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□ 張靜怡

楊仕隆

從原核藍(lán)藻類開始，歷經(jīng)漫長的歲月，生命完成了從無到有、從單一到多樣、從簡單到復(fù)雜、從低級到高級的演化過程。不同形式的生命演繹出不同的生存策略，或以速度制勝，或借偽裝隱藏，甚至進(jìn)化出了天然毒液。豐富多樣的生存策略究竟依賴著怎樣的物質(zhì)基礎(chǔ)和分子機(jī)制呢？神奇的生命科學(xué)吸引著眾多學(xué)者前來探秘。

“毒液可以說是動物實(shí)施捕食與防御策略的典型‘生化武器系統(tǒng)’，是研究動物生存策略，尤其是生物性適應(yīng)的理想模型?！敝袊茖W(xué)院昆明動物研究所（以下簡稱“昆明動物所”）研究員楊仕隆介紹說。對于生物性適應(yīng)的研究，楊仕隆另辟蹊徑，利用具有創(chuàng)新性的研究平臺和手段，通過對動物毒液的深入研究，實(shí)現(xiàn)了從分子細(xì)胞水平理解動物生存策略的分子生態(tài)學(xué)機(jī)制，并發(fā)掘了其毒液中大量的生物活性成分，為相關(guān)藥物的開發(fā)提供了理論依據(jù)。

破解“上帝的藥方”

在數(shù)十億年的進(jìn)化過程中，有毒動物為了捕食、防御和競爭等，逐漸分泌出可以作用于獵物或捕食者機(jī)體的各種活性特異的多肽，即動物多肽毒素。這些毒素分子具有高活性、高專一性，很多都可作為藥物先導(dǎo)活性分子進(jìn)行開發(fā)，因此也被稱為“上帝的藥方”。

譬如蜈蚣毒液，這種由其頭部顎肢分泌的黃色黏稠液包含極其復(fù)雜的化學(xué)混合物，可分為蛋白質(zhì)類和非蛋白質(zhì)類，同時這些毒素的結(jié)構(gòu)和功能在物種演化過程中也不斷地進(jìn)化。楊仕隆詳細(xì)地解釋道：“為了行使各種各樣的生命活動，毒素在進(jìn)化過程中產(chǎn)生了具有高度多樣性的結(jié)構(gòu)，從而形成了一個天然的先導(dǎo)分子寶庫。”其中，動物毒液含有的大量多肽類物質(zhì)能夠作用于獵物的神經(jīng)、呼吸、循環(huán)等重要生理系統(tǒng)，它們在有毒動物捕食和防御過程中都發(fā)揮了重要作用。面對數(shù)量極其龐大的毒素，如何正確認(rèn)識并利用它們就成為擺在諸位學(xué)者面前的一道難題。

功到自然成，經(jīng)過無數(shù)次的科學(xué)實(shí)驗(yàn)，在一次次細(xì)致地比對中，楊仕隆及其領(lǐng)導(dǎo)的研究小組識別出蜈蚣等有毒動物毒液成分中以SsTx、RhTx、Ssm6a為代表的16個新型毒素家族，并揭示了這些分子的作用機(jī)制及其在有毒動物實(shí)施防御、捕食等策略過程中起到的重要作用。其以第二完成人身份參與的“有毒動物防御與捕食的分子策略”項(xiàng)目榮獲2018年度云南省自然科學(xué)獎一等獎。此外，他們從蜈蚣毒液成分中發(fā)掘的4個候選分子獲得2項(xiàng)發(fā)明專利授權(quán)，其中2個原創(chuàng)性工具分子(SsTx、RhTx)已實(shí)現(xiàn)全球銷售。相關(guān)工作被Nature、Science、華盛頓郵報(bào)、BBC等科學(xué)和大眾媒體作為亮點(diǎn)評述及報(bào)道，其中1項(xiàng)發(fā)現(xiàn)已被錄入美國、法國中小學(xué)科普教材。

變毒物為藥物

眾所周知，被蝎子蜇傷后會產(chǎn)生劇烈的疼痛感。然而這種疼痛是由哪種毒素通過哪些受體來實(shí)現(xiàn)的呢？其背后的分子機(jī)制又是怎樣的呢？2017年8月，Science Advances在線發(fā)表了一篇題為“A bimodal activation mechanism underlies scorpion toxin-inducedpain”（蝎子毒素引起疼痛的分子組合拳機(jī)制）的論文，揭示了蝎毒BmP01利用毒液的酸性化學(xué)環(huán)境，低廉而高效地激活TRPV1的“分子組合拳”機(jī)制，為臨床上對蝎子蜇傷的認(rèn)識和治療提供了重要的理論基礎(chǔ)，并為鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)提供了新的理論模型。

