烷發(fā)生suzuki偶聯(lián)，兩步反應(yīng)即可制得醋酸阿比特龍，總收率為48.7%。該步驟路線短，但是需使用昂貴且難以回收的PdCl（PPh3）4， 且第一步反應(yīng)易生成雄甾-3，5，16-三烯-17-三氟甲磺酸酯，經(jīng)后續(xù)反應(yīng)生成難以去除的雜質(zhì)Anhydro abiraterone，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。（2）以去氫表雄酮（DHEA，1）為原料[7-8]，在硫酸肼催化下與水合肼縮合成去氫表雄酮-17-腙（2），經(jīng)四甲基胍催化與碘反應(yīng)生成17-碘代-雄甾-5，16-二烯-3，1 醇（3），經(jīng) PdCl2（PPh3）2催化與二乙基（3-吡啶基）硼烷偶聯(lián)制得阿比特龍，最后3位乙?；玫酱姿岚⒈忍佚垼?），共四步反應(yīng)，總收率為41.5%。該路線適用于工業(yè)化生產(chǎn)，但是反應(yīng)需使用昂貴的可溶性PdCl2（PPh3）2催化劑，回收困難、生產(chǎn)成本高，而且可溶性鈀鹽易溶于反應(yīng)體系，容易造成原料藥中重金屬鈀殘留超標(biāo)。

考慮到上述文獻(xiàn)路線的缺點(diǎn)，我們嘗試使用價(jià)廉且易回收套用的Pd/C替換PdCl2（PPh3）2進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)，我們先采用第二條路線進(jìn)行嘗試，發(fā)現(xiàn)Pd/C確實(shí)可以催化該反應(yīng)，但是反應(yīng)體系中的阿比特龍不溶于有機(jī)溶劑，與鈀碳混在一起，無法實(shí)現(xiàn)鈀碳的回收套用。因此我們對(duì)工藝路線也進(jìn)行了改進(jìn)，以去氫表雄酮（1）為原料，先與水合肼縮合成腙（2），再碘化生成烯基碘化物（3），然后對(duì)3-羥基進(jìn)行乙?；玫街虚g體（4），最后在鈀碳催化下與二乙基（3-吡啶基）硼烷進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)制得醋酸阿比特龍（5），總收率達(dá)到46.1%。

我們進(jìn)一步考察了鈀碳催化劑在該步Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中的回收套用，發(fā)現(xiàn)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，進(jìn)行上述Suzuki偶聯(lián)，鈀碳可持續(xù)套用五次，反應(yīng)收率僅有略微下降，分別為61.1%、59.6%、57.9%、56.7%、55.2%。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 主要儀器和試劑

Bruker Model AvanceⅢ500 MHz型核磁共振儀 （CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）；Buchi數(shù)字熔點(diǎn)儀 （溫度未矯正）；Q-Tof micro液質(zhì)聯(lián)用儀；薄層色譜使用薄層硅膠板。

去氫表雄酮購自湖北竹溪人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，鈀碳催化劑購自浙江省冶金研究院有限公司，其他試劑均為試劑級(jí)，購自阿拉丁試劑有限公司。

1.2 化合物的合成

（1）去氫表雄酮 17-腙（2）的合成

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向干燥反應(yīng)瓶中依次投入去氫表雄酮（60 g，0.21 mol）、乙醇 300 mL、硫酸肼（0.1 g，0.76 mmol）攪拌均勻，室溫下滴加 80%水合肼 50 mL（1.25 mol），滴畢，保溫反應(yīng) 24 h，TLC監(jiān)控反應(yīng)。待原料消失后，緩慢滴入1500 mL水終止反應(yīng)，過程中析出大量固體，繼續(xù)攪拌2 h后抽濾，固體用少量水洗滌至中性，減壓干燥得到白色固體 59.8g， 收率 95.0%。 ESI-MS（m/z）：325[M+Na]+；1H NMR （500 MHz， DMSO-d6） δ（ppm）：5.30~5.28 （m， 3H），4.59 （d，J=1.0 Hz， 1H），3.27~3.33 （m，1H），0.96 （s，3H），0.76 （s，3H）；13C NMR （125 MHz， CDCl3） δ（ppm）:161.3，141.4，120.2，70.0，53.7，50.1，43.0，42.2，36.9，36.2，34.3，31.4，30.9，30.8，24.2，23.1，20.3，19.1，16.9。

（2）17-碘代-雄甾-5，16-二烯-3β-醇 （3）的合成

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向干燥反應(yīng)瓶中依次加入I2（86 g，0.34 mol）、THF 750 mL，攪拌溶清，在冰鹽浴下 （-10℃以下）緩慢滴加1，1，3，3-四甲基胍（92 g，0.80 mol）后備用。 中間體 2（50 g，0.17 mol）與750 mL THF混合在另一反應(yīng)瓶中，攪拌溶清后降溫至-10℃，滴加上述配置的I2-THF溶液，約2 h滴畢。TLC顯示反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮溶劑至干，加入乙酸乙酯500 mL和2 mol/L鹽酸500 mL，分出乙酸乙酯層，依次用飽和食鹽水、純水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑至干，殘留物中加入無水乙醇200 mL，升溫至回流溶清，緩慢滴加800 mL水，降至室溫，繼續(xù)攪拌析晶3 h后抽濾，固體用水多次洗滌，減壓干燥得到白色固體55.5 g，收率 84.2%。ESI-MS（m/z）：381[M-OH]+；1H NMR （500 MHz， CDCl3） δ（ppm）:6.17 （d，J=1.0 Hz， 1H）， 5.28 （d，J=4.0 Hz，1H），4.60 （d，J=3.5 Hz ， 1H），3.31~3.23（m，1H），0.97（s， 3H），0.69（s，3H）；13C NMR （125 MHz，CDCl3） δ（ppm）：141.6，137.5，120.0，112.5，69.9，54.5，49.9，49.4，42.2，36.8，36.3，35.8，33.4，31.4，30.6，30.5，20.3，19.0，14.9。

（3）17-碘代-雄甾-5，16-二烯-3β-醋酸酯（4）的合成

在干燥反應(yīng)瓶中依次投入中間體（3）（50.0 g，0.13mol）、二氯甲烷 500mL、DMAP （1.0g，8.2mmol）、三乙胺（25.0 g，0.25 mol），室溫下緩慢滴入乙醋酐（25 g，0.25 mol），滴畢，繼續(xù)反應(yīng) 2.5 h，在此過程中體系逐漸溶清，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全。加水300 mL，分層，有機(jī)層用水洗洗滌，合并有機(jī)層后減壓濃縮至干，殘留物中加入150 mL乙醇，重結(jié)晶得到白色固體52.2 g，收率94.4%。

ESI-MS（m/z）：380[M-AcOH]-；1H NMR （500 MHz，CDCl3） δ（ppm）:6.14 （s，1H），5.39 （d，J=4.5 Hz，1H），4.64~4.57 （m， 1H），2.04 （s， 3H），1.06 （s，3H），0.75 （s，3H）；13C NMR （125 MHz，CDCl3） δ（ppm）:170.6，149.1，137.5，122.1，112.6，73.8，54.7，50.4，49.9，38.1，36.9，36.8，36.1，33.7，31.2，31.0，27.7，21.4，20.7，19.2，15.1。

（4）醋酸阿比特龍（5）的合成

向干燥反應(yīng)瓶中加入乙醇500 mL，攪拌下依次加入中間體 4（50 g，0.11 mol），磷酸鉀（24 g，0.11 mol）和二乙基（3-吡啶基）硼烷（20.2 g，0.14 mol），攪拌均勻后加入 10%鈀碳（2.0 g，50%水分），反應(yīng)體系抽真空通氮3次，然后升溫至回流約4 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全；冰浴冷卻反應(yīng)液至0℃，加入100 mL水，攪拌15 min后抽濾回收鈀碳，濾液經(jīng)減壓蒸餾除去大部分乙醇，加入400 mL二氯甲烷和400 mL水，攪拌分出有機(jī)層，用冰水洗滌后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑至干，殘留物中加入丙酮150 mL進(jìn)行重結(jié)晶，抽濾，減壓干燥得到白色固體34.4 g，收率61.1%。

m.p.：144.8 ℃~146.3 ℃（文獻(xiàn) 9，mp:144 ℃~146 ℃）；ESI-MS （m/z）：414 [M+Na]+；1H NMR（500 MHz， CDCl3） δ（ppm）:8.61 （d， J=2.0 Hz ，1H），8.45 （q，1H），7.64~7.61 （m，1H），7.21 （q，1H），5.98 （q，1H），5.41 （d， 1H），4.64~4.56 （m，1H），2.02 （s，3H），1.07 （s，3H），1.03 （s，3H）；13C NMR （125 MHz， CDCl3） δ（ppm）：170.6，151.8，148.1，148.0，140.1，133.0，133.8，129.3，123.1，122.4，74.0，57.6，50.4，47.4，36.9，38.2，37.0，35.3，31.9，31.6，30.5，27.8，21.5，20.9，19.4，16.7。

2 結(jié)論

現(xiàn)有醋酸阿比特龍合成工藝中需使用昂貴可溶性鈀催化劑，不僅增加生產(chǎn)成本，而且易導(dǎo)致鈀含量超標(biāo)，針對(duì)上述缺點(diǎn)，本工藝在Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中采用鈀碳代替可溶性鈀催化劑，順利制得醋酸阿比特龍，并且通過優(yōu)化反應(yīng)步驟，實(shí)現(xiàn)了鈀碳催化劑的回收套用。上述合成工藝不僅收率高（總收率46.1%），顯著降低生產(chǎn)成本，并減少醋酸阿比特龍?jiān)纤幹械拟Z殘留，提高了原料藥的品質(zhì)。