這正是昆明動物所天然藥物蛋白質(zhì)組學(xué)研究團(tuán)隊(duì)與美國加州大學(xué)戴維斯分校合作多年的研究成果之一。楊仕隆解釋說：“我們通過學(xué)習(xí)毒素的結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)，來了解受體的工作方式，可以說是毒素教會了我們調(diào)控受體的新模式?！笔荏w是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中某些微量化學(xué)物質(zhì)，并可首先與之結(jié)合，還能通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理反應(yīng)。

近期，該研究小組在蜈蚣毒素研究方面也取得了可喜成績。他們揭開蜈蚣快速捕殺大型獵物的分子機(jī)制之謎，并基于此研究發(fā)現(xiàn)臨床藥物“瑞替加濱”能夠靶向性地消除由蜈蚣叮咬產(chǎn)生的嚴(yán)重臨床癥狀。相關(guān)研究成果已于2018年1月22日發(fā)表于《美國國家科學(xué)院學(xué)報(bào)》。

雖然全球?qū)︱隍级舅氐难芯恳延袛?shù)十年的歷史，但都集中于對蜈蚣毒素的結(jié)構(gòu)功能多樣性及蜈蚣活性分子的成藥潛力的探究，而對于蜈蚣叮咬導(dǎo)致的臨床癥狀僅有病例報(bào)道，并無機(jī)制方面的研究。“全球不少地區(qū)蜈蚣叮咬頻發(fā)，人類亟待理解蜈蚣叮咬的致病機(jī)制，尤其是那些極為危險的癥狀。”楊仕隆說道。

2019年研究生畢業(yè)答辯

為此，他們從人類的中毒癥狀入手，分析臨床病例，再從可能的誘發(fā)因素中排除。“通過我們的文獻(xiàn)及臨床病例調(diào)研發(fā)現(xiàn)，臨床重癥病人出現(xiàn)的共同特點(diǎn)是心肌缺血、心衰、呼吸抑制、心電圖T波倒置?！睏钍寺〗忉屨f，“進(jìn)而發(fā)現(xiàn)這可能是由于血管痙攣造成的。而能夠?qū)е卵墀d攣和呼吸抑制的原因不多，靶點(diǎn)的最大可能是離子通道?！弊罱K研究人員發(fā)現(xiàn)，蜈蚣能快速捕食嚙齒類動物和導(dǎo)致嚴(yán)重臨床癥狀的原因都是一個：另一種多肽毒素（SsTx）阻斷KCNQ離子通道的功能，從而導(dǎo)致獵物心臟、呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，使其能高效捕食獵物。楊仕隆進(jìn)一步解釋說：“我們在小鼠和靈長類動物模型上開展的研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ激動劑‘瑞替加濱’能夠靶向性地治療蜈蚣毒引發(fā)的各種癥狀?！?/p>

2019年團(tuán)隊(duì)成員合影

此外，楊仕隆還補(bǔ)充道：“動物毒液中還存在一些非常有意義的毒素，它們可以調(diào)控人類重要的蛋白質(zhì)機(jī)器，進(jìn)而控制人類的感覺、循環(huán)和認(rèn)知等。這些毒素作為探針，對于我們理解人類的生理反應(yīng)產(chǎn)生原理有重要意義，同時也是在未來對這些生理反應(yīng)加以控制的理論基礎(chǔ)?！?/p>

目前，人類對于生存策略分子基礎(chǔ)的探索猶如冰山一角。除生物因素外，非生物因素也在生存策略的物質(zhì)基礎(chǔ)和分子機(jī)制研究中扮演著不容忽視的角色，比如對外界溫度和化學(xué)刺激的感知?！拔覀冏钚碌难芯勘砻?，‘溫度感知元件’TRPV1的熱失活對于高等哺乳動物而言是一個至關(guān)重要的高溫保護(hù)機(jī)制”。楊仕隆介紹說，“該研究成果以我們2015年發(fā)表于《自然·通訊》的研究工作為基礎(chǔ)，利用毒素分子RhTx為探針，闡明了TRPV1發(fā)生熱失活的分子機(jī)制?！边@一新研究成果已發(fā)表于2019年5月的《自然·通訊》雜志?！拔磥砦覀儠黾臃巧镞m應(yīng)機(jī)制研究的比重，例如環(huán)境溫度的適應(yīng)機(jī)制及我們2018年發(fā)表于《美國科學(xué)公共圖書館·生物學(xué)》的動物對化學(xué)刺激適應(yīng)分子機(jī)制，依靠新的研究手段、獨(dú)特的視角，去破解生命科學(xué)的奧秘。”楊仕隆充滿信心地說。